鼻内右美托咪定组合物和其使用方法

鼻内右美托咪定组合物和其使用方法
【专利摘要】本发明提供包含右美托咪定或其药用盐的鼻内制剂，它们是镇痛剂而无显著镇静作用；治疗或预防疼痛的方法，包括将该鼻内制剂给予至哺乳动物；及其用于以喷雾给予该鼻内制剂的定量装置，其中，该喷雾的液滴具有小于150μm的Dv90。
【专利说明】鼻内右美托咪定组合物和其使用方法

【技术领域】
[0001] 本发明部分地涉及右美托咪定或其药用盐的鼻内制剂，它们是镇痛剂而无显著镇 静作用，以及它们的使用方法。

【背景技术】
[0002] 右美托咪定，5-[(IS)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-IH-咪唑，是具有镇静和镇痛 特性的非麻醉的α 2-肾上腺素受体激动剂。目前，右美托咪定只作为可注射制剂市售，该 制剂指示用于重症特别护理环境治疗过程中开始插管的和机械通气的患者的镇静作用和 手术和其他步骤之前或手术和其他步骤过程中的非插管患者的镇静作用，且这必须由有经 验的和有执照的医疗保健专家静脉注射地给予。尽管右美托咪定具有镇痛特性，然而可用 作无镇静作用的镇痛剂的鼻内制剂不是市售的。此外，出于多种理由，市售的可注射制剂不 适合用作可自我给予的镇痛剂。存在对基于右美托咪定的镇痛剂药物（例如，可由患者鼻 内自我给予以产生镇痛作用（或相反治疗或预防疼痛））而无显著镇静作用的持续且未满 足的需要。

【专利附图】

【附图说明】
[0003] 图1不出一些实施方式的鼻内右美托咪定药代动力学。
[0004] 图2示出一些实施方式的平均右美托咪定血浆浓度（ng/mL)。


【发明内容】

[0005] 本发明提供在哺乳动物中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括将鼻内 有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内给予至哺乳动物，由此该鼻内有效量的右美托咪定或 其药用盐在给予后约15分钟至约20分钟内产生约0. Ing/mL的Cwg并具有镇痛效果而无 显著镇静作用。
[0006] 本发明还提供在成人中治疗和预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括将鼻内有 效量的右美托咪定或其药用盐鼻内给予至成人，由此该鼻内有效量的右美托咪定或其药用 盐在给予后约两个小时的一段时间内在成人中不产生显著镇静作用并在该一段时间内具 有镇痛效果。
[0007] 本发明还提供在哺乳动物中治疗和预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括将鼻 内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内给予至哺乳动物特别是人的单个鼻孔。
[0008] 本发明还提供在哺乳动物中治疗和预防疼痛而无显著镇静作用的方法，其包括在 哺乳动物中鼻内喷一种包含右美托咪定或其药用盐的药物组合物，其中该喷雾包含具有小 于约150 μ m的Dv90的液滴。
[0009] 本发明还提供包含具有右美托咪定或其药用盐的药物组合物的定量（metered dose)装置，其中该定量装置鼻内递送药物组合物的定量喷雾，其在哺乳动物中是镇痛剂而 无显著镇静作用。

【具体实施方式】
[0010] 除非另外定义，所有技术和科学术语具有与公开的实施方式所属领域的技术人员 通常理解的相同的意义。
[0011] 如本文所使用的，术语"一"或"一个"表示"至少一个"或"一个或多个"，除非上 下文另有明确说明。
[0012] 如本文所使用的，术语"约"表示数值是近似的且小的变化将不显著影响公开的实 施方式的实施。用到数字界限的地方，除非上下文另有说明，"约"表示数值可变化±10% 并保持在公开的实施方式的范围内。
[0013] 如本文所使用的，术语"镇痛作用"是指痛觉的缓解（部分或完全）或消除。
[0014] 如本文所使用的，术语"载体"表示稀释剂、辅药或赋形剂，化合物与其一起被给 予。药物载体可是液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成原料的油，如花生油、大豆 油、矿物油、芝麻油等。药物载体还可以为盐溶液、阿拉伯树胶、凝胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、 硅胶、尿素等。此外，可使用辅剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
[0015] 如本文所使用的，术语"化合物"表示化合物或其药用盐的所有立体异构体、互变 异构体和同位素，包括本文所描述的任何和所有代谢物。
[0016] 如本文所使用的，术语"包括（comprising)"（和任何形式的包括，如"包括 (comprise)"、"包括有（comprises)"和"包括了（comprised)"），"具有（having)"（和任 何形式的具有，如"具有（have)"和"具有（has)"）或"包含（including)"（和任何形式的 包含，如"包含有（includes)"和"包含（include)"）或"含有（containing)"（和任何形 式的含有，如"含有（contains) "和"含有（contain) "），是包括一切在内的或没有限度的 并且不排除另外的、未列举的要素或方法步骤。
[0017] 如本文所使用的，术语"接触"表示在体外系统或体内系统中使两个要素合在一 起。例如，使本文所描述的化合物或组合物与个体或患者或细胞"接触"包括将化合物给予 至个体或患者，如人。
[0018] 如本文所使用的，术语"Dv90"表示代表颗粒尺寸的数值，90%的多个液滴的体积 低于其而存在（例如，如在喷雾中，与包含一种或两种滴剂的滴鼻剂相比）。
[0019] 如本文所使用的，可交换使用的术语"个体"或"患者"表示任何动物，包括哺乳动 物，如小鼠、大鼠、其他哨齿目动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类，如人。
[0020] 如本文所使用的，短语"需要其的"表示动物或哺乳动物已鉴定为具有对特定方法 或治疗的需要。在一些实施方式中，鉴定可通过任何方式的诊断。在本文所描述的任何方 法和治疗中，动物或哺乳动物可是需要其的。在一些实施方式中，动物或哺乳动物处于其中 特定疾病、病症或病况流行的环境中或将进入其中特定疾病、病症或病况流行的环境中。例 如，哺乳动物或动物将需要治疗或预防疼痛而无镇静作用或无显著镇静作用。
[0021] 如本文所使用的，短语"定量装置（计量给药装置，metered dose device) "是指 提供指定剂量的装置。
[0022] 如本文所使用的，短语"X至Y"表示在X和Y之间的任何数字并包括端点。例如， 短语"1至5"表示1、2、3、4或5。
[0023] 如本文所使用的，"疼痛"是指大范围的临床表现，且它具有广泛的意义。疼痛感 觉高度主观，且不同的个体以不同的方式和非常不同的强度体验疼痛。国际疼痛研究协 会（The International Association for the Study of Pain)将疼痛定义为"与实际 的组织损伤或潜在的组织损伤或用此类损伤描述的相关联的不愉快的感觉或情感体验。" 更简单地说，疼痛包括任何引起痛苦的感觉体验并与一个人自身身体的不愉快的意识相 关联。疼痛的非限制类型和原因包括神经痛、肌痛、痛觉过敏（hyperalgesia)、痛觉过度 (hyperpathia)、神经炎和神经病变（neuropathy)。疼痛经常是潜在生理异常（如癌症或 关节炎）的症状。一些类型的疼痛没有明确确定的原因，如偏头痛。疼痛还可以由物理创 伤（如烧伤或外科手术）引起。病毒感染，如带状疱疹（Herpes zoster)(水痘和带状疱疹 (shingles))，也可引起疼痛。戒除对滥用的酒精或药物的化学依赖通常也与疼痛症状相关 联。因此，"疼痛"在本文理解为具有非常广泛的意义。
[0024] 如本文所使用的，短语"药用"表示那些化合物、物质、组合物和/或剂量形式在 合理的医疗判断范围内，适合与人和动物的组织接触使用。在一些实施方式中，"药用"表 示由联邦监管机构（regulatory agency of the Federal)或州政府批准或列入美国药典 (U. S. Pharmacopeia)或其他普遍公认的用于动物、且更特别是人的药典。
[0025] 如本文所使用的，短语"一种或多种药用盐"包括但不限于酸性基团或碱性基团 的盐。自然界中碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成大范围的盐。可用来制备 药用此类碱性化合物的酸加成盐的酸是那些形成无毒酸加成盐的酸，即，含有药用阴离 子的盐包括但不限于硫酸盐（sulfuric)、硫代硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、醋酸盐、草酸 盐、氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、硝酸盐、硫酸盐（sulfate)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、磷 酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐（isonicotinate)、硼酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬 酸盐、酸式柠檬酸盐（acid citrate)、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、 抗坏血酸盐、琥拍酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐（gentisinate)、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖 醒酸盐（glucaronate)、糖质酸盐（saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐 (methanesulfonate)、乙横酸盐（ethanesulfonate)、苯横酸盐（benzenesulfonate)、对甲 苯磺酸盐（p-toluenesulfonate)、碳酸氢盐、丙二酸盐、甲磺酸盐（mesylate)、乙磺酸盐 (esylate)、萘二磺酸盐（napsydisylate)、甲苯磺酸盐（tosylate)、苯磺酸盐（besylate)、 正磷酸盐、三氟醋酸盐和双羟萘酸盐（pamoate)(即，1，Γ-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲 酸盐）。包含氨基部分的化合物可与除上文提到的酸外的各种氨基酸形成药用盐。自然界 中的酸性化合物能够与各种药用阳离子形成碱盐。此类盐的实例包括但不限于碱金属盐或 碱土金属盐，特别是，钙盐、镁盐、铵盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐和铁盐。本发明还可以包含化 合物的季铵盐。
