一种治疗高血脂症的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗高血脂症的药物组合物，具体涉及一种 匹伐他汀钙片剂组合物。
【背景技术】
[0002] 匹伐他汀钙是日产化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的HMG-CoA还 原酶抑制剂，是继阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又一强效他汀类降脂药物，主要用于治 疗高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。于1999年11月在日本注册，并于2003年7月 17日首次在日本批准上市，后续相继在韩国、泰国、中国和美国上市。国外以其临床试验中 显示的强大的降脂效力而被誉为"超级他汀"。
[0003] 匹伐他汀钙在水中几乎不溶，属于难溶性药物，进入胃肠道后其疏水性使其易于 集聚，很难实现跨膜转运，疗效无法发挥，口服生物利用度不高。所以，提高其溶出度成为 提高该制剂生物利用的关键之处。常规口服制剂如片剂、胶囊剂需要在处方中加入功能性 辅料或采用特殊工艺，才能使药物的体外溶出度达到迅速、平稳的要求，因此其处方组成复 杂，技术难度较大。
[0004] 现有技术中通常采用以下几种方式解决药物溶出问题： 1、选择合适的崩解剂、填充剂、表面活性剂或助溶剂等辅料，如选择崩解剂干淀粉、羧 甲淀粉钠（CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素（L-HPC)、交联聚维酮（PVPP)、交联羧甲基纤维素 钠（CC-Na)，或者加入具有崩解作用的填充剂如微晶纤维素、预交化淀粉等，或者加入一定 量的促进溶出的表面活性剂聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、脂肪酸甘油酯、山梨醇脂肪酸 月旨、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸脂、泊洛沙姆等促进溶出，或加入醋酸钠、葡甲胺等助溶剂。 这些辅料在制备过程中，或单独使用，或将其混合。
[0005] 2、选择合适的制备方法，如选择崩解剂内外加法、将原料微粉化或微乳化。
[0006] 3、利用固体分散技术提高水难溶性药物的溶出度，采用水溶性和亲水性很强的物 质作为固态分散物载体，如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、泊洛沙 姆、丙烯酸树脂4号等，以增加一些难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物口服后的生 物利用度，对生产设备要求高，工艺较复杂。
[0007] 4、采用环糊精对药物进行包合，药物分子被分离而分散于低聚糖骨架中。由于药 物分子与环糊精上的羟基相互作用以及药物在包合物中的结晶度减少，而使药物的溶解度 和溶出速率增加。 5、将药物溶解于一种或多种药学上可接受的溶剂中，用药学上可接受的辅料进行吸附 干燥后得到无定形组合物，然后再加入辅料制成各种固体制剂。
[0008] 6、通过固体分散体将药物制成滴丸，以提高难溶性药物的体外溶出速率。
[0009]对于片剂而言，尤其是难溶性药物制成片剂，最重要的就是选择合适的崩解剂，无 论是采用固体分散技术还是采用微粉化技术最终都需要加入合适的崩解剂制成片剂，才能 保证溶出度符合药品标准要求，处方组成复杂，技术难度较大。
[0010] 本发明提供一种匹伐他汀钙组合物，其不采用任何崩解剂，制备匹伐他汀钙组分 简单，溶出度高、稳定性好，且制备工艺简单，适于工业化生产。
【发明内容】
[0011] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种治疗高血脂症的药物组合物，使得所述组 合物中组分简单，不需要添加任何崩解剂，溶出度高，稳定性好，其制备工艺简单，适于工业 化生产。
