一种盐酸可乐定缓释片的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种盐酸可乐定缓释片的制备方法，采用溶剂分散法将盐酸可乐定原料药溶解于适量的润湿剂中，制成含可乐定浓度为10mg/ml～28.57mg/ml的溶液，将此溶液以5-40ml/min的速度匀速加入到盛有填充剂和粘合剂的制粒锅中制粒，制得的颗粒经干燥并过50-100目筛整粒后与骨架材料、助流剂以及润滑剂混合、压片，即得盐酸可乐定缓释片。采用所述制备方法可有效改善盐酸可乐定缓释片制备过程中的含量不均匀问题，制得的盐酸可乐定缓释片含量均匀，释放行为符合缓释特征。所述制备方法中的各项工艺参数可根据工业化生产规模相应放大，可满足产业化大生产的要求。
【专利说明】一种盐酸可乐定缓释片的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种盐酸可乐定缓释片的制备方法，特别是药片药物含量不均匀的问 题。
【背景技术】
[0002] 盐酸可乐定是一种中枢性α -肾上腺素受体激动剂，它可通过降低人交感神经的 活性起到降压和减慢心率的作用，同时可通过调控去甲肾上腺素功能，促使前额皮质恢复 抑制控制功能，从而达到改善注意力和学习能力的作用。临床可用于治疗高血压、偏头痛、 痛经及绝经期潮热、注意力缺陷多动障碍（Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD)等临床疾病，具有很好的疗效。盐酸可乐定在制备成药品时其规格较小，一般只有 0. 05-0. 4mg，因此，在制备过程中，成品的含量均匀度是关键问题。目前常用的解决含量均 匀度的方法有微粉化法、等量递增法和溶剂分散法。然而对小剂量药物进行微粉化，其工艺 难度较大，需特殊设备才能达到，此外粒子越细，产生的静电作用明显，容易出现团聚的现 象，使得过筛的难度增大。对配方中各成分比例相差悬殊，不易混匀的，采用"等量递增法" 效果较好。但是此法也存在一定的局限，混合工序比较繁琐，每步工序的操作对于含量均匀 度影响较大，由于过筛次数过多，对于微量药物易造成损失及样品混合不匀。另外，对于易 吸湿、潮解的药物也不宜采用此法。因此，需寻求一种有效的制备方法改善极小规格药物的 含量均匀度。在制备盐酸可乐定缓释片剂过程中，本发明所采用的制备方法采用溶剂分散 法，并科学地设计制备工艺，有效控制工艺中的关键参数，采用此制备方法全面提高了盐酸 可乐定缓释片剂的含量均匀度，有效解决了一种极小规格药物在生产工艺中造成颗粒含量 不均匀、混合药粉含量不均匀及最终产品含量不均匀的问题。
【发明内容】
[0003] 本发明提供一种盐酸可乐定缓释片的制备方法，其目的在于有效改善盐酸可乐定 缓释片剂的含量均匀度。所述方法采用溶剂分散法将原料药盐酸可乐定溶解于润湿剂中， 完全溶解后加入到盛有填充剂和粘合剂的制粒锅中制粒，制得的颗粒经干燥和整粒后与骨 架材料、助流剂以及润滑剂混合、压片，即可制得盐酸可乐定缓释片。采用所述制备方法可 有效改善盐酸可乐定缓释片制备过程中的含量不均匀问题，制得的盐酸可乐定缓释片含量 均匀，释放行为符合缓释特征。
[0004] 盐酸可乐定缓释片是由主药盐酸可乐定和药用辅料组成。其中主药盐酸可乐定占 药物总量的0. 04 %?0. 5 %，其余药用辅料占99. 5 %?99. 96 %，盐酸可乐定在药片中含量 极低，这样易导致制备的盐酸可乐定缓释片中主药盐酸可乐定的含量不均匀，影响产品质 量，因此，在制备过程中保证药品的含量均匀度是关键难题。本发明采用溶剂分散法将盐酸 可乐定溶解于润湿剂中，让可乐定均匀分散在大量溶剂中，相对扩大原料药加入时的体积， 确保分散在制剂中的可乐定能与辅料混合均匀。该工艺简单，无需特殊设备，能达到低剂量 分散度大且混合均匀的目的。本发明对所涉及的润湿剂的选择、用量、润湿剂加入到制粒锅 中的方式、润湿剂加入的速度、颗粒的粒度以及样品的总混速度、总混时间等影响产品含量 均匀度的关键因素进行了科学研究。
[0005] 盐酸可乐定易溶于纯化水、乙醇、丙二醇、甘油等溶剂或混合溶剂，本发明在分别 选用纯化水、70%乙醇作为润湿剂时均可获得较好的制粒效果，制得的盐酸可乐定缓释片 含量均匀，详见实施例2和实施例3。因此润湿剂可选用纯化水、乙醇、丙二醇、甘油等溶剂 中的一种或多种，或者其中多种溶剂的混合溶剂。
