舌下右美托咪定组合物及其使用方法与流程

技术领域：
本申请描述了右美托咪定(右美托咪啶，dexmedetomidine)、其药用盐、及其衍生物的镇痛舌下喷雾制剂(sublingual-sprayformulation)，以及它们的使用方法。
背景技术：
：右美托咪定，5-[(1S)-1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，是具有镇静和镇痛性质的非麻醉性α2-肾上腺素受体激动剂。目前，右美托咪定仅可作为用于镇静的注射制剂商购获得，并且其必须通过健康护理专业人员经静脉给药使用。虽然右美托咪定具有镇痛性能，但是不能商购获得可用作镇痛药的制剂。此外，由于各种各样的原因，可商购获得的注射制剂不适于用作能够自行给药的镇痛药。对于例如可以自行给药以产生镇痛作用(或其他方式治疗或预防疼痛)同时没有显著镇静作用的基于右美托咪定的镇痛药存在持续且未得到满足的需求。技术实现要素：本文提供了右美托咪定和/或其药用盐、和/或其衍生物的新的镇痛舌下喷雾制剂，以及它们在治疗和预防疼痛中的使用方法。这样的药物组合物包括如足以产生镇痛作用(例如治疗或预防疼痛)的量的右美托咪定或其药用盐或衍生物(例如前药)，和药用液体载体，以及可选的调味剂、增压推进剂(pressurizedpropellant)、防腐剂、赋形剂、乳化剂、缓冲剂、着色剂等。在一个实例中，提供了一种用于治疗或预防疼痛的方法，包括以下步骤：将一种药物组合物施用于人的口腔粘膜，该药物组合物包含一个剂量的在药用液体载体中的右美托咪定或其药用盐，其中右美托咪定或其药用盐通过所述口腔粘膜吸收并产生镇痛同时没有镇静作用。在另一个实例中，右美托咪定或其药用盐的剂量在约0.05μg/kg和约1.50μg/kg之间。通过另外的实例，利用所述方法，其中的人是成人，且右美托咪定或其药用盐的剂量在约5μg和约50μg之间。进一步地，该方法可以提供在右美托咪定经跨粘膜吸收(transmucosalabsorption)到所述人的体循环系统中后的血药Cmax(血浆Cmax)低于约0.30ng/mL。在另一个实例中，提供了一种用于治疗或预防疼痛的方法。在该实例中，其步骤包括将全身性吸收的药物组合物给药至哺乳动物的口腔粘膜，该药物组合物包含在给药之后有效治疗或预防所述哺乳动物的疼痛的量的右美托咪定、或其药用盐或前药，其中该药物组合物以在给药1小时内产生镇痛作用同时没有镇静作用的速率将生理活性量的右美托咪定提供到所述哺乳动物的体循环系统中。在另一个实例中，提供了一种镇痛药物组合物，其包含在药用液体载体中的右美托咪定、或其药用盐或前药(或右美托咪定或其药用盐或前药在该药用液体载体中)，所述药物组合物配制并适用于通过将所述镇痛药物组合物施用于哺乳动物的粘膜而跨粘膜(透过粘膜)给药至所述哺乳动物。进一步地，该镇痛药物组合物可以被配制并适用于通过将所述组合物施用于所述哺乳动物舌下的粘膜而进行舌下给药。在另一个示例性实施方式中，一种用于将右美托咪定、或其药用盐或衍生物给予哺乳动物的方法，包括用经计量的剂量的喷雾组合物喷射哺乳动物的口腔粘膜，该喷雾(剂)组合物包含在药用液体载体中的右美托咪定、或其药用盐或衍生物，其量为通过该哺乳动物的口腔粘膜将药学有效量的右美托咪定的跨粘膜吸收提供到哺乳动物的体循环系统中。在跨粘膜吸收后，右美托咪定在哺乳动物中产生镇痛作用。其他特征可以通过参考下面的详细描述和实施例理解。附图说明图1示出了不同剂量的右美托咪定经舌下和静脉内给药的药代动力学数据；图2示出了不同剂量的右美托咪定代谢物经舌下和静脉内给药的药代动力学数据；图3示出了不同剂量的右美托咪定经舌下给药的药代动力学数据；图4示出了不同剂量的右美托咪定经舌下和静脉内给药的静息心率数据；图5示出了不同剂量的右美托咪定经舌下和静脉内给药的静息舒张血压数据；图6示出了不同剂量的右美托咪定经舌下和静脉内给药的静息收缩血压数据；图7示出了单剂量的右美托咪定经舌下给药的药代动力学数据；图8示出了单剂量的右美托咪定和安慰剂分别经舌下给药的疼痛强度数据的对比；图9示出了单剂量的右美托咪定和安慰剂分别经舌下给药后，反应者的疼痛强度数据的对比；图10示出了单剂量的右美托咪定和安慰剂分别经舌下给药后，完全反应者的疼痛强度数据的对比；图11示出了单剂量的右美托咪定和安慰剂分别经舌下给药的疼