g，4. 53 (q,J= 7. 0,IH, -CHCH3)，6.86~ 6. 93 (m,IH, -A巧），7. 01 ~7. 06 (m, 2H, -A巧），7. 43 (s,IH,ImC4 巧）），9. 04 (s,IH,Im 蝴，14. 69 (s,IH,NH)。 阳〇3引实施例2:美托咪定（式III化合物）的制备
[0034] 于250血Ξ口反应瓶中加入氯仿30血和Ξ氯化侣3. 32g，降溫至5~10°C，依次 缓慢加入N-Boc-咪挫3. 81g的氯仿6mL溶液，1-(1-氯乙基）-2, 3-二甲基苯6. 35g的氯仿 溶液5血，和Ξ乙胺2. 55g，控制溫度不超过30°C。加毕，30~35°C揽拌反应4小时。20°C W下，缓慢滴加冰水18mL泽灭反应，静置分液，水相用氯仿lOmLX3萃取，合并有机相，减压 浓缩至干得油状物，加入正庚烧50血打浆，过滤，滤饼用正庚烧8血洗涂，抽干，减压干燥， 得白色至粉色固体美托咪定（III) (3. 58g，收率66.8% )。纯度为98. 11%化PLC条件同实 施例1)。 阳0对实施例3 :美托咪定（式III化合物）的制备 W36] 于250血S口反应瓶中加入乙酸100血和S氯化錬13.Og，降溫至-5~5°C，依 次缓慢入加N-Boc-咪挫8.Og的乙酸30血溶液，1-(1-氯乙基）-2,3-二甲基苯13. 36g的 乙酸溶液20血和Ξ乙胺5. 36g，控制溫度不超过10°C。加毕，室溫揽拌反应6小时。10°C W下，缓慢滴加冰水40mL泽灭反应，静置分液，水相用乙酸15mLX3萃取，合并有机相，浓 缩至干得油状物，加入正庚烧120血打浆，过滤，滤饼用正庚烧10血洗涂，抽干，减压干燥， 得白色至粉色固体美托咪定（III)(7. 74g，收率68. 7%)。纯度为97.89% (HPLC条件同 实施例 1)。iH-NMR: (400MHz,CDCI3) : 1. 60 化J= 7. 2Hz, 3H, -C肥&)，2. 16 (S, 3H, -ArOg， 2. 23 (S, 3H, -ArCHs)，4. 51 (q,J=6. 8, 1H, -C肥H3)，6. 65 ~6. 72 (m, 1H, -ArH)，6. 94 (d,J= 4. 4Hz,IH, -ArH)，7. 02 (d,J= 4.細z,IH, -ArH)，7. 49 (s,IH,ImC4 (5))，8. 89 (s,IH,ImC2)。 [0037]实施例4:右美托咪定的制备 阳03引在100血S口瓶中加入实施例1制备的美托咪定（IIIΗOg和二氯甲烧20mL，控 制溫度在20~25°C下加入10 %的碳酸钢水溶液20mU保溫揽拌15min，静置分层，收集有 机相，水相用二氯甲烧15mL萃取1次，合并所有有机相，浓缩至干得美托咪定游离碱。
[0039] 在100血Ξ口瓶中加入上述美托咪定游离碱、无水乙醇40血和k(+)-酒石酸 1. 25g，加热至回流，加入适量水至固体完全溶清，保溫揽拌30min。关闭加热，冷却至10°C， 继续揽拌比，体系有大量白色固体析出，过滤，滤饼用无水乙醇5mL洗涂，抽干，得白色固 体。将所得白色固体加入到乙醇-水（l:6，v/v)混合溶剂中，加热至30~40°C后，加入氨 水0.6g，保溫揽拌山抽滤，滤饼用乙醇-水混合溶剂洗涂，抽干，40~50°C真空干燥，得中 间体右美托咪定（1. 53g，收率45. 3% )。纯度为99. 43%(HPLC条件同实施例1)。
[0040] 实施例5 :盐酸右美托咪定（式IV化合物）的制备 阳0川向100血Ξ口瓶中加入实施例4制备的中间体右美托咪定1. 5g和乙酸乙醋30血， 揽拌至溶清后，加入氯化氨乙醇溶液（浓度约35% )0. 35g，加入完毕，室溫揽拌比，体系析 出大量白色固体，抽滤，滤饼用乙酸乙醋5mL洗涂，抽滤至无液体流出，滤饼45~55°C真空 烘干，得盐酸右美托咪定（1.64g，收率92. 5% )。m.p. :156. 7~157. 4°C，比旋度[a]2°D: 巧2.Γ，纯度为99. 96 %，最大单杂0.006 % (HPLC条件同实施例1)。iH-NMR: (400MHz， CDCI3) : 1.66(d,J= 7. 3Hz, 3H, -C肥H3)，2. 21 (s, 3H,-ArOg，2. 28 (s, 3H,-ArOg，4. 54(q ，J=6. 9,IH, -CHCH3)，6. 73 (s,IH,ImC4 (5))，6. 98 ~7. 06 (m, 3H, -ArH)，8. 97 (s,IH,Im 蝴，14. 27 (s,IH,NH)。