[0006] 原料药盐酸可乐定与填充剂和粘合剂制粒时，溶解原料药盐酸可乐定所用的润湿 剂用量的选择至关重要，如果润湿剂用量过少，则溶解所得的原料药盐酸可乐定溶液浓度 过高，制粒过程中极易造成原料药盐酸可乐定的损失，造成盐酸可乐定缓释片成品中含量 偏低；相反，若润湿剂用量过多，则制粒过程中原辅料易结块，使得制成的颗粒粒度大，导 致后续整粒过筛困难，并且影响成品盐酸可乐定缓释片的释放度。本发明分别将原料盐酸 可乐定用纯化水或乙醇用作润湿剂制成浓度为20mg/ml、12. 5mg/ml、9. lmg/ml的溶液加入 填充剂和粘合剂中制粒（详见实施例2-5)，结果发现盐酸可乐定溶液浓度为20mg/ml和 12. 5mg/ml时不会导致原料药可乐定的含量损失，且颗粒粒度符合要求，盐酸可乐定溶液浓 度为9. lmg/ml时，制粒所得颗粒结块成团。因此，本发明选用盐酸可乐定分散在润湿剂中 的浓度为l〇mg/ml?28. 57mg/ml ;可确保不会造成盐酸可乐定在工艺过程中的损失，原辅 料混合均匀，并且制得的颗粒粒度较好，保证制得的成品盐酸可乐定缓释片的含量均匀，同 时产品的释放度符合要求。
[0007] 原料药盐酸可乐定与填充剂和粘合剂制粒时，溶解原料药盐酸可乐定后所得的盐 酸可乐定溶液的加入方式会直接影响颗粒的含量均匀度和颗粒的粒度，从而影响产品的含 量均匀度。理想的加入盐酸可乐定溶液的方式需保证制备工艺操作简单、易控制，不易造成 原料药盐酸可乐定的损失，且不能影响加入速度和后续制粒时间的控制。本发明分别选用 喷雾加入（详见实施例2-4)和蠕动泵滴加（详见实施例6)的加入方式时，均可有效控制 原料药盐酸可乐定溶液的加入速度、原料药盐酸可乐定的损失小，且操作简便。因此本发明 选用手动滴加、喷雾滴加、蠕动泵滴加等方式。
[0008] 原料药盐酸可乐定与填充剂和粘合剂制粒时，溶解原料药盐酸可乐定后所得的盐 酸可乐定溶液的加入速度也会直接影响颗粒的含量均匀度和颗粒的粒度，从而影响产品的 含量均匀度。选用盐酸可乐定溶液加入填充剂和粘合剂中进行制粒时的加入速度太快时无 法确保原料药盐酸可乐定与填充剂和粘合剂充分混合均匀，加入速度太慢则使得制粒时间 长，颗粒粒度偏大，产品释放度不合格，而且加入速度必须保持匀速，否则会引起产品含量 均匀度的偏差，本发明分别以15、30和50ml/min的速度均匀加入盐酸可乐定溶液（详见实 施例6、7、8)，结果表明50ml/min的速度太快，盐酸可乐定在颗粒中无法充分分散均勻，15 和30ml/min均符合要求。综合考虑和进一步实验证明，本发明选用盐酸可乐定溶液加入填 充剂和粘合剂中进行制粒时以5-40ml/min勻速加入，可保证原料药盐酸可乐定与填充剂 和粘合剂充分混合均匀，同时制得的颗粒粒度较好，产品释放度符合要求。
[0009] 本发明中原料药盐酸可乐定与填充剂和粘合剂制粒后，需将制得的含有原料药盐 酸可乐定的颗粒经干燥和整粒后与骨架材料、助流剂以及润滑剂混合、压片，即将含有原料 药盐酸可乐定的颗粒与辅料粉末进行混合后压片，因此制粒时颗粒的粒度是影响产品盐酸 可乐定缓释片含量均匀度的关键因素。颗粒与辅料（骨架材料、助流剂以及润滑剂）混合 时，颗粒与辅料的用量悬殊较大，需尽量保证颗粒和辅料的粒度大小相近，才能混合均匀； 若颗粒与辅料的粒度相差较大，则容易造成压片过程中由于压片机的震动而导致含原料药 盐酸可乐定的颗粒与辅料粉末的混合物分层，即密度较大的含有原料药盐酸可乐定的颗粒 沉降至混合物的下层、辅料粉末滞留在混合物的上层，引起压片过程中前后压制而成的成 品盐酸可乐定缓释片的主药盐酸可乐定含量不均一，含量均匀度不合格。本发明一方面通 过制粒时间控制颗粒的粒度，根据对润湿剂的用量、加入方式和加入速度的控制，综合制粒 时间对含量均匀度和颗粒粒度的影响，选用的制粒时间为5-20分钟；另一方面选用的整粒 筛目为50-100目，优选60目，进一步控制颗粒的粒度。本发明实施例2、3、4、6、7选用制粒 时间15分钟，实施例9选用制粒时间10分钟，结果颗粒粒度符合要求、颗粒和盐酸可乐定 缓释片均含量均匀，实施例10选用制粒时间25分钟，在制粒过程中发现制得的颗粒粒度相 比辅料大得多，不易与辅料混合均匀，后续的压片过程还出现分层的现象，影响成品盐酸可 乐定缓释片的含量均匀度。另外，本发明实施例6、12分别选用60、80目筛整粒时，颗粒粒 度满足要求，实施例11选用了 40目筛整粒，结果造成压片过程分层现象明显，压片制得的 盐酸可乐定缓释片含量均匀度不合格。
