本发明涉及对映体拆分和检测技术领域，具体地，涉及一种一种盐酸右美托咪定中间体的拆分方法。
背景技术：
盐酸右美托咪定是由芬兰Orion Pharma公司和美国Abott公司合作研发的α2-肾上腺素受体激动剂，于2000年3月在美国首次上市。盐酸右美托咪定具有抗交感、镇静和镇痛的作用，与美托嘧啶相比，具有更强的选择性，半衰期短，临床上可用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静，同时，该药物还能降低麻醉剂的用量，改善手术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。盐酸右美托咪定的化学名称为(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐，具体结构如下：
盐酸右美托咪定的方法消旋体的拆分得到的，而医药研发人员主要对消旋体的拆分进行了一些研究，但拆分效果不甚理想。
CN105254567A公开了一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法，该关键中间体为消旋化美托咪定，该方法公开了消旋化美托咪定使用L-(+)-酒石酸拆分的方法，尽管该方法条件温和、操作方便，但是拆分收率不太理想，使得盐酸右美托咪定的成本较高。
鉴于盐酸右美托咪定的制备过程中消旋化美托咪定拆分过程中还存在较多问题，本领域仍需发展新的盐酸右美托咪定的制备方法。
技术实现要素：
本发明目的在于克服现有的美托咪定直接拆分不理想的缺陷，提供一种拆分效率高且拆分收率高的拆分方法。
为了实现上述目的，本发明是通过以下方案实现的，一种盐酸右美托咪定中间体的拆分方法，该拆分方法包括：
(1)将盐酸右美托咪定中间体外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑与磺化试剂接触发生磺化反应得到磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
(2)步骤(1)得到的磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑与赖氨酸乙酯在无水乙醇中搅拌成盐反应，静置抽滤得到(S)-盐；
(3)将步骤(2)得到的(S)-盐在氢氧化钠水溶液中反应，反应结束后，二氯甲烷萃取反应液，有机相减压浓缩，石油醚/二氯甲烷混合溶剂重结晶得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。
本发明的发明人发现，由于咪唑1-N碱性较弱，采用常规L-酒石酸等拆分试剂效率较低，一般需要经过多次拆分才能达到光学纯产物，而通过在苯环上引入磺酸基，磺酸更容易与一些特殊手性化合物结合，从而分离完成拆分，而磺化反应是可逆反应，在拆分后的产物回流即可脱除磺酸基，得到拆分后的手性化合物。因此，对于磺化反应以及磺化试剂并没有特别的要求，只要使得苯环完成磺酸化即可，优选地，所述磺化剂为液体三氧化硫，液体三氧化硫与底物反应更快，且对底物结构影响小。本发明的步骤(1)中磺化反应的过程可以包括：先将外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑溶于1,4-二氧六环，然后升温至80～90℃，滴加三氧化硫，滴毕，继续反应1～2小时，减压浓缩反应液，冷乙醇洗涤得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。
在本发明中，步骤(1)中，外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑与三氧化硫的摩尔比为1：1.2～1.5。为了减少副产物，特别是砜的优选地，步骤(1)反应中还包括加入硫酸钠，所述硫酸钠的用量为4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的10％～15％。
在本发明中，为了使得磺化反应更加彻底，用于磺化的磺化剂液体三氧化硫要大于外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的当量，优选地，步骤(2)中，所述磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑与赖氨酸乙酯的摩尔比例为1：1～2。
在本发明中，赖氨酸乙酯可以通过商购得到，也可以根据现有技术中的方法得到，例如赖氨酸在氯化亚砜催化下能够高收率与乙醇反应得到赖氨酸乙酯，酯化过程赖氨酸手性中心不会受到影响。
在本发明中，步骤(1)反应的产物为混合物，其组成主要为苯环4-位磺酸基产物，有少量苯环6-位磺酸基产物，令人高兴的是，两种产物在下步拆分反应中并没有特别明显的区别，都可以很好的完成对于(S)-产物的拆分。在本发明的条件下，外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑磺化的转化率达到98％以上。
为了提高拆分效率，步骤(2)的搅拌反应条件优选包括：反应温度为75～85℃，反应时间为2～4小时。
在本发明中，步骤(3)采用氢氧化钠水溶液，一方面使得磺酸基能够更彻底脱除，另一方面，碱性条件可以使得目标产物游离出来，减少后处理工作量，优选情况下，步骤(3)的反应温度为90～100℃。对于氢氧化钠的水溶液并没有特别的要求，例如摩尔浓度为2～4mol/L的氢氧化钠溶液。
本发明的方法拆分得到的(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑在盐酸的醇溶液中进行接触反应即可得到盐酸右美托咪定。在本发明中的反应过程可以根据常用手段进行监控，例如LCMS、GCMS、TLC等。而本发明的方法中的反应后处理都是通过本领域常规的手段进行反应后处理，例如洗涤、过滤、结晶等。
本发明提供的盐酸右美托咪定中间体的拆分方法，具有更高的拆分效率和拆分收率，具体地，本发明通过先磺化后采用手性化合物赖氨酸乙酯结合拆分，高收率进行拆分得到(S)-产物，克服了常规的直接拆分以及采用常规L-酒石酸拆分效率低的缺陷；采用液体三氧化硫为磺化剂对含有咪唑基团的苯基原料进行磺化而不影响咪唑环，取得了非常高的收率。本发明的提出，能够为盐酸右美托咪定提供十分有利的原料供应保障，市场潜力巨大。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制备；
在250ml三口烧瓶中，加入40g(200mmol)外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑和4g硫酸钠以及120ml 1,4-二氧六环，然后慢慢升温至90℃，搅拌下滴加三氧化硫10.2ml(240mmol)，滴毕，继续反应2小时，监测反应结束，减压浓缩反应液，浓缩物使用冷乙醇(0～5℃)洗涤得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑55.4g，收率98.7％。