痛缓解数据的对比；图12示出了单剂量的右美托咪定和安慰剂分别经舌下给药的静息心率数据的对比；图13示出了单剂量的右美托咪定和安慰剂分别经舌下给药的静息收缩血压数据的对比；图14示出了单剂量的右美托咪定和安慰剂分别经舌下给药的静息舒张血压数据的对比；图15示出了多剂量的右美托咪定经舌下给药的药代动力学数据；图16示出了多剂量的右美托咪定经舌下给药的疼痛强度数据；图17示出了多剂量的右美托咪定经舌下给药的静息心率数据；图18示出了多剂量的右美托咪定经舌下给药的静息收缩血压数据；图19示出了多剂量的右美托咪定经舌下给药的静息舒张血压数据；图20示出了右美托咪定经舌下给药的不良反应数据。具体实施方式本文提供右美托咪定、或其药用盐或衍生物的新的镇痛舌下喷雾制剂，以及它们在预防、治疗和管理(调节，management)疼痛中的使用方法。右美托咪定是一种特定α2-肾上腺素受体激动剂，其在哺乳动物中引起镇静、麻醉和镇痛。在人中，右美托咪定是商购获得的用于在重症监护情形的治疗期间的起初插管和机械通气患者的镇静，以及非插管患者在手术或其他过程之前或期间的镇静。参见例如美国专利No.6,716,867和6,313,311。已研究了静脉内(i.v.)、肌内(i.m.)和经皮给药后右美托咪定在人体中的药代动力学。平均消除半衰期(meaneliminationhalf-life)在静脉内和肌内给药后分别为1.5h至3h，以及在经皮给药后为5.6h。在肌内给药和经皮给药后，在血液中达到最大浓度的时间分别为1.6-1.7h和6h，并且估计绝对生物利用度分别为73％和88％。参见例如“Pharmacodynamicsandpharmacokineticsofintramusculardexmedetomidine,”Scheininetal.,Clin.Pharmacol.Ther.52,53-46(1992)；“Thepharmacokineticsandhemodynamiceffectsofintravenousandintramusculardexmedetomidinehydrochlorideinadulthumanvolunteers,”Dycketal.,Anesthesiology78,813-20(1993)；以及“Pharmacokineticsandpharmacodynamicsoftransdermaldexmedetomidine,”etal.,Eur.J.Clin.Pharmacol.46,345-49(1994)。右美托咪定也从口腔吸收。在颊部给药(其中人受试者在口中保持右美托咪定的溶液而不吞咽)后，测得平均颊部生物利用度为81.8％，其中最大浓度在约1.5h以及明显消除半衰期为1.9h。参见例如“Bioavailabilityofdexmedetomidineafterextravasculardosesinhealthysubjects,”Anttilaetal.,Br.J.Clin.Pharmacol.56,691-93(2003)。根据本发明，右美托咪定可以给药至动物或人受试者，用于改善、管理、治愈、预防或其他方式治疗疼痛的目的。在一个示例性实施方式中，一种用于将右美托咪定、或其药用盐或衍生物给予哺乳动物的方法，包括用经计量的一个剂量的喷雾组合物喷射哺乳动物的口腔，该喷雾组合物包含在药用液体载体中的右美托咪定、或其药用盐或衍生物，其量为通过该哺乳动物的口腔粘膜将药学有效量的右美托咪定的跨粘膜吸收提供到哺乳动物的体循环系统中。在跨粘膜吸收后，右美托咪定在哺乳动物中产生镇痛作用。例如，不管是慢性镇痛疗法，患有癌症和其他疾病的许多患者持续经历中度到严重的疼痛，并且这经常由于患者活动程度增加而作为间歇性爆发性疼痛(breakthroughpain)出现。通过增加镇痛药长效制剂的剂量以抵抗这种类型的疼痛的尝试，经常产生镇痛起效慢以及不期望的镇静、便秘或恶心和呕吐的副作用，尤其用阿片类镇痛药。然而，本文描述的右美托咪定的镇痛舌下喷雾制剂选择性地提供了改善、管理、治愈、预防、或其他方式治疗这样的疼痛的中度至快速起作用的、有效的非麻醉性镇痛药。本文描述的右美托咪定产品是用于治疗疼痛的药物制剂。