[0026] 如本文所使用的，术语"预防"或"防止"表示降低获得特定疾病、病况或病症的风 险。
[0027] 如本文所使用的，术语"前药"表示已知直接作用药物的衍生物，与药物相比其衍 生物具有增强的递送特性和治疗价值，并通过酶催化过程或化学过程转化为活性药物。
[0028] 如本文所使用的，术语"镇静作用"表示抑郁意识（depressed consciousness)，其 中患者或受试者保持独立地且连续地维持打开的气道和规律的呼吸模式的能力和适当地 且理性地响应物理刺激和语言指令的能力。
[0029] 如本文所使用的，短语"显著镇静作用"与斯坦福嗜睡量表（Stanford Sleepiness Scale)上的患者的自我评价一致，其中受试者患者为他们的镇静作用程度评级为大于或等 于3级，其中1级=感觉活跃、有活力、警觉或完全清醒；2级=机能（Functioning)处于高 水平但不是顶峰；能够集中注意力；3级=清醒但放松；响应但不完全警觉；4级=稍微有 些意识模糊，机能下降；5级=意识模糊；不想保持清醒；变得迟钝；6级=困乏、眩晕、与睡 眠抗争；偏好躺下；或7级=不再与睡眠抗争，快要入睡；意识模糊。"显著镇静作用"也表示 患者或受试者体验拉姆齐镇静评分（Ramsay Sedation Scale)上4级或更高的镇静作用， 其中：1级=患者焦虑且不安或焦躁不安或二者；2级=患者是合作的、导向的且平静的；3 级=患者只对指令做出响应；4级=睡着的；对眉间的轻敲或大声的听觉刺激响应敏捷；5 级=睡着的；对眉间的轻敲或大声的听觉刺激响应迟钝；6级=睡着的；对疼痛的刺激无响 应。"显著镇静作用"还表示患者或受试者体验修正的观察者警觉/镇静作用评分（Modified Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale)上5级或更低的镇静作用，其中： 6级=看起来警觉且清醒，对正常音调说出的名字快速地响应；5级=看起来睡着的但对正 常音调说出的名字快速地响应；4级=对正常音调说出的名字响应迟钝；3级=只对高声或 反复叫出的名字响应；2级=只对轻微的刺激或摇动响应；1级=对轻微的刺激或摇动无响 应；和0级=对有害的刺激无响应。
[0030] 如本文所使用的，短语"增溶剂"表示使得形成药物的胶束溶液或真溶液的药剂。
[0031] 如本文所使用的，术语"溶液/悬浮液"表示液体组合物，其中第一部分的活性剂 存在于溶液中而第二部分的活性剂以颗粒形式存在于液体基质的悬浮液中。
[0032] 如本文所使用的，短语"基本上隔离的"表示化合物至少部分或基本上从其形成或 检测出的环境分离。
[0033] 如本文所使用的，短语"治疗有效量"一般表示引发由研究员、兽医、医生或其他临 床医师在组织、系统、动物、个体或人内探寻到的生物学的或医学的响应的活性化合物或药 剂的量。疗效取决于被治疗的病症或所需的生物学效应。这样，疗效可以是在与病症相关 联的症状的严重程度方面的下降和/或病症发展的抑制（部分或完全），或病症或副作用的 改善的治疗、康复、预防或消除。可根据受试者的年龄、健康状况、体型（size)和性别决定 需要引发治疗响应的量。也可以根据监控受试者对治疗的响应决定最优量。在一些实施方 式中，治疗有效量是本文所描述的具体量或范围。
[0034] 如本文所使用的，术语"治疗（treat) "、"治疗的（treated) "或"治疗（treating) " 表示治疗性治疗或预防性或防范性措施，其中目标是防止或减缓（减轻）不需要的生理病 况、病症或疾病，或获得有益的或需要的临床结果。对于本发明的目的，有益的或需要的临 床结果包括但不限于症状的缓解；病况、病症或疾病的程度的减轻；病况、病症或疾病的稳 定的（即，不恶化）状态；病况、病症或疾病的发作推迟或减慢；病况、病症或疾病状态的改 善或减轻（无论是部分的或完全的），无论是否检测到；至少一种可测量的物理参数的改 善，不必要被患者辨别；或病况、病症或疾病的增强或改善。治疗包括引发临床显著镇痛反 应（如但不限于，显著镇静作用）而无过度水平的副作用。因此，"疼痛的治疗"或"治疗疼 痛"表示防止、缓解或减轻与疼痛相关联的任何原发现象或继发症状（primary phenomena or secondary symptoms)的动作。
[0035] 如本文所使用的，"无显著镇静作用"表示患者体验拉姆齐镇静作用评分（Ramsay Sedation Scale)上不大于3级的镇静作用等级,斯坦福嗜睡量表上不大于2级的镇静作用 等级和/或修正的观察者警觉/镇静作用评分上不小于6级的镇静作用等级。
[0036] 进一步领会，本文所描述的某些特征，为了清楚，其在分开的实施方式的上下文中 描述，还可以以在单个实施方式中的组合提供。反之，各种特征，为了简洁，其在单个实施方 式的上下文中描述，还可以分开提供或以任何合适的子组合（subcombinition)提供。
[0037] 右美托咪定是在哺乳动物中引起镇静作用、麻醉作用和镇痛作用的特异性 α-2-肾上腺素受体。在人中，右美托咪定是市售的用于在重症监护病房中在治疗期间开始 插管的和机械通气的患者的镇静作用，以及手术和其他步骤之前或手术和其他步骤过程中 的非插管患者的镇静作用。参见，例如，美国专利号US 6, 716, 867和US 6, 313, 311，其各自 将其全部内容通过引用并入本文。
[0038] 右美托咪定含有能够与药用酸形成药用盐的碱性氮原子。在这方面，药用盐是指 右美托咪定的相对无毒的、无机和有机酸加成盐。这些盐在右美托咪定的最终分离和纯化 过程中原位制备或通过使纯化的右美托咪定以其游离碱形式与合适的有机或无机酸分离 地反应制备，且之后分离由此形成的盐。此外，可在制造过程中形成该盐以产生喷雾制剂。 代表性的药用盐包括但不限于氢卤化物（包括氢溴化物和氢氯化物）、硫酸盐、硫酸氢盐、 磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸 盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐 (napthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、2-羟基乙磺酸盐和十二烷基磺酸盐等。 参见，例如，"Pharmaceutical Salts，" Berge 等人，J. Pharm. Sci.，1977, 66, 1-19。右美托 咪定氢氯化物是药用盐的实例。可以部分地使用右美托咪定氢氯化物的使用，因为在一些 情况下，氢氯化物的盐具有更大的水溶性和对抗周围氧气的氧化的稳定性。
[0039] 右美托咪定衍生物包括产生前药的共价修饰物（modification)。给予时，前药 衍生物经历由哺乳动物的化学修饰，其产生右美托咪定。前药可被用来有利地改变生物分 布或右美托咪定的药代动力学或用来产生其他需要的特性。例如，可以用其酶催化地或非 酶催化地、还原地、氧化地或水解地切割以显露活性药物成分的官能团衍生右美托咪定的 反应活性氮。某些类型的前药的使用是已知的（参见，例如，R.B. Silverman，1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,''Academic Press,第 8 章）。例 如，可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备、或通过使纯化的化合物以其游离碱 的形式与合适的衍生化试剂分离地反应制备前药。
[0040] 本公开描述了一个或多个惊人的和意料不到的结果，右美托咪定或其药用盐的鼻 内制剂可被开发用于疼痛的治疗，其具有对应于C wg的降低的疼痛缓解开始时间、和降 低的时间，其可在哺乳动物中引起疼痛缓解或预防而无镇静作用或无显著镇静作用。
[0041] 本公开提供在哺乳动物中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方法，其包括将鼻 内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内给予至哺乳动物。可以以任何常规的方式给予右美 托咪定或其药用盐或包含其的组合物使得组合物被鼻内给予。即，组合物与鼻腔接触。例 如，还可以通过植入组合物给予组合物以便其被鼻内吸收。
[0042] 在一些实施方式中，右美托咪定或其药用盐通过鼻粘膜吸收。在一些实施方式中， 至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至 少90 %、至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %或至少99 %的组合物通过鼻粘膜吸收。 在一些实施方式中，右美托咪定或其药用盐不通过口腔粘膜吸收。