实施例2
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制备；
在250ml三口烧瓶中，加入20g(100mmol)外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑和3g硫酸钠以及80ml 1,4-二氧六环，然后慢慢升温至80℃，搅拌下滴加三氧化硫6.4ml(150mmol)，滴毕，继续反应2小时，监测反应结束，减压浓缩反应液，浓缩物使用冷乙醇(0～5℃)洗涤得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑27.7g，收率98.9％。
实施例3
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制备；
在250ml三口烧瓶中，加入20g(100mmol)外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑和2g硫酸钠以及80ml 1,4-二氧六环，然后慢慢升温至60℃，搅拌下滴加三氧化硫5.1ml(120mmol)，滴毕，继续反应6小时，减压浓缩反应液，浓缩物使用冷乙醇(0～5℃)洗涤得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑25.1g，收率89.4％。
实施例4
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制备；
在250ml三口烧瓶中，加入40g(200mmol)外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑以及120ml 1,4-二氧六环，然后慢慢升温至90℃，搅拌下滴加三氧化硫10.2ml(240mmol)，滴毕，继续反应3小时，监测反应结束，减压浓缩反应液，浓缩物使用冷乙醇(0～5℃)洗涤得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑26.0g，收率92.7％。
实施例5
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的拆分
将30g磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑与22.4g(120mmol)赖氨酸乙酯在无水乙醇中75℃搅拌成盐反应3小时，监测反应结束，静置抽滤得到(S)-盐。将上述(S)-盐加入至20ml2mol/L氢氧化钠水溶液中100℃搅拌反应，监测至反应结束，反应液冷却至室温，然后使用二氯甲烷萃取反应液，减压浓缩，石油醚重结晶，真空干燥得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑20.2g，收率94.2％，ee值99.57％。MS-ESI(m/z)：201.15[M+H]+.
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：δ11.84(brs,1H),8.48(s,1H),7.46(s,1H),7.08-7.00(m,2H),6.82-6.75(m,1H)，4.53(q,J＝7.2,1H),2.27(s,3H),2.20(s,3H),1.56(d,J＝7.6,3H)。
实施例5
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的拆分
将30g磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑与27.9g(150mmol)赖氨酸乙酯在无水乙醇中85℃搅拌成盐反应4小时，监测反应结束，静置抽滤得到(S)-盐。将上述(S)-盐加入至20ml2mol/L氢氧化钠水溶液中95℃搅拌反应，监测至反应结束，反应液冷却至室温，然后使用二氯甲烷萃取反应液，减压浓缩，石油醚重结晶，真空干燥得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑20.0g，收率93.4％，ee值99.45％。
实施例5
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的拆分
将20g磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑与12.4g(100mmol)赖氨酸乙酯在无水乙醇中60℃搅拌成盐反应5小时，静置抽滤得到含有(S)-盐的固体。
将上述含有(S)-盐的固体加入至20ml 2mol/L氢氧化钠水溶液中100℃搅拌反应，监测至反应结束，反应液冷却至室温，然后使用二氯甲烷萃取反应液，减压浓缩，石油醚重结晶，真空干燥得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑12.6g，收率87.9％，ee值99.62％。
对比例1
将外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑10g和二氯甲烷50ml，保持温度25℃，加入10％碳酸钠水溶液50ml，保温搅拌15min，静置分层，收集有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，干燥，减压浓缩。将浓缩物、无水乙醇以及L-(+)-酒石酸3.5g加入到反应烧瓶中，加热至回流，加水至固体完全溶清，保温搅拌30min。反应液冷却至10℃，继续搅拌1h，反应体系有白色固体析出，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，抽滤，得到白色固体。将所得白色固体加入乙醇/水(体积比1:6)的混合溶剂中，加热至40℃，加入氨水1.5g，保温搅拌1h，抽滤，滤饼用乙醇-水混合溶剂洗涤，抽滤，40℃真空干燥，得中间体右美托咪定3.8g，收率74.7％，ee值99.10％。
对比例2
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的拆分
将30g磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑与17.5g(120mmol)赖氨酸在无水乙醇中75℃搅拌成盐反应12小时，静置白色沉淀析出较少，反应液减压浓缩。将所得浓缩物加入至20ml 2mol/L氢氧化钠水溶液中100℃搅拌反应，监测至反应结束，反应液冷却至室温，然后使用二氯甲烷萃取反应液，减压浓缩，石油醚重结晶，真空干燥得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑13.3g，收率61.7％，ee值42.2％。