如本文中使用的，术语“药用(或药学上可接受的)”包括这样的化合物、材料、组合物、剂型、以及它们的使用方法，其在合理医学判断的范围内，并且适用于与人类和哺乳动物的组织接触，并且没有过度的毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症，同时相称地具有合理的利益/风险比并引发期望的药理学反应。右美托咪定含有能够与药用酸形成药用盐的碱性氮原子。在这个方面，术语“药用盐”指的是右美托咪定的相对非毒性的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在右美托咪定的最后分离和纯化过程中原位制备，或通过单独地使游离碱形式的纯化的右美托咪定与适当有机酸或无机酸反应，之后分离由此形成的盐而制得。此外，该盐可以在生产喷雾制剂的制造过程中形成。代表性的药用盐包括氢卤化物(包括氢溴化物和氢氯化物)、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(napthylate)、去铁胺、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、2-羟基乙基磺酸盐和月桂基磺酸盐等。参见例如“PharmaceuticalSalts”,Bergeetal.,J.Pharm.Sci.66,1–19(1977)。右美托咪定盐酸盐是药用盐的一个实例。在本文描述的喷雾制剂中，相对于使用美托咪定本身，优选使用右美托咪定盐酸盐，因为在一些情况中，盐酸盐具有更高的水溶性和针对环境氧的氧化的稳定性。右美托咪定衍生物可以包括产生前药的共价改性。在给药后，前药衍生物经历通过哺乳动物产生右美托咪定的化学改性。前药可用于有利地改变右美托咪定的生物分布(biodistribution)或药代动力学，或用于产生其他期望的特性。例如，右美托咪定的反应性氮可以与酶促地或非酶促地、还原地、氧化地或水解地分开从而暴露活性药物成分的官能团衍生化。某些类型的前药的使用是已知的(参见例如R.B.Silverman,1992,“TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction,”AcademicPress,Chp.8)。例如，前药可在这些化合物的最后分离和纯化过程中原位制备，或通过单独地使游离碱形式的纯化的化合物与适当衍生试剂反应而制备。右美托咪定喷雾组合物包括一种或多种药用液体(以重量计为约30％至约99.995％)。这些液体可以是用于右美托咪定、或其药用盐或衍生物的溶剂、共溶剂、或非溶剂。适合的材料是在室温下为液体，并且在室温下保持液体状态，优选在环境压力以及在提高的压力下都如此。可用的液体没有特殊的限制，只要它们不干扰该喷雾组合物的期望医药用途，并且它们载送治疗有效量的右美托咪定、或其药用盐或衍生物(如右美托咪定盐酸盐)。药用液体的实例包括水、乙醇、二甲基亚砜、丙二醇、聚乙二醇、碳酸丙二酯、药用油类(如大豆油、向日葵油、花生油等)等。选择药用液体以溶解活性药物成分，从而产生其稳定的均质悬液，或者形成悬液或溶液的任何组合。除了前述构成成分，右美托咪定的舌下喷雾制剂可以包括一种或多种不同于该药学活性药的赋形剂，其在制造过程中包括或包含在最终药物产品剂型中。赋形剂的实例包括粘度调节物质(如聚合物类、糖类、糖醇类、树胶类、粘土类、硅石类等(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP))(以重量计为约0.001％至约65％))。赋形剂的其他实例包括防腐剂(如乙醇、苯甲醇、尼泊金丙酯和尼泊金甲酯)(以重量计为约0.001％至约10％)。赋形剂还可以是调味剂、甜味剂(如糖类(蔗糖、葡萄糖、右旋葡萄糖、麦芽糖、果糖等)、人造甜味剂(糖精、阿斯巴甜糖(aspartame)、乙酰舒泛(acesulfame)、三氯蔗糖(sucralose))、或糖醇类(甘露醇、木糖醇、拉克替醇(lactitol)、麦芽糖醇糖浆))(以重量计为约0.001％至约65％)。赋形剂的其他实例包括缓冲剂和pH-调节剂(如氢氧化钠、柠檬酸盐和柠檬酸)(以重量计为约0.01％至约5％)。其他之中，着色剂(以重量计为约0.001％至约5％)、香味剂(以重量计为约0.001％至约1％)、螯合剂(如EDTA)(以重量计为约0.001％至约1％)、UV吸收剂(以重量计为约0.001％至约10％)、和消泡剂(如低分子量醇类、二甲硅油、西甲硅油(simethicone))(以重量计为约0.001％至约5％)也是合适赋形剂另外的实例。