[0043] 在一些实施方式中，该方法包括治疗或预防疼痛缓解而无镇静作用或显著镇静作 用。在一些实施方式中，镇静作用的等级不大于拉姆齐镇静作用评分上的1级。在一些实施 方式中，镇静作用的等级不大于拉姆齐镇静作用评分上的2级。在一些实施方式中，镇静作 用的等级不大于拉姆齐镇静作用评分上的3级。在一些实施方式中，镇静作用的等级不大 于斯坦福嗜睡量表上的1级。在一些实施方式中，镇静作用的等级不大于斯坦福嗜睡量表 上的2级。在一些实施方式中，镇静作用的等级不小于修正的观察者警觉/镇静作用评分 上的6级。在一些实施方式中，在右美托咪定或其药用盐被给予至哺乳动物或人后紧接着 的一个小时内，镇静作用的等级不大于拉姆齐镇静作用评分上的3级。在一些实施方式中， 在右美托咪定或其药用盐被给予至哺乳动物或人后紧接着的一个小时内，镇静作用的等级 不大于拉姆齐镇静作用评分上的2级。在一些实施方式中，在右美托咪定或其药用盐被给 予至哺乳动物或人后紧接着的一个小时内，镇静作用的等级不大于拉姆齐镇静作用评分上 的1级。在一些实施方式中，在右美托咪定或其药用盐被给予至哺乳动物或人后紧接着的 一个小时内，镇静作用的等级不大于斯坦福嗜睡量表上的2级。在一些实施方式中，在右美 托咪定或其药用盐被给予至哺乳动物或人后紧接着的一个小时内，镇静作用的等级不大于 斯坦福嗜睡量表上的1级。在一些实施方式中，在右美托咪定或其药用盐被给予至哺乳动 物或人后紧接着的一个小时内，镇静作用的等级不小于修正的观察者警觉/镇静作用评分 上的6级。
[0044] 在一些实施方式中，疼痛是特发性（idiopathic)疼痛。在一些实施方式中，特发 性疼痛是神经痛、肌痛、痛觉过敏、痛觉过度、神经炎和神经病变。在一些实施方式中，疼痛 与癌症、病毒感染、物理创伤、关节炎、头痛、偏头痛或腰痛（下背痛，lower back pain)相 关联或由癌症、病毒感染、物理创伤、关节炎、头痛、偏头痛或腰痛引起。在一些实施方式中， 物理创伤与手术、烧伤、钝力创伤或可引起疼痛的其他创伤（如意外）相关联或由手术、烧 伤、钝力创伤或可引起疼痛的其他创伤（如意外）引起。
[0045] 在一些实施方式中，本文所描述的给予组合物的方式和方法是已知的。给予 方式和方法在现有技术中是已知的，且技术人员可参阅各种药理学参考文献用于指导 (参见，例如，Modern Pharmaceutics，Banker&Rhodes，Marcel Dekker 公司（1979);和 Goodman&GiIman 的 The Pharmaceutical Basis of Therapeutics,第六版，纽约MacMillan Publishing 公司（1980))。
[0046] 在一些实施方式中，待给予的化合物的量是治疗有效量或鼻内有效量。待给予的 剂量可取决于接受治疗的受试者的特征，例如，被治疗的特定动物、年龄、体重、健康状况、 如果有的话同时存在的治疗类型和治疗的频率，并且待给予的剂量可容易地被本领域技术 人员（例如，被临床医师）决定。具体的剂量方案的选择可由临床医师根据临床医师已知的 方法选择或调整或滴定（titrated)以获得所需的临床响应或如它们在本文所描述的。另 夕卜，将在治疗和/或预防特定疾病、病况或病症中有效的本文所描述的化合物的量将取决 于该疾病、病况或病症的性质和程度，并且该量可由标准临床技术确定。此外，可可选地采 用体外或体内实验以帮助确定最优剂量范围。例如，剂量可为本文所描述的剂量。
[0047] 化合物或包含其的组合物可以以适于鼻内给予的多种剂型给予。剂型中存在的剂 量可是治疗有效量或鼻内有效量。在一些实施方式中，该有效量是足以治疗或预防疼痛的 量。在一些实施方式中，该有效量是不产生镇静作用的量。在一些实施方式中，该有效量不 产生显著镇静作用。在一些实施方式中，该有效量是足以治疗或预防疼痛、仍不产生镇静作 用或显著镇静作用的量。
[0048] Cwg是给予后特定时间时哺乳动物或人的血浆中右美托咪定的浓度。在一些实 施方式中，右美托咪定或其药用盐的鼻内有效量在给予后约15分钟至约20分钟内产生约 0. lng/ml的Cwg并具有镇痛效果而无显著镇静作用。因此，在一些实施方式中，在右美托 咪定或其药用盐给予至哺乳动物或人的约15分钟或约20分钟内，哺乳动物或人将具有约 0· lng/ml的C血衆。在一些实施方式中，C血衆为约0· 09ng/ml至约0· I lng/ml、约0· 08ng/ml 至约 0· 12ng/ml、约 0· 06ng/ml 至约 0· 09ng/ml、约 0· 07ng/ml 至约 0· 09ng/ml 或约 0· 08ng/ ml至约0. 09ng/ml。在一些实施方式中，在给予后的约8分钟至约30分钟内、约10分钟至 约30分钟内、约12分钟至约30分钟内、约8分钟至约20分钟内、约10分钟至约20分钟 内、约12分钟至约20分钟内、约8分钟至约15分钟内、约10分钟至约15分钟内、约12分 钟至约15分钟内、约8分钟至约10分钟内、约8分钟至约12分钟内、约15分钟至约20分 钟内、约15分钟至约20分钟内、约15分钟内、约12分钟内、约10分钟内或约8分钟内达 目标C wg到并具有镇痛效果而无显著镇静作用。该时间点可反映疼痛缓解的开始（即，镇 痛效果）。
[0049] 在一些实施方式中，疼痛缓解的开始小于约60分钟、小于约55分钟、小于约50分 钟、小于约45分钟、小于约40分钟、小于约35分钟、小于约30分钟、小于约25分钟、小于 约20分钟、小于约15分钟、小于约12分钟、小于约10分钟、约15分钟、约12分钟、约10 分钟或约8分钟。疼痛缓解的开始是当哺乳动物感觉疼痛比给予本文所描述的化合物或组 合物之前较轻之时。在一些实施方式中，疼痛缓解是完全的且哺乳动物不再感觉到被缓解 的疼痛。
[0050] 本发明还提供在成人中治疗和预防疼痛而无显著镇静作用的方法，其包括将鼻内 有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内给予至成人，由此该鼻内有效量的右美托咪定或其药 用盐，在给予后约两个小时的一段时间内在成人中不产生显著镇静作用并在该一段时间内 具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著镇静效果不在给予后约1. 5小时的一段 时间内产生，但在该一段时间内仍具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著镇静作 用不在给予后约1.0小时的一段时间内产生，但在该一段时间内仍具有镇痛效果。在一些 实施方式中，成人中的显著镇静作用不在给予后约45分钟的一段时间内产生，但在该一段 时间内仍具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著镇静作用不在给予后约30分钟 至约1. 5小时的一段时间内产生，但在该一段时间内仍具有镇痛效果。在一些实施方式中， 成人中的显著镇静作用不在给予后约40分钟至约75分钟的一段时间内产生，但在该一段 时间内仍具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著镇静作用不在给予后约45分钟 至约70分钟的一段时间内产生，但在该一段时间内仍具有镇痛效果。在一些实施方式中， 成人中的显著镇静作用不在给予后约50分钟至约65分钟的一段时间内产生，但在该一段 时间内仍具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著镇静作用不在给予后约55分钟 至约60分钟的一段时间内产生，但在该一段时间内仍具有镇痛效果。
[0051] 本发明还提供在哺乳动物中治疗和预防疼痛而无显著镇静作用的方法，其包括将 右美托咪定或其药用盐鼻内给予至哺乳动物特别是人的单个鼻孔。给予至单个鼻孔表示与 一部分的单位剂量被给予至两个鼻孔相比，全部单位剂量被给予至单个鼻孔。在一些实施 方式中，单位剂量只被给予至单个鼻孔。即，如果每4小时给予一剂量，则每4小时剂量只 被给予至单个鼻孔。然而，组合物被给予至的单个鼻孔可在两个鼻孔之间交替。在一些实 施方式中，该方法包括不将右美托咪定或其药用盐或本文所描述的组合物给予至超过一个 鼻孔（如，两个鼻孔）。
[0052] 本发明还提供在哺乳动物中治疗和预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括在哺 乳动物中鼻内喷施包含右美托咪定或其药用盐的药物组合物，其中该喷雾包含具有小于约 150 μ m的Dv90的液滴。在一些实施方式中，该喷雾包含具有小于约125 μ m的Dv90的液 滴。在一些实施方式中，该喷雾包含具有小于约100 μ m的Dv90的液滴。在一些实施方式 中，该喷雾包含具有约60 μ m至约150 μ m、约60 μ m至约125 μ m或约60 μ m至约100 μ m的 Dv90的液滴。在一些实施方式中，该喷雾包含具有大于约40μπι的Dv90的液滴。在一些 实施方式中，该喷雾包含具有大于约50 μ m的Dv90的液滴。在一些实施方式中，该喷雾包 含具有大于约60 μ m的Dv90的液滴。在一些实施方式中，该喷雾包含具有大于约70 μ m的 Dv90的液滴。
[0053] 在一些实施方式中，本发明提供在哺乳动物中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用 的方法，包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内给予至哺乳动物，由此该鼻内有 效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约15分钟至约20分钟内产生约0. Ing/mL的Cwg 并具有镇痛效果而无显著镇静作用，并且由此该鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐在给 予后约两小时的一段时间内不产生显著镇静作用并在该一段时间内具有镇痛效果。