[0012] 为实现上述目的，本发明提供如下技术方案： 一种治疗高血脂症的药物组合物，其由如下原料制得：匹伐他汀钙、甘露醇、碳酸钙、聚 醋酸乙烯酯、聚维酮K30、滑石粉。
[0013]其中，作为优选，本发明所述一种治疗高血脂症的药物组合物，以重量份计由如下 原料制得：1-2重量份的匹伐他汀钙、65-78重量份的甘露醇、10-12重量份的碳酸钙、3-5重 量份的聚醋酸乙烯酯、6. 5-9重量份的聚维酮K30、l. 5-3重量份的滑石粉组成。
[0014] 此外，本发明还提供了本发明所述一种治疗高血脂症的药物组合物的制备方法， 该制备方法包括如下步骤： 1) 原辅料混合 将处方量的匹伐他汀钙和碳酸钙按比例混合粉碎过100目筛，得混合物一；将处方量 剩余的碳酸钙和甘露醇混合粉碎过80目筛，得混合物二；将混合物一与混合物二按等量递 加法混合均匀，得原辅料混合物； 2) 粘合剂配制 将处方量的聚维酮K30加入到95%的乙醇溶液中，搅拌均匀，然后再加入处方量的聚醋 酸乙烯酯，搅拌均匀后制成粘合剂； 3) 制粒干燥 将制好的粘合剂加入原辅料混合物中，制备成软材，用18目筛制粒，将制好的湿颗粒 置于流化床干燥机中，控制干燥温度及水分含量，干燥完成后用18目筛整粒，得到干颗粒； 4) 总混 将干颗粒和润滑剂滑石粉混合均匀； 5) 压片； 6) 包衣，包衣增重为1. 3%。
[0015]其中，作为优选，所述混合物物一中匹伐他汀钙和碳酸钙的比例为重量比1:2;其中，作为优选，所述聚醋酸乙烯酯与95%乙醇的比为重量比1:15 ; 其中，作为优选，步骤3)中所述干燥温度为50°C，使水分控制在1%_3%之间。
[0016] 匹伐他汀钙在pH低时是不稳定的，在较低的pH环境下易发生构型转化，稳定性 差，现有技术通常加入碱性稳定试剂如磷酸氢钙、碳酸氢钠、硅酸铝酸镁、磷酸氢二钾、磷酸 氢二钠、氧化镁、氧化铝、氧化锌、氧化铁、娃酸镁等，以提高其稳定性。经试验研宄，匹伐他 汀钙的药物组合物不加入碱性试剂其稳定性特别差，药物组合物中加入了上述碱性试剂， 其稳定性也不能改善。为此作为本发明的发明人我们进行了一系列的研宄，发现加入碳酸 钙制成的药物组合物其稳定性是最好的。
[0017]在填充剂的选择方面，考虑到填充剂在制剂比例中占绝大部分，本发明所涉及制 剂的实用性人群中包含糖尿病患者，高脂血症也有促进糖尿病的危害。考虑到安全性，发明 人选择甘露醇作为填充剂。由于甘露醇性质稳定，在人体内不提高血糖，代谢不需要胰岛 素，故保证了糖尿病患者使用的安全性，进而为本发明所涉及组合物中的甘露醇的优选 性提供了依据。同时由于在辅料的选择过程中不存在涉及胰岛素的物质，故加强了本发明 中制剂的患者使用范围，使制剂的安全性得到了进一步的提高，也为患有糖尿病的高脂血 症患者带来服用匹伐他汀钙的方便及安全性。
[0018] 但是经过大量的试验研宄发现，以甘露醇为填充剂，采用常规制备方法，加入崩解 剂、粘合剂制成的片剂其溶出度总是不理想，甚至加入超级崩解剂交联羧甲基纤维素钠、交 联聚维酮等，或者单独用，或者联合使用，制成的片剂其溶出度仍然不理想。而将甘露醇换 成乳糖、淀粉或者在加入甘露醇的同时加入微晶纤维素之后其溶出度明显提高，发明人怀 疑是否是甘露醇的作用导致片剂的溶出度不理想。但是乳糖、淀粉等在体内会代谢提高人 体的血糖，对高血脂症伴有糖尿病的患者的治疗是非常不利的，为了保证安全性和加强使 用范围，发明人仍然选择甘露醇为填充剂进行研宄。通过大量的试验筛选，发明人发现在聚 维酮K30加入95%乙醇制粘合剂的时候，加入适当的聚醋酸乙烯酯，其溶出度大大提高。
[0019] 因此发明人选择以甘露醇为填充剂，碳酸钙为稳定剂，加入适当的崩解剂，以聚维 酮K30、聚醋酸乙烯酯加入到95%乙醇制成粘合剂，选择滑石粉作为润滑剂，进行进一步研 宄。
[0020] 经过大量实验筛选发现当聚醋酸乙烯酯与95%乙醇的比为重量比1:15的时候溶 出效果最好，先将处方量的匹伐他汀钙和碳酸钙按1:2比例混合粉碎过100目筛，得混合物 一，将处方量剩余的碳酸钙和甘露醇混合粉碎过80目筛，得混合物二，再将混合物一与混 合物二按等量递加法混合均匀，得到的片剂稳定性最好。
[002