舌下右美托咪定制剂(如喷雾剂、滴剂等)可以根据标准的良好制造实践方法，通过混合恰当量的前述成分而制备。这样的赋形剂可包含于制剂中以改善患者或受试者接受以及味道、提高生物利用度、增长货架期、降低制造和包装成本、符合政府管理机构的要求，以及用于其他目的。每个成分的相对量应不干扰所得制剂的期望药理学和药代动力学性质。本文描述的右美托咪定的镇痛舌下制剂用于直接给药至粘膜(如哺乳动物的口腔粘膜)。药物递送基本经由口腔跨粘膜路径发生，并且不经由吞咽之后的胃肠道吸收。术语“跨粘膜”指的是跨过或穿过粘膜递送。尤其，药物的“口腔跨粘膜”递送包括跨过口腔、咽、喉、气管、或上胃肠道的任何组织，尤其是舌下、颊部、齿龈和腭粘膜组织的递送。术语“舌下”字面意思是“在舌下面”，并且指的是以使物质经由舌下面的血管而不是经由消化道快速吸收的方式经由嘴给予该物质的方法。舌下吸收通过高血管化的舌下粘膜发生，这允许物质直接进入血液循环，由此独立于胃肠道影响而提供直接的全身给药，并避免不期望的首先经过肝代谢。与其他的给药路径相比，本发明制剂中的右美托咪定的跨粘膜吸收可以具有显著更快的起效且具有更大的生物利用度。因此，该制剂中的活性药物成分的总量可以减少，由此降低有害的副作用的可能性，并向制造商提供成本效益。所述制剂可以给予需要其的哺乳动物，包括人、以及人类伙伴动物(如猫、狗)、农业家畜、和其他动物。应理解，将传统剂型，如片剂、胶囊、糖浆剂等或注射镇痛制剂给予非人动物经常是成问题的，而本文中描述的舌下喷雾制剂尤其可用于这样的动物的治疗。“镇痛”是疼痛感觉的缓和或消除。如本文使用的，“疼痛”涵盖宽范围的临床表现，并且具有广泛的含义。疼痛感是高度主观的，而且不同的人以不同方式和极大不同的强度经历疼痛。国际疼痛研究协会(InternationalAssociationfortheStudyofPain)将疼痛定义为“一种与实际或潜在的组织损伤、或依据这样的损伤描述的不愉快的感觉和情绪经历”。更简单地说，疼痛包括引起痛苦并且与自我身体的不愉快意识相关的任何感觉经历。疼痛的非限制性类型和原因包括神经痛、肌痛、痛觉过敏、痛觉过度、神经炎和神经病。疼痛经常是一种潜在的生理异常的症状，如癌症或关节炎。疼痛的一些类型没有明确确定的原因，如偏头痛。疼痛也可以由身体创伤引起，如烧伤或手术。病毒感染，如带状疱疹(Herpeszoster)(禽痘和带状疱疹)，也可以引起疼痛。戒断对酒精或滥用药物的化学依赖也经常与疼痛症状相关。因此，“疼痛”在本文中应理解成具有非常宽的含义，并且其要求的使用应不被解释为限于任何特定疾病或障碍。如本文使用的“镇静”意思是受压抑的意识，其中患者或受试者保持独立地和连续地维持开放的气道和有规律的呼吸模式的能力，以及适当和理性地对物理刺激和口头指令有反应的能力。如本文使用的“没有显著的镇静”意思是患者经历在拉姆齐镇静量表(RamsaySedationScale)上不大于第3级的镇静水平，换言之，患者处于这样的级别：第1级＝焦虑、激动、或不安；第2级＝合作的、有方向的(oriented)、和安静的；或第3级＝镇静但对指令有反应的水平。如本文使用的“显著镇静”意思是患者或受试者在拉姆齐镇静量表上经历第4级或更高的镇静，其中第4级＝睡着；对轻敲眼睑或大声的耳朵刺激有敏捷反应；第5级＝睡着；对轻敲眼睑或大声的耳朵刺激有迟缓反应；第6级＝睡着；对疼痛刺激没有反应。如本文使用的“显著镇静”在斯坦福瞌睡量表(StanfordSleepinessScale)上也与患者的自我评价一致，其中受试患者将他们镇静的程度评定为高于或等于第3级，其中：第1级＝感觉活跃、充满活力的、警觉的、或完全清醒的；第2级＝机能在高水平，但不在顶点，能够集中；第3级＝清醒，但放松；有反应但不完全警觉；第4级＝有些迷糊，松劲；第5级＝迷糊，对保持清醒失去兴趣；慢；第6级＝瞌睡、昏沉、挣扎睡眠；更喜欢躺下；或第7级＝不再挣扎睡眠，马上入睡；具有像做梦的思维。