本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种盐酸右美托咪定中间体的合成方法。
背景技术：
盐酸右美托咪定于2000年3月在美国首次上市，该药物是由芬兰Orion Pharma公司和美国Abott公司合作研发的α2-肾上腺素受体激动剂。盐酸右美托咪定具有抗交感、镇静和镇痛的作用，与美托嘧啶相比，具有更强的选择性，半衰期短，临床上可用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静，同时，该药物还能降低麻醉剂的用量，改善手术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。盐酸右美托咪定的化学名称为(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐，具体结构如下：
现有的制备盐酸右美托咪定的方法消旋体的拆分得到的，而医药研发人员主要对消旋体的制备进行了广泛的研究。这些研究都还存在较多的问题。
CN103694175A公开了一种制备盐酸右美托咪定的新方法，其中，该方法公开了使用N-三甲基硅基咪唑与1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯在Lewis酸催化下低温生成消旋体美托咪定，该方法采用反应时间较长且由于底物氯化物活性较差收率也很低，并且N-TMS咪唑在空气中不能稳定存在，增加了保存和反应的成本，不利于工业化生产。
CN105254567A公开了一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法，该关键中间体为消旋化美托咪定，该方法步骤较短、条件温和，较为适合工业化生产，但是方法中使用大量的路易酸酸，提高生产成本，并且收率也较其他方法没有太大的提高。
另外，目前还存在很多通过活泼金属试剂合成4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的方法，金属试剂例如格氏试剂、金属锂试剂等，这类方法存在条件苛刻，操作要求极高，不适合工业化生产。
鉴于盐酸右美托咪定的制备过程中还存在较多问题，本领域仍需发展新的盐酸右美托咪定的制备方法。
技术实现要素：
本发明针对现有的盐酸右美托咪定中间体4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的合成收率不理想、产物没有选择性的问题，提供一种新的4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的合成方法，该方法反应时间短，收率高并且对于目标(S)-异构体具有良好的选择性。
为了实现上述目的，本发明提供一种盐酸右美托咪定中间体的合成方法，该合成方法包括：
在离子液体中，碱和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯存在下，1-(1-卤代乙基)-2,3-二甲基苯与咪唑接触反应得到盐酸右美托咪定中间体4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。
在本发明中，优选情况下，1-(1-卤代乙基)-2,3-二甲基苯与咪唑、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、碱的摩尔用量比例为1：1～2：0.005～0.2：2～5。
进一步优选情况下，1-(1-卤代乙基)-2,3-二甲基苯与咪唑、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、碱的摩尔用量比为1：1.1～1.2：0.01～0.1：2～4。
在本发明中，为了保证反应更加顺利的进行，相对于每g 1-(1-卤代乙基)-2,3-二甲基苯，离子液体的用量为1～10ml；基于成本和收率等的综合考虑，相对于每g 1-(1-卤代乙基)-2,3-二甲基苯，离子液体的用量优选为2～5ml。
在本发明中，优选情况下，所述离子液体为[omim]BF6或[Bmim]BF6。使用离子液体使得该反应液更加均匀，反应时间大大缩短。
优选地，所述接触反应的条件包括：反应温度为80～110℃，反应时间为0.3～1小时；进一步优选情况下，反应温度为85～100℃。
在本发明中，所用起始原料1-(1-卤代乙基)-2,3-二甲基苯中卤代是指卤素取代，优选地，所述1-(1-卤代乙基)-2,3-二甲基苯为1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯或1-(1-溴乙基)-2,3-二甲基苯；所述碱为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。
优选情况下，为了保持金属催化剂的活性，更好进行反应，所述接触反应在保护气体存在下进行。所述保护气体可以为本领域常用的化学反应保护气体，例如所述保护气体为氮气、氩气或氦气。
本发明提供的方法制备的盐酸右美托咪定中间体，继而可以通过本领域的常规方法进行拆分、成盐等步骤最后得到盐酸右美托咪定。
本发明提供的盐酸右美托咪定中间体的合成方法，反应时间短，大大提高了生产的效率，收率高，并且对于(S)-构型产物具有非常高的选择性，提高了原料的利用率。
根据本发明的具体实施方式，本发明的具体合成路线如下：
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
离子液体的制备
[Bmim]BF4(1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐)
在装有搅拌器、回流冷凝管和温度计的500mL三口烧瓶中加入68.60g N-甲基咪唑和85.65g氯丁烷，并分别加入80mL环己烷和甲苯为反应中介，控制瓶内的温度为80℃，搅拌36h后用倾倒法除去上层溶剂以及未反应的原料，下层油状液体趁热用乙酸乙酯洗涤4次(每次用量为20mL)，取下层液体转移至单口瓶，减压旋蒸(水浴温度控制在70℃)除去部分溶剂及原料中未反应的原料。旋蒸完毕转移至真空干燥箱，温度为70℃，真空干燥36h，即得到中间产物氯化l-丁基-3-甲基咪唑[Bmim]Cl，收率70.2％。
将中间产物[Bmim]Cl 50g与氟硼酸钠(按照其物质量之比为1：1.05)加入带有搅拌装置的三口瓶中，以100mL丙酮为反应介质，室温机械搅拌48h，抽滤(丙酮洗涤)除掉NaCl，旋蒸去丙酮，再加入CH2C12洗涤，旋蒸除掉CH2C12，将制得的离子液体在真空干燥箱中80℃干燥24h后得浅黄色透明液体56.3g：即l-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸离子液体([Bmim]BF4)，收率为86.7％。
1HNMR(400Mhz,D2O,DSS外标),δ8.77(s,1H)；7.66(d,2H)；4.31(s,2H)；4.04(s,3H)；1.92(s,2H)；1.37(d,2H)；0.94(t,3H)。
[Omim]BF4(l-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸)
在装有搅拌器、回流冷凝管和温度计的500mL三口烧瓶中加入82.1g N-甲基咪唑和163.5g 1-氯辛烷，并分别加入80mL环己烷和甲苯为反应中介，控制瓶内的温度为70℃，搅拌48h后用倾倒法除去上层溶剂以及未反应的原料，下层油状液体趁热用乙酸乙酯洗涤4次(每次用量为20mL)，取下层液体转移至单口瓶，减压旋蒸除去部分溶剂及原料中未反应的原料。旋蒸完毕转移至真空干燥箱，温度为70℃，真空干燥36h，即得到中间产物氯化l-辛基-3-甲基咪唑[Omim]Cl，收率73.7％。
将中间产物[Omim]Cl 100g与氟硼酸钠(按照其物质量之比为1：1.05)加入带有搅拌装置的三口瓶中，以120mL丙酮为反应介质，室温机械搅拌48h，抽滤(丙酮洗涤)除掉NaCl，旋蒸去丙酮，再加入CH2C12洗涤，旋蒸除掉CH2C12，将制得的离子液体在真空干燥箱中80℃干燥24h后得浅黄色透明液体103.8g：即l-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸离子液体([Omim]BF4)，收率为84.7％。
1HNMR(400Mhz,D2O,DSS外标),δ8.71(s,1H)；7.58(s,1H)；7.52(s,1H)；4.22(s,2H)；3.92(s,3H)；1.89(s,2H)；1.32-1.25(m,10H)；0.86(m,3H)。
实施例1