[0042]WN-TMS-咪挫为起始物料制备盐酸右美托咪定的具体工艺描述同实施例1，4和 5。
[0043]W上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技 术人员来说，本发明可W有各种更改和变化，凡在本发明精神和原则内，所做的任何修改、 替换和改进，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种盐酸右美托咪定关键中间体即式（III)化合物的制备方法，包括如下步骤： 以1- (1-氯乙基）-2,3-二甲基苯与N-Boc-咪唑为原料，在非质子有机溶剂中，并且在 路易斯酸存在的条件下低温烷基化反应制备得到式（III)化合物：2. 根据权利要求1所述的制备方法，包括如下步骤： 在低温条件下，将路易斯酸催化剂、N-Boc-咪唑在非质子有机溶剂中混合，加入烷基化 试剂1- (1-氯乙基）-2,3-二甲基苯，然后添加有机碱，室温搅拌，加入水淬灭反应，经后处 理得到式（III)化合物。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述后处理包括加水淬灭，水相有机相分 离，水相用非质子有机溶剂萃取，合并有机相，浓缩至干，加入正庚烷打浆，过滤，以及减压 干燥。4. 根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中，所述路易斯酸为A1C1 3,SbCl5， CeCl3，SbCl3，SnCl4，BF3 ·0Ε?2，??α4，Ζηα2中的任意一种或几种的组合物；优选地为A1C13， TiCl4中的任意一种或组合物。5. 根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中，所述非质子有机溶剂为乙醚、氯 仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃或乙腈中的任意一种或几种的混合物，优选地为氯仿或 二氯甲烷。6. 根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中，所述傅克烷基化反应时间为 0. 5~8小时，优选地为3~6小时。7. 根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中，所述低温为-30~50°C，优选地 为-5~5。。。8. 根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中，1-(1-氯乙基）-2,3_二甲基苯 与N-Boc-咪唑的摩尔比为1~5 :1，优选地为1. 1~2 :1。9. 根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中，路易斯酸与N-Boc-咪唑的摩尔 比为0. 1~2:1，优选地为1.05~1.5:1。10. 根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中，所述的非质子有机溶剂的用量 为8~20kg/kg，按N-Boc-咪唑投料量计，优选地为11~15kg/kg。
【专利摘要】本发明公开了一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法，以1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯与N-Boc-咪唑为原料，在非质子有机溶剂中，并且在路易斯酸存在的条件下低温反应制备得到式(Ⅲ)化合物。本发明中的起始原料为工业化大众商品，性质稳定且易于保存，克服了现有的盐酸右美托咪定中间体制备中原料不稳定性的缺陷，且反应收率高，宜于工业化生产，有较大应用价值。
【IPC分类】C07D233/58
【公开号】CN105254567
【申请号】CN201510800034
【发明人】缪世峰, 王晓飞, 张海波, 余长泉, 王士康, 殷跃凡, 胡涛, 陈令武, 路显锋
【申请人】扬子江药业集团有限公司
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2015年11月18日