本文描述的右美托咪定舌下制剂可以与其他治疗疼痛的药物共同给药，包括NSAIDS(非类固醇性抗炎药)如阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、塞来考布(celecoxib)、对乙酰氨基酚，以及其他环加氧酶抑制剂；阿片类如可待因、羟考酮、吗啡、美沙酮(methadone)、和芬太尼；抗惊厥药和抗心律不齐药如苯妥英(phenytoin)和卡马西平(carbamazepine)；以及抗抑郁药如阿米替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、文拉法辛(venlafaxine)、可乐定(clonidine)和其他活性α2受体激动剂化合物。这样的共同给药可以是同时的，其中右美托咪定和另一种疼痛治疗药物二者在相同时间给药。可替换地，因为本文描述的舌下组合物的选择性中度至快速起作用性质，所以患者可以按常规方案给予长时间作用于疼痛的药物，其中按需要在全天或按要求间断地给予舌下喷雾右美托咪定。在某些情况下，长时间起作用的疼痛治疗药物的剂量可以减少，因为由右美托咪定产生的有益协同效应，这补充了最初的药理治疗。尤其是，右美托咪定可以显著地增强阿片类的效能，允许所需要的阿片剂量减少同时维持等同的治疗效用。右美托咪定、或其药用盐或衍生物的镇痛舌下喷雾制剂(或本文中的其他舌下和/或颊部制剂)优选以经计量的剂量提供，以使预定量的活性药物成分正确地以药物有效量给予受试者。例如，舌下喷雾制剂可以包装为在泵喷雾系统中含有多个剂量的大量液体，该泵喷雾系统包括安装有计量泵的密闭容器。典型地，人类患者通过舌下自行给药进行治疗，如通过从喷雾泵的一次或多次启动。本文中的舌下喷雾递送实例的优点是通过单次、离散的启动根据需要通过单个剂量滴定患者的能力。这个优点通常不存在于其中在标准方案中给予全能剂量(one-size-fits-alldosage)的其他药物递送形式(如贴剂、锭剂、片剂和栓剂)中。舌下喷雾制剂的其他优点包括它们使用方便，尤其是当没有健康护理专业人员在场下自行给药时。泵启动喷雾特征在于要求施加用于启动的外部压力，例如，外部的手动、机械、或电启动的压力。这与增压系统相反，如推进剂驱动的气溶胶或压缩气体喷雾，其中的启动典型地通过压力的受控释放实现，例如通过阀门的受控打开。在某些实施方式中，优选泵喷雾，因为泵喷雾与本文中的制剂一起使用，允许给予具有小的平均直径和可控尺寸分布的液滴(微滴，droplet)或液滴的颗粒。在其他实施方式中，包含加压推进气体(如二氧化碳、氮、氯氟碳、氢氟烷烃等)的储罐的加压系统可以产生适合的颗粒或液滴。具有太小直径的液滴或颗粒具有在给药后进入人的肺中的可能性。在某些优选的实施方式中，与用例如滴管置于舌下相反，被递送制剂的液滴尺寸通过在舌下喷雾进一步提供了增大的表面积。喷雾颗粒的尺寸和喷射模式的形状也可以有助于活性成分是否被吸收到不同于口腔粘膜的身体系统(如肺)中。喷雾泵装置可以是预先计量或，可替换地，该装置可以是装置计量的。预先计量装置优选包括可以在制造过程中或在使用前由患者包含在该装置中的预先测量的剂量或在某些类型单元(如溶液的单个单位剂量、单个或多个泡或其他空腔)中的剂量部分。典型的装置计量单元具有容纳足够用于多剂量的制剂的储罐，这些剂量在患者启动时通过装置自身作为计量的喷雾剂递送。装置可以计量递送的药物量(即每次启动的剂量)，以及每个剂量之间的时间长度。通过限制剂量能够被递送至患者的频率，能够防止过度使用限制的每个剂量之间的时间。制造的考虑包括能够影响右美托咪定、其药用盐、或其衍生物在舌下的递送的剂量重现性、喷雾羽流(sprayplume)、和颗粒/液滴尺寸分布。通过满期注明日期维持这些参数的重现性，以及通过其在患者使用条件下的寿命期确保装置的功能性(例如喷雾机制、电子特性、传感器等)是重要的，因为这些参数的任何改变能够导致给药剂量和吸收的变化，这能够导致潜在的副作用和下降的治疗效用。给予的喷雾制剂的剂量可以取决于容器密闭系统的设计、重现性和性能特性。提供期望的液滴/颗粒尺寸分布的适合装置对于右美托咪定产品的正确性能是一个重要因素。启动参数(如力量、速度、保持和返回时间)对于装置也应该被考虑。此外，该装置应与制剂组分相容。而且，该装置应设计成，当根据患者使用说明进行使用时，预防包含右美托咪定、其药用盐、或其衍生物的右美托咪定制剂的部分计量以及过计量。一种典型的喷雾剂递送装置包括基本单元(baseunit)、释放启动器、用于将制剂从装置释放的喷嘴、以及储罐。