[0054] 在一些实施方式中，本发明提供在哺乳动物中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用 的方法，包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内给予至哺乳动物特别是人的单个 鼻孔，由此该鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约15分钟至约20分钟内产生 约0. Ing/mL的Cjug并具有镇痛效果而无显著镇静作用。
[0055] 在一些实施方式中，本发明提供在哺乳动物中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用 的方法，其包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内喷施至哺乳动物，由此该鼻内 有效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约15分钟至约20分钟内产生约0. Ing/mL的Ct ?并具有镇痛效果而无显著镇静作用，并且其中该喷雾包含具有小于约150 μ m的Dv90的液 滴。
[0056] 在一些实施方式中，本发明提供在成人中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方 法，包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内给予至成人的单个鼻孔，由此该鼻内 有效量的右美托咪定或其药用盐，在给予后约两小时的一段时间内在成人中不产生显著镇 静作用并在该一段时间内具有镇痛效果。
[0057] 在一些实施方式中，本发明还提供在成人中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的 方法，包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内喷施至成人，由此该鼻内有效量的 右美托咪定或其药用盐在给予后约两小时的一段时间内在成人中不产生显著镇静作用并 在该一段时间内具有镇痛效果，并且其中该喷雾包含具有小于约150 μ m的Dv90的液滴。
[0058] 在一些实施方式中，本发明提供在哺乳动物中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用 的方法，包括将右美托咪定或其药用盐鼻内喷施至哺乳动物特别是人的单个鼻孔，其中该 喷雾包含具有小于约150 μ m的Dv90的液滴。
[0059] 在一些实施方式中，本发明提供在人中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方 法，包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内给予至人的单个鼻孔，由此该鼻内有 效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约15分钟至约20分钟内产生约0. Ing/mL的Cwg 并具有镇痛效果而无显著镇静作用，由此该鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐在给予后 约两小时的一段时间内在人中不产生显著镇静作用并在该一段时间内具有镇痛效果。
[0060] 在一些实施方式中，本发明提供在哺乳动物中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用 的方法，包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内喷施至哺乳动物，由此该鼻内有 效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约15分钟至约20分钟内产生约0. Ing/mL的Cwg并 具有镇痛效果而无显著镇静作用，由此该鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约 两小时的一段时间内在哺乳动物中不产生显著镇静作用并在该一段时间内具有镇痛效果， 并且其中该喷雾包含具有小于约150 μ m的Dv90的液滴。
[0061] 在一些实施方式中，本发明提供在人中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方 法，包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内喷施至人的单个鼻孔，由此该鼻内有 效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约15分钟至约20分钟内产生约0. Ing/mL的Cwg 并具有镇痛效果而无显著镇静作用，并且其中该喷雾包含具有小于约150μπι的Dv90的液 滴。
[0062] 在一些实施方式中，本发明提供在人中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方 法，包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内喷施至人的单个鼻孔，由此该鼻内有 效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约两小时的一段时间内在人中不产生显著镇静作 用并在该一段时间内具有镇痛效果，并且其中该喷雾包含具有小于约150 μ m的Dv90的液 滴。
[0063] 在一些实施方式中，本发明提供在人中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方 法，包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内喷施至人的单个鼻孔，由此该鼻内有 效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约15分钟至约20分钟内产生约0. Ing/mL的Cwg 并具有镇痛效果而无显著镇静作用，由此该鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐在给予后 约两小时的一段时间内在人中不产生显著镇静作用并在该一段时间内具有镇痛效果，并且 其中该喷雾包含具有小于约150 μ m的Dv90的液滴。
[0064] 在本文所描述的任何方法中，右美托咪定的血楽C最大为约0. 08ng/ml至约0. 25ng/ ml、约 0· 08ng/ml 至约 0· 2ng/ml、约 0· lng/ml 至约 0· 2ng/ml、约 0· 08ng/ml 至约 0· 15ng/ ml、约0· lng/ml至约0· 15ng/ml或约0· 15ng/ml至约0· 2ng/ml。在一些实施方式中，右美 托咪定的血楽C最大为约0. 08ng/ml至约0. 2ng/ml。在一些实施方式中，右美托咪定的血楽 为约〇. 15ng/ml。在一些实施方式中，右美托咪定的血楽为约〇. 2ng/ml。在一些 实施方式中，右美托咪定的血楽C最大为约0. 25ng/ml。
[0065] 在本文所描述的任何方法中，为小于约60分钟、小于约50分钟、小于约40分 钟、小于约35分钟或小于约30分钟。在一些实施方式中，T ftic为约20分钟至约60分钟、 约20分钟至约50分钟、约20分钟至约40分钟、约20分钟至约30分钟、约30分钟至约60 分钟、约30分钟至约50分钟、约30分钟至约40分钟、约40分钟至约60分钟、约40分钟 至约50分钟或约50分钟至约60分钟。在一些实施方式中，右美托咪定的为小于约1 小时。在一些实施方式中，T 4ic小于约50分钟。
[0066] 在本文所描述的任何方法中，可根据具体的时间表（schedule)给予化合物或组 合物。在一些实施方式中，约每2小时、约每4小时、约每6小时、约每8小时、约每10小时、 约每12小时，约每24小时给予组合物。还可以按需要给予组合物。在一些实施方式中，约 每6小时给予右美托咪定或其药用盐或包含其的组合物。
[0067] 在本文所描述的任何方法中，以约10 μ g至约100 μ g、约10 μ g至约90 μ g、约 10 μ g 至约 80 μ g、约 10 μ g 至约 70 μ g、约 10 μ g 至约 60 μ g、约 10 μ g 至约 50 μ g、约 10 μ g 至约40 μ g、约10 μ g至约30 μ g、约10 μ g至约20 μ g、约25 μ g至约100 μ g、约25 μ g至 约90 μ g、约25 μ g至约80 μ g、约25 μ g至约70 μ g、约25 μ g至约60 μ g、约25 μ g至约 50 μ g、约 25 μ g 至约 40 μ g、约 25 μ g 至约 35 μ g、约 25 μ g 至约 30 μ g、约 30 μ g 至约 45 μ g、 约35 μ g至约45 μ g、约30 μ g至约40 μ g或约25 μ g至约45 μ g的单位剂量给予右美托 咪定或其药用盐。在一些实施方式中，以约10 μ g、约15 μ g、约20 μ g、约25 μ g、约30 μ g、 约 35 μ g、约 40 μ g、约 45 μ g、约 50 μ g、约 55 μ g、约 60 μ g、约 65 μ g、约 70 μ g、约 75 μ g、 约80 μ g、约85 μ g、约90 μ g、约95 μ g或约100 μ g的单位剂量给予右美托咪定或其药用 盐。在一些实施方式中，以少于约100 μ g、少于约90 μ g、少于约80 μ g、少于约70 μ g、少于 约60 μ g、少于约50 μ g、少于约40 μ g、少于约30 μ g、少于约20 μ g或少于约10 μ g的单 位剂量给予右美托咪定或其药用盐。在一些实施方式中，以约10 μ g、约25 μ g、约30 μ g、 约35 μ g、约40 μ g、约50 μ g、约75 μ g或约100 μ g的单位剂量给予右美托咪定或其药用 盐。如本文所讨论的，可以许多不同的方式给予单位剂量。在一些实施方式中，可通过使用 不需要启动的单剂喷雾装置的单个鼻喷施给予单位剂量。可通过鼻部喷雾装置的单次致作 (actuation)给予单次剂量。不需要起动的鼻部喷雾的实例包括但不限于阿普塔单位剂量 鼻内系统（Aptar Unitdose Intranasal System)。在一些实施方式中，喷雾装置可递送约 10(^1^的体积。在一些实施方式中，体积为约10、20、30、40、50、60、70、80或9(^1^。在一 些实施方式中，体积为约10-100、约20-100、约30-100、约40-100、约50-100、约60-100、约 70-100、约 80-100,约 90-100 μ L。