[0010] 将制得的含有原料药盐酸可乐定的颗粒与骨架材料、助流剂以及润滑剂进行混合 时，混合的速度和时间是影响含量均匀度的重要因素，选择的混合机转速需综合考虑混合 机的最佳转速范围和对含量均匀度的影响。选择的混合时间太短时颗粒与辅料无法充分接 触，选择的混合时间太长则容易破坏颗粒的粒度，也会造成局部混合不均匀。本发明选用混 合时混合机转速为10-40转/分钟，混合10-50分钟，总混物含量均匀度合格。本发明实施 例6、12选用混合机转速为10转/分钟，实施例13、14选用混合机转速为30转/分钟，结 果均可混合均匀。本实施例13、15、16分别选用混合时间为30、45、60分钟，结果发现混合 30和45分钟后总混物含量均匀。
[0011] 综上，本发明提供一种盐酸可乐定缓释片的制备方法，概述为：
[0012] 将盐酸可乐定原料药溶解于适量润湿剂中，制成含可乐定浓度为l〇mg/ml? 28. 57mg/ml的溶液，药物完全溶解后以5-40ml/min的速度匀速加入到盛有填充剂和粘合 剂的制粒锅中制粒，制得的颗粒经干燥并过50-100目筛整粒后与骨架材料、助流剂以及润 滑剂混合、压片，即得盐酸可乐定缓释片。
[0013] 本发明采用常规的制剂技术，提供一种盐酸可乐定缓释片的制备方法，克服了在 制备盐酸可乐定缓释片时产品含量不均一的缺点。本发明制备的盐酸可乐定缓释片含量均 匀，释放度合格；本发明制备工艺简单，无需特殊设备，不仅生产成本低，而且易于产业化扩 大规模生产。
【专利附图】
【附图说明】
[0014] 图1本发明实施例中制备的盐酸可乐定缓释片的体外释放曲线
【具体实施方式】
[0015] 以下通过各种不同制备工艺来详细描述不同的实施方案，这些实施例仅作为说 明，而不对本发明产生任何限制。
[0016] 实施例1 :盐酸可乐定缓释片的处方如下表：
[0017]
【权利要求】
1. 一种盐酸可乐定缓释片的制备方法，其特征在于，采用溶剂分散法将盐酸可乐定溶 解于润湿剂中，制成盐酸可乐定溶液，药物完全溶解后滴加入到盛有填充剂和粘合剂的制 粒锅中制粒，制得的颗粒经干燥并过筛整粒后与骨架材料、助流剂以及润滑剂混合、压片， 即得盐酸可乐定缓释片。
2. 根据权利要求1所述的盐酸可乐定缓释片的制备方法，其特征在于，所述溶解原料 药盐酸可乐定的润湿剂为纯化水、乙醇、丙二醇、甘油等溶剂或混合溶剂中的一种或多种。
3. 根据权利要求1和2所述的盐酸可乐定缓释片的制备方法，其特征在于盐酸可乐定 分散在润湿剂中的浓度为l〇mg/ml?28. 57mg/ml。
4. 根据权利要求1和2所述的盐酸可乐定缓释片的制备方法，其特征在于，所述盐酸可 乐定溶液加入填充剂和粘合剂中进行制粒时的加入方式为手动滴加、喷雾、单孔蠕动泵形 式滴加和/或多孔蠕动泵形式滴加。
5. 根据权利要求1和2所述的盐酸可乐定缓释片的制备方法，其特征在于，所述盐酸可 乐定溶液加入填充剂和粘合剂中进行制粒时以5-40ml/min匀速加入。
6. 根据权利要求1和2所述的盐酸可乐定缓释片的制备方法，其特征在于，所述盐酸可 乐定溶液加入填充剂和粘合剂中制粒的时间为5-20分钟。
7. 根据权利要求1和2所述的盐酸可乐定缓释片的制备方法，其特征在于，所述整粒筛 目为50-100目。
8. 根据权利要求1和2所述的盐酸可乐定缓释片的制备方法，其特征在于，所述颗粒与 骨架材料、助流剂以及润滑剂混合转速为10-40转/分钟，混合时间为10-50分钟。
【文档编号】A61P25/00GK104138362SQ201410386789
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2014年8月7日 优先权日:2014年8月7日
【发明者】周于波, 肖晓金, 苏艺杰, 蔡林辉, 葛尚英, 朱海健, 叶英 申请人:力品药业（厦门）有限公司