优选地，储罐在分配给患者之前，如在制造点，用药物和其他赋形剂(如液体载体、香料、甜味剂等，如在本文其他地方述及的)填充。优选地，该储罐限定在启动后释放的测定量的右美托咪定、其药用盐、或其衍生物。储罐体可以是任何可接受的材料，如不锈钢、透明材料等，以使其生产非常简单。用于激活释放的相对于喷嘴可移动的启动器，可以提供在装置上或与装置在设置一起。在启动移动过程中，储罐打开，例如通过刺穿，从而通过喷嘴给予单个剂量。在启动位置后的启动行程的一部分期间，形成高压。在相同方向持续的启动移动的随后部分中，介质可在一侧释放压力并流至喷嘴。以这样的方式，通过压力作用将介质从储罐并通过喷嘴推出。典型地，当液体制剂离开喷嘴，液滴沿着受喷嘴形状、以及施加的压力影响的轨道运行。在一些实施方式中，液滴尺寸、喷雾几何形状、和喷射方式依赖于泵的设计和/或制剂的性质。在某些实施方式中，启动器的定向、泵设计和制剂的性质将影响喷雾的对称性和形状。喷雾方式也可以优化以在更宽路径范围分散液滴，由此增加能够吸收化合物的表面积并减少吞咽反射。喷雾装置可进一步设计成有利于方便患者使用和将给予的喷雾剂置于口腔粘膜的特定区域。前面优先的喷雾剂实施方式不用于限制。在实现本发明中，包含右美托咪定的制剂可以可替换地或另外地作为其他舌下和/或颊部相容性剂型提供。例如，本发明的发明人考虑了通过滴管或类似装置作为与给药方式相容的液体提供舌下液体。在另一个实例中，舌下制剂可以包装在带有可折断顶部的药用单位剂量瓶中，以运行打开的药瓶在患者舌下倾斜而分配单个剂量的制剂。实施例以下的右美托咪定的舌下制剂通过混合表1中列出的组分制备。每个组分的相对量以重量计列出。表1**期望pH为约6.5至7.0，其比质子化的右美托咪定的pKa(pKa＝7.1)稍微偏酸性表1中描述的制剂在哺乳动物中进行测试，如本文下面描述的。表1中的三个制剂的物理性质也在下面的表2中描述。表2制剂试验编号外观pH比重(g/mL)粘度(cP)“27”澄清、轻微浅黄色液体6.61.0704.05“28”*清澈、无色液体6.61.0752.89“29”**清澈、无色液体6.21.0782.63研究的目的是评估表1和2中描述的不同制剂在舌下喷雾给药后，五只小猎犬(雄性、每只年龄为5至8个月并且体重在7.5和9.2kg之间)的组中右美托咪定的药代动力学和绝对生物利用度。动物的伦理处理按照美国农业部动物福祉法案(USDAAnimalWelfareAct)(9C.F.R.，第1、2和3部分)中概述的原则和在实验室动物的管理和使用指南(GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimals)(ILAR出版，1996，NationalAcademyPress)中规定的条件，其中考虑到受试者的福利与推进动物和人类的健康护理的可能性平衡。对于舌下给药，喷雾剂应用通过泵装置的一次下沉而给予到舌下的口腔中。为了确保正确的灌泵(pumppriming)，在给药前进行两次启动。在给药后，在舌下给药后的0(给药前)、0.083、0.167、0.25、0.33、0.5、1、2和6小时，通过颈静脉的静脉穿刺从每个受试动物收集系列血液样品。所有的舌下给药没有显示不良反应。舌下给药后，动物在给药后的全部时间看起来正常。血液样品收集在含有K2EDTA作为抗凝剂的真空管(vacutainertube)中，并将得到的血浆样品冷冻储藏直至分析。基于受试者的体重、给药量、临床观察、和血液取样时间的数据分析，表明舌下给药的右美托咪定具有的Cmax＝0.914ng/mL和Tmax＝20min。以下的右美托咪定的舌下喷雾制剂通过混合表3中列出的组分制备，以提供每100μL含有50μg的右美托咪定。每个组分的量以重量计(g)列出，并且所得的制剂为0.05％(w/w)的右美托咪定。表3表3中的两种制剂的物理性质在下面的表4中描述。表4制剂试验编号外观pH粘度(cp)B33清澈、极浅黄色液体7.24.34A34清澈、无色液体6.03.81这些制剂均利用制药领域中熟知的设备制造。通过实例的方式，使用下面的方法来进行制剂试验第“33B”号。每个成分在环境条件(67°F至72°F，相对湿度41％至56％)下进行称重。将尼泊金甲酯和尼泊金丙酯溶解在乙醇中，将所得溶液加入到第一部分水中。混合物与聚维酮一起搅拌，直至完全溶解。