[0068] 在本文所描述的任何方法中，方法包括给予后对血压无影响或具有最小的影响。 在一些实施方式中，本文所描述的化合物在被给予后紧接着的一小时内对血压无影响。在 一些实施方式中，本文所描述的化合物在被给予后紧接着的一小时内对血压只有最小的影 响。在一些实施方式中，哺乳动物的静息平均动脉血压被影响不超过约5mmHg、不超过约 lOmmHg、不超过约15mmHg、不超过约20mmHg、不超过约25mmHg或不超过约30mmHg。可通过 本领域技术人员已知的任何方法测量平均动脉血压。在一些实施方式中，右美托咪定或其 药用盐给予后对血压无影响或具有最小的影响。
[0069] 在本文所描述的任何方法中，方法进一步包括将一种或多种另外的治疗药剂同 时、替代或依次组合地给予至人或哺乳动物。该一种或多种另外的治疗药剂选自镇痛 齐U，如阿片类镇痛剂（opioid analgesic)(例如，吗啡、轻考酮（oxycodone)、氢吗啡酮 等）、合成的阿片样镇痛剂（例如，哌替陡（meperidine)、芬太尼（fentanyl)、喷他佐辛 (pentazocine)、布托啡诺（butorphanol)等）或非阿片类镇痛剂（例如，NSAID、克他命 (ketamine)、水杨酸盐、类固醇等）；维生素；血管舒张剂；苯并二氮草（benzodiazepine) (例如，氯硝安定（clonazepam)、阿普唑仑（alprazolam)、氯轻安定（Iorazepam) 等）；曲坦类（triptan)(和用于偏头痛的其他化合物）；抗惊厥药（例如，普瑞巴林 (pregabalin)、丙戊酸、加巴喷丁（gabapentin)等）；抗抑郁剂（例如，三环类如阿密曲替 林（amitriptyline)、去甲替林（nortriptyline)等；血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制 剂如度洛西汀（duloxetine)、氟西汀（fluoxetine)、文拉法辛（venlafaxine)等）；止恶 心药物（例如，甲氧氯普胺（metoclopramide)、丙氯拉嗪（prochlorperazine)、恩丹西酮 (ondansetron)、格拉司琼（granisetron)等）；和抗高血压药（例如，β-受体阻滞剂如普 萘洛尔（propranolol)和|丐通道阻滞剂如维拉帕米（verapamil)等）。
[0070] 本发明还提供本文所描述的用于在哺乳动物中治疗疼痛而无显著镇静作用的组 合物中的任何一种或多种。
[0071] 本发明还提供本文所描述的在生产在哺乳动物中治疗疼痛而无显著镇静作用的 药物中使用的组合物中的任何一种或多种。
[0072] 在本文所描述的任何方法中，可以用装置鼻内给予右美托咪定或其药用盐。在一 些实施方式中，该装置是定量装置。在一些实施方式中，该定量装置是多剂量、单位剂量或 双剂量装置。
[0073] 在一些实施方式中，该装置适用于鼻内给予。可以使用适用于鼻内给予的任何装 置。在一些实施方式中，该装置是定量装置。该定量装置可递送特定剂量的组合物。该定 量装置可为单位剂量、双剂量或多剂量装置。可使用定量装置给予的治疗有效量可为单 位剂量装置。在一些实施方式中，该定量可为可以鼻内递送药物组合物的装置。定量装 置的实例包括但不限于以下装置：泵装置、机械装置、加压装置和/或机电装置。定量装 置的实例包括但不限于喷雾泵、预压缩鼻部喷雾泵、计量阀装置、致动的喷雾装置、侧致动 的喷雾装置、注射器鼻部喷雾装置（例如，具有喷雾器以将喷雾递送到鼻腔的注射器）、粘 膜雾化装置、机电式泵装置（具有或不具有计数器）等。定量装置的实例还包括但不限 于Aptar Pharma (Congers, NY)制造的装置和市售的装置。定量装置的实例还包括但不限 于 UDS (Aptar Pharma)、BDS (Aptar Pharma)、eDevices (Aptar Pharma)、Equadel (Aptar Pharma)、Latitude (Aptar Pharma)、DF30 (Aptar Pharma)、VP7 (Aptar Pharma)、Classic Nasal Device(Aptar Pharma)、MAD Nasal Drug Device(Wolf Tory Medical,Inc.)、BD Accuspray SCF?(Becton Dickinson)等。另一个实例包括但不限于阿普塔单位计量鼻内 系统。
[0074] 可定量使用镇痛剂（右美托咪定或其药用盐的鼻内制剂）以便预定量的活性治疗 成分以治疗有效量被正确地给予至受试者。例如，鼻内制剂可被包装成泵喷雾系统中含有 多剂量的散装液体（bulk liquid)，泵喷雾系统包括装配有计量泵的密封的容器。在一些 实施方式中，受试者通过鼻内自我给予（如通过来自喷雾泵的一次或多次致动）治疗。本 文的鼻内递送实例的优点是通过如由单次的、离散的致动提供的单次剂量滴定受试者的能 力。该优点通常是其他形式的药物递送（例如，贴剂、锭剂、片剂和栓剂）所没有的，其中以 标准方法给予通用（one-size-fits-all)剂量。鼻内制剂的另外优点包括其使用方便，尤 其是当自我给予没有主治健康护理专家时。
[0075] 在一些实施方式中，该定量装置是喷雾递送装置，其包括基本单位、排出致动器、 从装置释放制剂的孔和贮液器。该贮液器可在分配到患者之前，例如，在生产地点填充有右 美托咪定或其药用盐和可选的其他赋形剂，如本申请中描述的那些赋形剂。该贮液器可含 有激活时待排出的测定量的右美托咪定或其药用盐或其衍生物。该贮液器瓶身可为任何可 接受的材料，例如，通过其生产非常容易的塑料、钢（如不锈钢）、透明材料等的圆柱形中空 的部分简易地形成。相对用于激活排出的孔，可移动的致动器可被提供在装置上或与装置 一起被提供。在激活移动的过程中，贮液器打开，例如，通过扎孔，以通过孔给予单次剂量。 在一部分跟随起始位置的致动移动过程中，产生升高的压力。继续在相同方向上随后部分 的致动移动中，介质可在一侧被压力释放并传送到孔。以这样的方式，由于压力的作用介质 被从贮液器中推出并穿过孔。
[0076] 在一些实施方式中，液体制剂离开孔时，液滴遵循由孔形状以及声称的压力 (pressure asserted)影响的轨迹。在一些实施方式中，液滴大小、喷雾几何形状和喷雾模 式取决于泵的设计和/或制剂的特性。在一些实施方式中，致动器的取向、泵设计和制剂的 特性将影响喷雾对称和形状。喷雾模式还可被最优化以在更宽的路径上分散液滴从而增加 化合物可被吸收透过的表面积。该装置可进一步被设计成有助于患者方便使用和将待给予 的喷雾放置到鼻粘膜的特定区域。
[0077] 泵致喷雾（Pump action spray)的特征在于用于致动的外部压力的应用，例如，夕卜 部手动、机械或电动引起的压力。与加压系统相比，例如推进剂驱动的喷雾器或压缩气体喷 雾，其中通常通过压力的受控释放，如通过阀受控打开实现致动。在一些实施方式中，使用 泵喷雾。具有本文的制剂的泵喷雾的使用允许给予具有小平均直径和液滴的可控粒径分布 的液滴或颗粒。在一些实施方式中，含有加压的推进气体（例如，二氧化碳、氮气、氯氟化 碳、氢氟烷烃等）的贮液器的加压系统可产生合适的颗粒或液滴。在给予时，具有极小的直 径的液滴或颗粒有可能进入受试者的肺部。在一些实施方式中，如与例如用滴管放置于鼻 孔内相反，通过鼻内喷雾，被递送的制剂的液滴尺寸进一步提供增加的表面积。喷雾颗粒的 尺寸和喷雾模式的形状还可促进活性成分是否被吸收进入除鼻粘膜之外的身体系统（例 如，肺）。
[0078] 如本文所描述的，喷雾泵装置可是预计量的或，可替代地，该装置可是装置计量的 (device-metered)。预计量剂量装置可含有先前测量的剂量或一些类型单位中的剂量部分 (例如，单个单位剂量的溶液、单个或多个泡壳（blister)或其他腔体），其可在生产过程中 或由患者在使用前纳入装置中。典型的装置计量单位具有含有足够用于多剂量的制剂的贮 液器，当被患者致动时该多剂量被装置自身以计量喷雾递送。该装置可以以递送的药物量 (即，每次致动的剂量），以及每次剂量之间时间的长度二者计量。通过限制可将剂量递送 到患者的频率限制每个剂量之间的时间可预防过度使用。
[0079] 本文所描述的装置的实施方式不是为了作为限制。在一些实施方式中，可替代地 或另外地以其他鼻内剂量形式提供含有右美托咪定的制剂。例如，可以以与通过滴管或类 似装置给予相容的液体提供鼻内组合物。还可以以待给予进入鼻腔的粉末提供鼻内制剂。 例如，该制剂可被包装在具有折断（snap-off)顶部的药用单位剂量安瓿中以允许打开的 安瓿被插入患者的鼻腔以分配单次剂量的制剂。
