一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物化学技术领域，特别是设及一种制备盐酸右美托咪定关键中间体 的新方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸右美托咪定，其化学名称（S)-4-[l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪挫单盐 酸盐，其结构如式（IV)所示。盐酸右美托咪定是由化ion化arma(芬兰）公司和Abott(美 国）公司合作研制开发的α2-肾上腺素受体激动剂，于2000年3月在美国首次上市，2004 年1月在日本上市。本品为α2-肾上腺素受体激动剂美托咪定的右旋异构体，具有抗交感、 镇静和镇痛的作用，与美托咪定相比，本品对中枢α2-肾上腺素受体激动的选择性更强， 对α2-肾上腺素受体是可乐定的8倍，且半衰期短，用量很小，临床上适用于重症监护治疗 期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静，本品还能降低麻醉剂的用药剂量，改善手术中血 液动力学的稳定性和降低屯、肌局部缺血的发生率。
[0003]
[0004]式（IV) 阳〇化]盐酸右美托咪定是通过它的消旋体美托咪定拆分得到，因此它的消旋体的制备是 盐酸右美托咪定反应中的关键步骤。美托咪定的合成方法文献报道有数种，但大部分路线 所用条件较为苛刻，有的用到正下基裡（JOiemSocPerkinTrans, 1984,（3) :481-486),或 者格式试剂（CN201310639011.X)，有的用到了不稳定的反应原料，CN201310700021.X中使 用1-(1-氯乙基）-2,3-二甲基苯与Ν-Ξ甲基娃烷基咪挫（简称：N-TMS-咪挫）为原料， 在BF3 · 0Et2和二氯甲烧体系中通过傅克烷基化反应得到美托咪定，反应路线虽短，但原料 N-TMS-咪挫在空气中极不稳定，极易水解，储存和运输成本高，不利于保存和反应投料，因 此不适用于工业化生产，而且收率较低。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种通过针对现有技术中原料不稳定且收率不高，反应时间较长等 问题，旨在通过寻找一种相对稳定的起始原料来制备该中间体，使反应相对比较简单、容易 操作、时间较短，W及收率较高，特别是产品质量可W得到保障的制备盐酸右美托咪定关键 中间体的方法。
[0007] 本发明的目的是提供一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法。
[0008] 具体地说，本发明提供了一种制备盐酸右美托咪定关键中间体即式（III)化合物 的方法，包括步骤如下：
[0009]W1-(1-氯乙基）-2,3-二甲基苯与N-Boc-咪挫为原料，在非质子有机溶剂中，并 且在路易斯酸存在的条件下低溫烷基化反应制备得到式（III)化合物，反应式如下：
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[0011] 在本发明的一种实施方案中，本发明提供了制备盐酸右美托咪定关键中间体即式 (III)化合物的方法，包括如下步骤：
[0012] 在低溫条件下，将路易斯酸催化剂、N-Boc-咪挫在非质子有机溶剂中混合，加入烧 基化试剂1- (1-氯乙基）-2,3-二甲基苯，然后添加有机碱，室溫揽拌，加入水泽灭反应，经 后处理得到式（III)化合物。
[0013] 在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间体即式 (III)化合物的方法，其中，所述的后处理包括加水泽灭，水相有机相分离，水相用非质子有 机溶剂萃取，合并有机相，浓缩至干，加入正庚烧打浆，过滤，W及减压干燥。
[0014] 在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间体即式 (III)化合物的方法，其中，所述的非质子有机溶剂为乙酸、氯仿、二氯甲烧、四氯化碳、四氨 巧喃、或乙腊中的任意一种或几种的混合物，优选地为氯仿或二氯甲烧。
[0015] 在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间体即式 (III)化合物的方法，其中，所述的非质子有机溶剂的用量为8~20kg/kg(按N-Boc-咪挫 投料量计），优选地为11~15kg/kg。
[0016] 在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间体即式 (III)化合物的方法，其中，所述路易斯酸为AICI3,訊Cls，CeCls，訊CI3,SnCl"BFs·OEtz， TiCl4,或化CI2中的任意一种或几种的混合物，优选地为AlCl3和/或TiCl4。
[0017] 在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间体即式 (III)化合物的方法，其中，所述有机碱选自Ξ乙胺或二异丙基胺，优选地为Ξ乙胺。
[0018] 在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间体即式 (III)化合物的方法，其中，所述烷基化反应的时间为0. 5~8小时，优选地为3~6小时。
[0019] 在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间体即式 (III)化合物的方法，其中，所述低溫为-30~50°C，优选地为-5~5°C。
[0020] 在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间体即式 (III)化合物的方法，其中，1-(1-氯乙基）-2,3-二甲基苯与N-Boc-咪挫的摩尔比为1~ 5 :1，优选地为1. 1~2 :1。
[0021] 在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间体即式 (III)化合物的方法，其中，路易斯酸与N-Boc-咪挫的摩尔比为0. 1~2:1，优选地为 1. 05 ~1. 5:1。
[0022] 与现有技术相比，本发明的制备美托咪定的方法，其有益效果为： 阳02引 （1)与N-TMS-咪挫相比，N-Boc-咪挫具有显著提高的稳定性，W其为起始原料，利 于反应投料和反应体系的控制；
[0024] (2)采用N-Boc-咪挫为起始原料，在没有降低反应收率的同时，反应速率加快， 所得产物纯度更高，为后续终产品盐酸右美托咪定的质量提供了有力保障。分别使用N-TMS-咪挫和N-Boc-咪挫为起始物料时反应情况，W及所得中间体美托咪定和终产品的 质量对比数据如表1所示； 阳0巧]表1WN-TMS-咪挫和N-Boc-咪挫为起始物料对反应和产品质量的影响
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[0027] 注：反应溫度为-3~:TC，溶剂为二氯甲烧。
[0028] (3)N-Boc-咪挫货源充足，且其合成操作简单、条件易控，有利于大规模生产。
[0029] 下面W实施例对本发明作进一步的说明，给出本发明的实施细节，但并不是旨在 限定本发明的保护范围。
【具体实施方式】
[0030] 通过下列实例具体地说明本发明的实施方案，但本发明的保护范围不受运些实例 的任何限制。
[00川实施例1:美托咪定（式III化合物）的制备
[0032] 于250血Ξ口反应瓶中加入二氯甲烧50血和四氯化铁4. 96g，降溫至-3~3°C， 依次加入N-Boc-咪挫4.Og的二氯甲烧10血溶液，1-(1-氯乙基）-2,3-二甲基苯6.68g的二氯甲烧7血溶液，Ξ乙胺2.68g，控制溫度不超过10°C。加毕，室溫揽拌反应5小时。 l〇°CW下，缓慢滴加冰水20mL泽灭反应，静置分液，水相用二氯甲烧lOmLXS萃取，合并 有机相，减压浓缩至干得油状物，加入正庚烧60mL打浆，过滤，滤饼用正庚烧5mL洗涂，抽 干，减压干燥，得美托咪定（III) (4. 12g，收率73. 2 % )。纯度为98. 27 %出PLC条件：W 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为0. 05mol/L的憐酸氨二钢缓冲液（用憐酸 调节抑值至5. 5)，流动相B为乙腊；检测波长为220皿；柱溫为30°C;W面积归一化法 计算]。MS-ESI(m/z) :201. 2[M+1]+;iH-NMR:巧OOMHz,DMS0-d6) : 1. 53化J= 7.IHz, 3H, -CHCH3)，2. 25 (s, 3H, -ArOg，2. 26 (s, 3H, -ArO