将右美托咪定盐酸盐(粉末)加入到该溶液中，搅拌直到所有粉末已溶解。接着，加入麦芽糖醇糖浆，然后搅拌该溶液直至看起来同质(均匀)。最初在3.53的pH通过逐滴加入氢氧化钠调节直至pH为6.99。总共加入5.7g氢氧化钠溶液。加入足量的水(38.8g)使总重量至1000g。进行人类临床研究以评估本文中描述的方法和组合物。在一个本文中称为REC-09-001的实例中，执行第I阶段、单剂量、3-方交叉研究，涉及24名男性和女性受试者。受试者分为4个治疗组，涉及下面的制剂和剂量：1)制剂DEX-SL.01＝50μg(1次泵启动)；2)制剂DEX-SL.01＝100μg(2次泵启动)；3)制剂DEX-SL.02＝50μg*(1次泵启动)；和4)商购10分钟内的静脉内(I.V.)50μg。表5*根据A的液体介质和药物C的相对密度调节的API以上的表5示出了用于DEX-SL.03/.04的制剂，其中DEX-SL.03是为该制剂提供有用于给药的50μL喷雾泵的这种制剂，而DEX-SL.04是作为总计100μL(即50μg剂量)的滴剂给予的这种相同制剂。研究结果表明，在研究的第1阶段(交叉前)，大量受试者经历给药后的低血压，如下：受试者R006(100μg)＝晕厥/眩晕发作约2分钟；受试者R008(50μgIV)＝给药后直立性低血压约4h；受试者R018(50μgIV)-经历需要IV盐水治疗的直立性低血压，给药5h后恢复；以及受试者R021(100μg)＝给药1.25h后低血压，并在给药后4.5h时需要IV盐水治疗。在所有治疗组中均观察到镇静作用，其中在100μg舌下给药组中观察到的镇静处于明显高于50μg舌下给药组的水平。鉴于这些观察结果，包括副作用以及不期望的高水平镇静作用，本发明的发明人在第2期和后续研究期中取消了100μg剂量。而且，将50μg的静脉内剂量减少到25μg。本发明的发明人还将标准生命体征测量移到最先的4小时，并对每位受试者增加给药前葡萄糖评估。在第2期前有三位受试者退出，如下：受试者R002，由于个人原因；受试者R003，由于在第1期中经历的AE；和受试者R024，由于在第2期中给药前的心动过缓。然后，余下的受试者重新随机化，以确保所有受试者接受50μg的制剂(舌下喷雾剂)。在第2期中，又观察到了低血压，但是比第1期中的程度轻。在所有的治疗组中也观察到镇静作用。来自研究REC-09-001的其他观察结果在本文的表中以及图1-6中举例说明。明显地，如图1-6中显示的，在研究REC-09-001中，50μg的舌下制剂达到在约0.130至约0.245ng/mL之间的Cmax，并显示出比100μg的舌下给药(在约0.299至约0.574ng/mL之间的Cmax)更少的镇静作用以及比50μg和25μg的静脉内(I.V)制剂(分别在约1.14至约1.72ng/mL之间和约0.496至约0.844ng/mL之间的Cmax)更少的镇静作用。此外，所有舌下制剂的Tmax平均为约60分钟，而静脉内(I.V)制剂平均为约10分钟。在另一个实例中，进行了人第I阶段临床研究，本文中称为REC-09-004。该研究为单剂量、3-因素完全交叉，涉及12名正常健康受试者。包括包含右美托咪定的三种制剂，如下：1)老制剂：DEX-SL.01＝50μg(喷雾剂-用50μL的泵给予，以便2次启动递送50μg剂量)；2)新制剂：DEX-SL.03—50μg(喷雾剂-用50μL的泵给予，以便2次启动递送50μg剂量)；和3)新制剂：DEX-SL.04—50μg(滴剂-舌下给予)。然而，相比于研究REC-09-001的结果，发现来自这个患者群的药代动力学(“PK”)结果不一致。因此，增加了另外的两个治疗，以提供另外的数据以及评价两个可疑变量因素，即100μL与50μL的泵的使用以及口腔pH的影响的可能影响。因此，8名受试者用于两个额外研究期的，其接受：4)DEX-SL.01—50μg(用100μL的泵给药以一次启动提供50μg的剂量)；和5)DEX-SL.01—50μg(在口腔pH缓冲至～8.0后)。研究的结果在图7-14中举例说明。如所示的，对于每个制剂，右美托咪定的浓度在2小时内达到顶峰，达到低于0.15ng/ml的峰值Cmax，然后缓慢下降但在至少5小时内维持大于0.05的Cmax。在另一个实例中，执行另一个人第I阶段临床研究，本文中称为REC-09-003。