[0080] 在又一个实施方式中，可在控释系统中递送化合物。在一个实施方式中，可使用 泵（参见 Langer, supra ;Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.，1987, 14, 201 ;Buchwald et al. , Surgery, 1980, 88, 507Saudek et al. , N. Engl. J. Med. , 1989, 321, 574) 〇 在另 一个实施方式中，可使用聚合物材料（参见Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise(eds. ), CRC Pres. , Boca Raton, Fla. (1974) !Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds. ), Wiley, New York (1984) ；Ranger et al. , J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. , 1983, 23, 61 ;还参见 Levy et al. , Science, 1985, 228, 190 ;During 等人，Ann. Neurol. , 1989, 25, 351 ；During et al. , Ann. Neurol. , 1989, 25, 351 ；Howard et al. , J. Neurosurg. , 1989, 71, 105)。可使用在 Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533 综述中讨论 的其他控释系统并可适应于鼻内给予。
[0081] 在一些实施方式中，含水的右美托咪定鼻内组合物可作为液滴或作为精细的精细 喷雾（mist)给予。作为精细喷雾给予通过促进组合物在鼻粘膜上的均衡沉积可提高剂量 的重现性。在一些实施方式中，泵装置被用来从主体鼻溶液组合物形成精细喷雾。单位剂 量和双剂量装置可被用于右美托咪定鼻部喷雾组合物，由于这些装置可以限制可从单个装 置被递送的总剂量和/或剂量数目，从而降低超剂量/滥用的可能性。此外，通过减少泵 起动损失的溶液需要量，单位剂量和/或双剂量装置可需要较少的包装体积以递送喷雾体 积。在一些实施方式中，因为其较低的生产成本和较少的包装浪费而使用多剂量装置。 [0082] 本发明还提供包含具有右美托咪定或其药用盐的药物组合物的定量装置，其中该 定量装置鼻内递送药物组合物的定量喷雾，该药物组合物在哺乳动物中是镇痛剂而无显著 镇静作用。
[0083] 在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾包含具有右美托咪定或其药用盐的液 滴，其具有小于约150μπι的Dv90。在一些实施方式中，该喷雾包含具有小于约125μπι的 Dv90的液滴。在一些实施方式中，该喷雾包含具有小于约100 μ m的Dv90的液滴。在一些 实施方式中，该喷雾包含具有约60 μ m至约150 μ m、约60 μ m至约125 μ m或约60 μ m至约 ΙΟΟμπι的Dv90的液滴。
[0084] 在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾包含约10 μ g至约100 μ g、约10 μ g至约 90 μ g、约 10 μ g 至约 80 μ g、约 10 μ g 至约 70 μ g、约 10 μ g 至约 60 μ g、约 10 μ g 至约 50 μ g、 约10 μ g至约40 μ g、约10 μ g至约30 μ g、约10 μ g至约20 μ g、约25 μ g至约100 μ g、约 25 μ g 至约 90 μ g、约 25 μ g 至约 80 μ g、约 25 μ g 至约 70 μ g、约 25 μ g 至约 60 μ g、约 25 μ g 至约50 μ g、约25 μ g至约40 μ g、约25 μ g至约35 μ g、约25 μ g至约30 μ g或约25 μ g至 约45 μ g的定量的右美托咪定或其药用盐。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾包含 约 10 μ g、约 15 μ g、约 20 μ g、约 25 μ g、约 30 μ g、约 35 μ g、约 40 μ g、约 45 μ g、约 50 μ g、 约 55 μ g、约 60 μ g、约 70 μ g、约 75 μ g、约 80 μ g、约 85 μ g、约 90 μ g、约 95 μ g 或约 100 μ g 的定量。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾包含少于约100 μ g、少于约90 μ g、少于 约80 μ g、少于约70 μ g、少于约60 μ g、少于约50 μ g、少于约40 μ g、少于约30 μ g、少于约 20 μ g或少于约10 μ g的定量。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾包含约10 μ g、约 25 μ g、约 35 μ g、约 50 μ g、约 75 μ g 或约 100 μ g 的定量。
[0085] 在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾包含少于约150 μ 1、少于约140 μ 1、少 于约130 μ 1、少于约120 μ 1、少于约110 μ 1、少于约100 μ 1、少于约75 μ 1或少于约50 μ 1 的体积。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾包含约150 μ 1、约140 μ 1、约130 μ 1、约 120μ 1、约 110 μ 1、约 100 μ 1、约 75 μ 1 或约 50 μ 1 的体积。
[0086] 在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在给予后约12分钟至约30分钟、约12 分钟至约20分钟、约15分钟至约20分钟内或约15分钟内在哺乳动物中产生约0. 09ng/ml 至约0· llng/ml、约0· 08ng/ml至约0· 12ng/ml或约0· lng/ml的并具有镇痛效果而无 显著镇静作用。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在给予后约15分钟至约20分钟 内在哺乳动物中产生约〇. lng/ml的。
[0087] 在一些实施方式中，定量喷雾引起疼痛缓解的开始少于约60分钟、少于约55分 钟、少于约50分钟、少于约45分钟、少于约40分钟、少于约35分钟、少于约30分钟、少于 约25分钟、少于约20分钟或约15分钟。
[0088] 在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在成人中给予后约两小时的一段时间内 不产生显著镇静作用并在该一段时间内具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著 镇静作用不在给予后约1. 5小时的一段时间内产生，但仍在该一段时间内具有镇痛效果。 在一些实施方式中，成人中的显著镇静作用不在给予后约1.0小时的一段时间内产生，但 仍在该一段时间内具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著镇静作用不在给予后 约45分钟的一段时间内产生，但仍在该一段时间内具有镇痛效果。在一些实施方式中，成 人中的显著镇静作用不在给予后约30分钟至约1. 5小时的一段时间内产生，但仍在该一段 时间内具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著镇静作用不在给予后约40分钟至 约75分钟的一段时间内产生，但仍在该一段时间内具有镇痛效果。在一些实施方式中，成 人中的显著镇静作用不在给予后约45分钟至约70分钟的一段时间内产生，但仍在该一段 时间内具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著镇静作用不在给予后约50分钟至 约65分钟的一段时间内产生，但仍在该一段时间内具有镇痛效果。在一些实施方式中，成 人中的显著镇静作用不在给予后约55分钟至约60分钟的一段时间内产生，但仍在该一段 时间内具有镇痛效果。
[0089] 在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在哺乳动物中产生约0. 08ng/ml至约 0· 25ng/ml、约 0· 08ng/ml 至约 0· 2ng/ml、约 0· lng/ml 至约 0· 25ng/ml、约 0· lng/ml 至约 0· 2ng/ml、约 0· 08ng/ml 至约 0· 15ng/ml、约 0· lng/ml 至约 0· 15ng/ml、约 0· 15ng/ml 至约 0. 2ng/ml或约0. 15ng/ml至约0. 25ng/ml的血楽C最大。在一些实施方式中，装置产生的定 量喷雾在哺乳动物中产生约〇· 〇8ng/ml至约0· 25ng/ml的血浆C最大。在一些实施方式中， 装置产生的定量喷雾在哺乳动物中产生约0. 08ng/ml至约0. 2ng/ml的血浆。在一些 实施方式中，装置产生的定量喷雾在哺乳动物中产生约〇. 15ng/ml的血浆。在一些实 施方式中，装置产生的定量喷雾在哺乳动物中产生约〇. 〇8ng/ml、约0. lng/ml、约0. 2ng/ml 或约0· 25ng/ml的血楽C最大。