盐酸右美托咪定中间体(4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑)的合成
氮气存在下，将碳酸钠21.2g(200mmol)、1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯16.8g(100mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯1.4g(2mmol)、咪唑7.5g(110mmol)以及50ml离子液体([Bmim]BF4)加入烧瓶中，90℃搅拌反应30分钟，监测反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，石油醚重结晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑16.9g，收率81.1％，(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑ee值89.72％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.35(s,1H),7.08-6.95(m,3H),6.71(s,1H),4.40(q,J＝21.2,7.2,1H),2.29(s,3H),2.31(s,3H),1.57(d,J＝7.6,3H)。
实施例2
盐酸右美托咪定中间体(4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑)的合成
氮气存在下，将碳酸钠31.8g(300mmol)、1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯16.8g(100mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯0.7g(1mmol)、咪唑7.5g(110mmol)以及65ml离子液体([Bmim]BF4)加入烧瓶中，100℃搅拌反应20分钟，监测反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，石油醚重结晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑15.9g，收率79.4％，(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑ee值89.91％。
实施例3
盐酸右美托咪定中间体(4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑)的合成
氮气存在下，将碳酸钾55.3g(400mmol)、1-(1-溴乙基)-2,3-二甲基苯21.3g(100mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯3.6g(5mmol)、咪唑8.2g(120mmol)以及45ml离子液体([Omim]BF6)加入烧瓶中，85℃搅拌反应30分钟，监测反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，石油醚重结晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑16.1g，收率80.6％，(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑ee值86.76％。
实施例4
盐酸右美托咪定中间体(4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑)的合成
氮气存在下，将碳酸钠53g(500mmol)、1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯16.8g(100mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯0.4g(0.5mmol)、咪唑6.8g(100mmol)以及50ml离子液体([Bmim]BF4)加入烧瓶中，110℃搅拌反应50分钟，监测反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，石油醚重结晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑14.3g，收率71.6％，(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑ee值79.27％。
实施例5
盐酸右美托咪定中间体(4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑)的合成
氮气存在下，将碳酸钾55.3g(400mmol)、1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯16.8g(100mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯14.6g(20mmol)、咪唑12.3g(180mmol)以及17ml离子液体([Omim]BF6)加入烧瓶中，80℃搅拌反应1小时，监测反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，柱层析(DCM：MeOH＝15:1，体积比)得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑15.9g，收率79.7％，(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑ee值86.55％。
实施例6
氮气存在下，将碳酸钠21.2g(200mmol)、1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯16.8g(100mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯1.4g(2mmol)、咪唑7.5g(110mmol)以及50ml离子液体([BuPy]BF4)加入烧瓶中，90℃搅拌反应30分钟，监测反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，石油醚重结晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑12.2g，收率61.1％，(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑ee值67.80％。
对比例1
氮气存在下，将碳酸钠21.2g(200mmol)、1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯16.8g(100mmol)、二氯化钯0.4g(2mmol)、咪唑7.5g(110mmol)以及50ml离子液体([Bmim]BF4)加入烧瓶中，90℃搅拌反应30分钟，监测反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，石油醚重结晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑13.2g，收率65.7％，(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑ee值10.63％。
对比例2
氮气存在下，将碳酸钠21.2g(200mmol)、1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯16.8g(100mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯1.4g(2mmol)、咪唑7.5g(110mmol)以及50ml DMF加入烧瓶中，90℃搅拌反应30分钟(监测并延长至5小时)，倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，石油醚重结晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑10.7g，收率53.4％，(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑ee值59.41％。