该研究涉及24名慢性下腰痛(CLBP)患者；12名为非阿片使用者，而另外9名为阿片使用者。研究分为两部分。第1部分设计成评估在疼痛状态下的血压、心率、和镇静作用，并且也评估镇痛。在第1部分中，给予的制剂为DEX-SL.0150μg(用50μL的泵给药(2次启动＝50μg的剂量)；与安慰剂相比)。第2部分设计成评估多剂量的安全性(q.6小时)，以及右美托咪定联用阿片的作用。同样，给予的制剂为50μg的DEX-SL.01(用50μL的泵给药(2次启动＝50μg的剂量))。镇痛效果利用以下测量：1)涉及直观类比标度的疼痛强度分数(范围为0至100)，其中表示没有疼痛，而100表示可想到的最坏的疼痛；和2)疼痛缓解分数，其中0表示没有疼痛，1表示轻微缓解，2表示中度缓解，3表示大多数缓解，而4表示完全缓解。研究REC-09-003的结果在图7-20图解示出。这些图集中地说明了单剂量和多剂量的药代动力学。图7举例说明了在第1部分中单剂量的药代动力学，其中在阿片和非阿片患者组之间的反应方面没有观察到差别。如图8-10所示，在药物制剂和安慰剂之间在疼痛强度方面观察到显著的差异。对于第1部分，图7举例说明了在疼痛强度、镇痛、和疼痛缓解方面观察到的结果。图11举例说明了关于镇痛观察到的结果，而图12-14分别举例说明了第1部分对于静息心率、静息收缩压和静息舒张压的观察结果。关于在研究REC-09-003中的镇静作用，通过观察者和患者进行测量。在观察者情况下，应用拉姆齐镇静量表，如下：第1级＝焦虑、激动、或不安；第2级＝合作的、有方向的、和安静的；或第3级＝镇静但对指令有反应的水平；第4级＝睡着；对轻敲眼睑或大声的耳朵刺激有敏捷反应；第5级＝睡着；对轻敲眼睑或大声的耳朵刺激有迟缓反应；第6级＝睡着；对疼痛刺激没有反应。关于在研究REC-09-003中的患者受试者，应用斯坦福瞌睡量表，其中受试患者将他们镇静的程度评定为：第1级＝感觉活跃、充满活力的、警觉的、或完全清醒的；第2级＝机能在高水平，但不在顶点，能够集中；第3级＝清醒，但放松；有反应但不完全警觉；第4级＝有些迷糊，松劲；第5级＝迷糊，对保持清醒失去兴趣；缓慢；第6级＝瞌睡、昏沉、挣扎睡眠；更喜欢躺下；或第7级＝不再挣扎睡眠，马上入睡；具有像做梦的思维。明显地，在拉姆齐镇静量表上，所有受试者在基线处标定为“2”和12小时，实现峰值镇静作用，其中43％的DEX-SL.01受试者在2小时标定为第3级。明显地，只有1名DEX-SL.01受试者在任何时间的定级高于第3级。至于患者在斯坦福瞌睡量表上的自我评价，所有受试者在基线处定级低于或等于第3级。69％的DEX-SL.01受试者经历了峰值睡意，如由在2小时高于3的自我评级表明的。在研究REC-09-003的第2部分中，评估了多剂量的制剂的作用。如图15-19中举例说明的，制剂DEX-SL.01的多个剂量在q.6小时(给药6小时)处的药代动力学和作用在阿片和非阿片患者受试者之间是相似的，其中峰值血液浓度出现在约1小时至约2小时之间，以及再次在约7小时至7.5小时之间。明显地，每次给药后，血药浓度维持在0.05ng/mL以上达约5小时-其中分布曲线显示出与单剂量药代动力学的高相似性。如图16所示，还评估了q.6小时的多剂量方案的疼痛强度。在每次给药后约2小时出现疼痛强度的峰值下降，与图15中的药代动力学中显示的Cmax峰值基本一致。相似地，如图17-19所示，评估了多剂量对静息心率、静息收缩血压和静息舒张血压的影响，其中出现的峰值变化与每次剂量的峰值Cmax一致。反弹血压图形/波峰有时与第二个剂量相关(在q.6小时后不久)，如图17所示。虽然参考示例性实施方式进行了这种描述，但是本领域技术人员应理解，在不背离本发明范围的情况下，本发明可以进行各种变化，并且对于其中的要素(特征)可被等同替换替代。另外，在不背离本发明实质性范围的情况下，可以进行多种变形以使特定的情形或材料适合于本发明的教导。而且，在本发明的描述中，已公开了示例性实施方式，虽然可能已使用了特定的术语，但是除非另外说明，这些术语仅以一般的和描述性的意思使用，并不用于限制的目的，因此权利要求的范围不会由此被限制。此外，本领域技术人员应理解，本文述及的方法的某些步骤可以以变换的顺序排列，或步骤可以组合。因此，本发明所附权利要求不局限于本文中公开的具体实施方式。当前第1页1 2 3