[0090] 在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在哺乳动物中产生少于约60分钟、少于 约50分钟、少于约40分钟、少于约35分钟或少于约30分钟的T ftic。在一些实施方式中， 装置产生的定量喷雾在哺乳动物中产生约20分钟至约60分钟、约20分钟至约50分钟、约 20分钟至约40分钟、约20分钟至约30分钟、约30分钟至约60分钟、约30分钟至约50分 钟、约30分钟至约40分钟、约40分钟至约60分钟、约40分钟至约50分钟或约50分钟至 约60分钟的。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在哺乳动物中产生少于约1小 时的。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在哺乳动物中产生少于约50分钟的T 最大0
[0091] 在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在对哺乳动物给予后紧接着的一个小时 过程中产生拉姆齐镇静作用评分上不大于1级、2级或3级的镇静作用等级。在一些实施方 式中，装置产生的定量喷雾在对哺乳动物给予后紧接着的一个小时过程中产生拉姆齐镇静 作用评分上不大于3级的镇静作用等级。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在对哺 乳动物给予后紧接着的一个小时过程中产生拉姆齐镇静作用评分上不大于2级的镇静作 用等级。
[0092] 在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在对哺乳动物给予后紧接着的一个小时 过程中产生斯坦福嗜睡量表上不大于1级或2级的镇静作用等级。在一些实施方式中，装 置产生的定量喷雾在对哺乳动物给予后紧接着的一个小时过程中产生斯坦福嗜睡量表上 不大于2级的镇静作用等级。
[0093] 在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在对哺乳动物给予后紧接着的一个小时 过程中产生修正的观察者警觉/镇静作用评分上不小于6级的镇静作用等级。
[0094] 在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾对血压无影响或具有最小的影响。在一 些实施方式中，装置产生的定量喷雾在本文所描述的化合物被给予后紧接着的一小时内对 血压无影响。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在本文所描述的化合物被给予后紧 接着的一小时内对血压只有最小的影响。在一些实施方式中，哺乳动物的静息平均动脉血 压被影响不超过约5mmHg、不超过约lOmmHg、不超过约15mmHg、不超过约20mmHg、不超过约 25mmHg或不超过约30mmHg。
[0095] 在一些实施方式中，本文所描述的任何组合物可进一步包含一种或多种其他治疗 药齐U。该一种或多种另外的治疗药剂选自镇痛剂，如阿片类镇痛剂（例如，吗啡、羟考酮、氢 吗啡酮等）、合成的阿片样镇痛剂（例如，哌替啶、芬太尼、喷他佐辛、布托啡诺等）或非阿 片类镇痛剂（例如，NSAID、克他命、水杨酸盐、类固醇等）；维生素；血管舒张剂；苯并二氮 罩（例如，氯硝安定、阿普唑仑、氯羟安定等）；曲坦类（和用于偏头痛的其他化合物）；抗 惊厥药（例如，普瑞巴林、丙戊酸、加巴喷丁等）；抗抑郁剂（例如，三环的药剂如阿密曲替 林、去甲替林等；血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂如度洛西汀、氟西汀、文拉法辛等）； 止恶心药物（例如，甲氧氯普胺、丙氯拉嗪、恩丹西酮、格拉司琼等）；和抗高血压药（例如， β-受体阻滞剂如普萘洛尔和钙通道阻滞剂如维拉帕米等）。
[0096] 其他镇痛剂的实例包括但不限于麻醉药（narcotic)、NSAID、Cox-2抑制剂、 类固醇等。其他实例包括但不限于阿司匹林（aspirin)、可待因（codeine)、羟考酮、 布洛芬（ibuprofen)、布他比妥（butalbital)、醋氨芬（acetaminophen) (APAP)、咖啡 因、阿司匹林、氢可酮（hydrocodone)、醋氨芬、丙氧酚 n-apap (propoxyphene n-apap)、 盐酸丙氧酚（propocyphene HC1)、酒石酸布托啡诺（butorphanol tartrate)、喷他 佐辛-apap(pentazocine_apap)、喷他佐辛-纳洛酮（pentazocine-naloxone)、曲 马多缓释（tramadol extended release)、芬太尼、吗啡、盐酸哌替陡（meperidine HC1)、盐酸氢吗啡酮（hydromorphone HC1)、美沙酮（methadone)、酒石酸轻甲左吗喃 (levorphanol tartrate)、氧吗啡酮（oxymorphone)、丁丙诺啡（buprenorphine)、塞来昔 布（celecoxib)、罗非昔布（rofecoxib)、纳曲酮（naltrexone)、萘普生（naproxen)、氟比 洛芬（flurbiprofen)、双氯芬酸（diclofenac)、舒林酸（sulindac)、丙嗪（oxaprozin)、 批咯西康（piroxicam)、卩引哚美辛（indomethacin)、依托度酸（etodolac)、甲氯灭 酸盐（meclofenamate)、美洛昔康（meloxicam)、非诺洛芬（fenoprofen)、酮洛芬 (ketoprofen)、萘丁美酮（nabumetone)、托美汀（tolmetin)、酮咯酸氨丁三醇（ketorolac tromethamine)、双水杨酯（salsalate)、二氟尼柳（diflunisal)、胆碱和水杨酸镁或它们 的任何组合。本文所描述的化合物或其盐和包含其的组合物可单独给予或与其他药剂结合 (同时地或连续地）给予。在一些实施方式中，本文所描述的组合物可与一种或多种其他镇 痛剂一起给予。
[0097] 在一些实施方式中，该组合物进一步包含载体媒介物（carrier vehicle)。在一 些实施方式中，药物组合物进一步包含磷酸钠和/或柠檬酸钠。在一些实施方式中，药物组 合物进一步包含柠檬酸钠、柠檬酸和氯化钠。在一些实施方式中，药物组合物进一步包含约 0.2%至约0.3% (w/w)的朽1檬酸钠和约0· 005%至约0.015% (w/w)的朽1檬酸。
[0098] 在一些实施方式中，组合物包含盐类，如药用盐。在一些实施方式中，组合物包含 氯化钠、氯化钾或它们的任何组合。在一些实施方式中，组合物包含柠檬酸。在一些实施 方式中，组合物包含柠檬酸钠、柠檬酸和盐类，包括但不限于氯化钠。在一些实施方式中， 组合物包含约0. 1 %至约0. 5%、约0. 1 %至约0. 4%、约0. 2%至约0. 5%、约0. 2%至约 0.4%、约0.2%至约0.3% (w/w)的柠檬酸钠。在一些组合物中，组合物包含约0.005%至 约 0. 015%、约 0. 005%至约 0. 05%、约 0. 005%至约 0. 004%、约 0. 005%至约 0. 03%、约 0.005%至约0.02%或约0.005%至约0.0175% (w/w)的柠檬酸。
[0099] 在一些实施方式中，药物组合物进一步包含螯合剂或可用来在需要处增强化学稳 定性的稳定剂。合适的稳定剂包括但不限于螯合剂或络合剂，如，例如，钙络合剂乙二胺四 乙酸（EDTA)、EDTA的盐、朽1檬酸、壳聚糖（chitosan)、山梨醇（sorbitol)和酒石酸。例如， 组合物中可包含适量的EDTA或其盐，例如，二钠盐，以络合过量的钙离子并防止在储存过 程中形成凝胶。可适合地以约0.01 %至约0.5%的量包含EDTA或其盐。在含有除EDTA外 的防腐剂的实施方式中，EDTA或其盐，更具体地EDTA二钠，可以以按重量计约0. 025 %至约 〇. 1 %的量存在。不受任何理论的束缚，螯合剂可防止组合物中右美托咪定或其他化合物的 多价阳离子降解。
[0100] 在一些实施方式中，本文所描述的鼻内组合物可以可选地包含抵抗PH变化的由 酸/碱对组成的缓冲体系。可以控制组合物的PH以限制鼻部喷雾的刺激性。在一些实施 方式中，可以使用pH为约6. 0至约6. 5的溶液来与鼻分泌物的pH相容同时将药物维持在 溶液内。提供与鼻粘膜相容的pH的药用缓冲溶液包含柠檬酸盐、磷酸盐等。在一些实施方 式中，组合物的pH小于7、小于6. 9、小于6. 8、小于6. 7、小于6. 6、小于6. 5、小于6. 4、小于 6. 2或小于6. 1。在一些实施方式中，组合物的pH为约6至约6. 1、约6至约6. 2、约6至约 6. 3、约6至约6. 4、约6至约6. 5、约6至约6. 6、约6至约6. 7、约6至约6. 8、约6至约6. 9 或约6至约7. 0。在一些实施方式中，组合物的pH是使得组合物不刺激鼻腔的pH。
[0101] 在一些实施方式中，药物组合物进一步包含一种或多种抗微生物防腐剂 (anti-microbial preservative)。防腐剂的实例包括但不限于含萊物质如苯萊盐（例如， 乙酸苯萊、硼酸苯萊和硝酸苯萊）和硫柳萊（thimerosal);稳定的二氧化氯；季铵盐化合物 如苯扎氯铵（benzalkonium chloride)、十六烧基三甲基溴化铵（cetyltrimethylammonium bromide)和氯化十六烧批陡（cetylpyridinium chloride);咪唑烧基脈（imidazolidinyl urea);对轻基苯甲酸酯（paraben)如对轻基苯甲酸甲酯（methylparaben)、对轻基 苯甲酸乙酯（ethylparaben)、对轻基苯甲酸丙酯（propylparaben)和对轻基苯甲酸 丁酯（butyloaraben)，及它们的盐；苯氧基乙醇（phenoxyethanol);氯代苯氧乙醇 (chlorophenoxyethanol);苯氧基丙酉享（phenoxypropanol);氯丁酉享（chlorobutanol);氯 甲酚（chlorocresol);苯基乙醇（phenylethyl alcohol) ;EDTA二钠；以及山梨酸及其盐。 在组合物中在其他赋形剂存在时防腐剂可以沉淀。例如，苯扎氯铵可沉淀。因此，在一些其 中存在防腐剂的实施方式中，防腐剂不沉淀而是保持在组合物溶液中的那种。合适的防腐 剂是苯基乙醇。例如，可包含一种或多种抗菌防腐剂以抑制最终递送系统中细菌和真菌的 生长。
[0102] 在一些实施方式中，药物组合物进一步包含一种或多种抗氧化剂。例如，鼻用组合 物中可以可选地包含合适的抗氧化剂以稳定制剂免于氧化作用的长期影响。抗氧化剂的实 例包括但不限于维生素 E (和其衍生物）、维生素 C (和其衍生物）、BHT、BHA、没食子酸丙酯、 朽1檬酸、异抗坏血酸、硫代甘油（monothioglycerol)、偏亚硫酸氢盐（metabisulfite)(偏 亚硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钾）、丙酸、亚硫酸钠和百里酚（thymol)。
[0103] 在一些实施方式中，药物组合物进一步包含一种或多种剂量确认赋形剂（dose confirmation excipient)，其帮助促进恰当的使用和/或避免过量。对于鼻内给予的药物， 患者确定药物是否已恰当地使用可是困难的。包含剂量确认赋形剂在给予后可向受试者提 供正反馈，确认剂量已鼻内给予。在一些实施方式中，剂量确认赋形剂具有一种气味，其可 允许受试者确认剂量被给予并进入鼻子或在鼻子中沉积。其他反馈机制可被用来确认剂量 已被适当地给予。气味是一个非限制性实例。在一些实施方式中，剂量确认赋形剂是苯基 乙醇。不受理论的束缚，剂量确认赋形剂向患者提供感觉反馈以确认剂量已被递送，从而增 加对规定剂量方法的顺从性并降低过量的可能。苯基乙醇具有明显的气味并可在先前描述 的组合物中充当抗菌剂和剂量确认赋形剂。
[0104] 在一些实施方式中，药物组合物进一步包含一种或多种保湿剂。保湿剂的实例包 括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇和糖/糖醇或它们的任何组合。保湿剂可提供湿润效果 并降低鼻刺激。
[0105] 在一些实施方式中，药物组合物进一步包含一种或多种重量摩尔渗透压浓度调节 齐[J (osmolality adjusting agent)。鼻内组合物的重量摩尔渗透压浓度还可以与药物鼻内 的摄取相关。合适的重量摩尔渗透压浓度调节剂包括但不限于氯化钠、右旋糖、糖或它们的 任何组合。组合物中还可包含重量摩尔渗透压浓度调节剂通过用鼻粘膜校准给予的溶液的 重量摩尔渗透压浓度以产生对鼻粘膜较少刺激的溶液。
[0106] 在一些实施方式中，药物组合物不含增粘剂。可可选地添加包括但不限于甲基纤 维素 E4M，可以可选地加入以增加滴入或喷雾溶液在鼻粘膜的停留时间。然而，在右美托咪 定的情况中，增粘剂的使用可导致降低的右美托咪定血浆水平并因此在某些条件下省略， 如当右美托咪定组合物意在用于快速摄取时。因此，出乎意料地发现鼻内组合物的粘度可 影响活性成分的摄取。因此，在一些实施方式中，粘度的增加可减少右美托咪定的摄取。因 此，在一些实施方式中，组合物不含增加液体媒介物或组合物粘度的聚合物。在一些实施方 式中，聚合物是水溶性聚合物。可溶聚合物的实例包括但不限于纤维素醚（例如，羟丙基甲 基纤维素）、其他纤维素类聚合物（甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等）、聚维酮 (povidone)、聚乙烯醇、树胶（例如，黄原胶（xanthum gum))、聚乙二醇（PEG)、聚氧化乙烯 (PEO)、透明质酸（及其衍生物和盐）、卡拉胶（carrageenan)、右旋糖酐（dextran)和泊洛 沙姆（poloxamer)。在一些实施方式中，纤维素醚是羟丙基甲基纤维素（HPMC)。因此，在一 些实施方式中，组合物不含HPMC。在一些实施方式中，鼻内组合物的粘度不大于水的粘度。
[0107] 在一些实施方式中，鼻内组合物的粘度不大于水的粘度的110%、不大于水的粘度 的120%、不大于水的粘度的130%、不大于水的粘度的140%、不大于水的粘度的150%、不 大于水的粘度的160%、不大于水的粘度的170%、不大于水的粘度的180%、不大于水的粘 度的190%或不大于水的粘度的200%。在一些实施方式中，鼻内制剂的粘度为约lmPa*s、 2mPa*s、3mPa*s、4mPa*s或5mPa*s。在一些实施方式中，鼻内制剂的粘度小于约lmPa*s、 2mPa*s、3mPa*s、4mPa*s或5mPa*s。在一些实施方式中，鼻内组合物的粘度为约lmPa*s至约 2mPa*s、约 lmPa*s 至约 3mPa*s、约 lmPa*s 至约 4mPa*s、约 lmPa*s 至约 5mPa*s、约 I. 5mPa*s 至约 2. 5mPa*s、约 2mPa*s 至约 3mPa*s、约 2mPa*s 至约 4mPa*s 或约 2mPa*s 至约 5mPa*s。
[0108] 可通过各种方法计算组合物的粘度。还可使用各种技术直接测量粘度。例如，可 根据以下等式计算组合物的粘度。表示说明的溶液粘度和聚合物浓度之间近似关系的等式 为η 1/8= (C*a)+1，其中η以毫帕斯卡-秒计的溶液粘度，C是溶液中聚合物浓度（以百 分比表示），且a是具体分子量常数。例如，可通过代替物计算a的值并可以随后被用来 计算所需浓度下的近似粘度。
[0109] 现有技术还已知化合物和包含其的组合物可与以下一起包含在制剂中：药用稀释 齐?、填充剂、崩解剂（diSintegrant)、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性媒介物、水溶性 媒介物、乳化剂、缓冲剂、保湿剂、湿润剂（moisturizer)、增溶剂、防腐剂等。在一些实施 方式中，化合物和包含其的组合物可被包含在制剂中，该制剂不包含药用稀释剂、填充剂、 崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性媒介物、水溶性媒介物、乳化剂、缓冲剂、保湿 齐U、湿润剂、增溶剂、防腐剂等。在一些实施方式中，化合物和包含其的组合物可以包含在 不包含表面活性剂的制剂中。药物组合物还可以包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。 除了本文所描述的其他赋形剂外，此类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、 各种糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。在一些实施方式中，本文所描 述的化合物可与以下药剂一起使用，这些药剂包括但不限于局部镇痛剂（例如，利多卡因 (Iidocaine))、阻挡件（barrier device)(例如，GelClair)或漱口水（例如，Caphosol)。 [0110] 在一些实施方式中，当被给予至人时，化合物可是无菌的。当化合物被鼻内给予 时，水可以是合适的载体。盐溶液和含水右旋糖和甘油溶液还可以被用作液体载体。合适 的药用载体还包括赋形剂，如但不限于，淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、 白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙 醇等。如果需要本，组合物还可以含有少量的湿润剂或乳化剂或PH缓冲剂。
[0111] 本文所描述的组合物可采用溶液、悬浮液、乳液、粉末、缓释制剂、气溶胶、喷雾的 形式或适合于本文所描述的用途的其他形式。合适的药物载体的实例描述在Remington's Pharmaceutical Sciences, A. R. Gennaro (Editor)Mack Publishing Co.中。
[0112] 在一些实施方式中，按照如适应于给予至人的药物组合物的常规程序配制化合 物。在一些实施方式中，化合物在无菌等渗缓冲溶液中，例如，具有本文所描述的其他化合 物中的溶液。必要时，组合物还可以包含增溶剂。组合物可以可选地包含局部镇痛剂如利 多卡因以在给予的位置缓解疼痛，其可以是由于，例如，来自组合物的刺激。
[0113] 在一些实施方式中，本发明还提供包含一种或多种容器的药包或试剂盒，该一种 或多种容器包含一种或多种本文所描述的化合物。可选地与此类一种或多种容器相关联的 可以是以由管理药品或生物产品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通 知反映由制造、使用或销售机构对用于治疗本文所描述的病况、疾病或病症的人类给予的 批准。在一些实施方式中，试剂盒含有一种以上的本文所描述的化合物。在一些实施方式 中，试剂盒以单次单位剂量形式包含本文所描述的化合物，如鼻内可给予装置（如将喷雾 或粉末给予至鼻活动（nasal activity)的定量装置）内的单次剂量。
[0114] 在一些实施方式中，本文所描述的组分单独地或混合在一起以单位剂量形式提 供，例如，可以混合组分以产生鼻内制剂。在本文中描述制备制剂的实例并可被修改以产生 任何合适的鼻内制剂。
[0115] 药物组合物可为单位剂量形式。以这种形式，组合物可以被分成包含适当量的活 性组分的单位剂量。单位剂量形式可为包装的制剂，包装含有分离量的制剂。剂量形式可 为包括但不限于本文所描述的形式的任何形式。
[0116] 在一些实施方式中，本发明的组合物是液体形式，其中活性剂作为乳液或作为溶 液/悬浮液存在于溶液中、悬浮液中。在一些实施方式中，液体组合物是凝胶形式。在其他 实施方式中，液体组合物是含水的。在其他实施方式中，组合物是软膏形式。液体组合物还 可以是喷雾。
[0117] 液体媒介物是指右美托咪定悬浮或溶解在其中的液体。液体媒介物的实例包括但 不限于水、盐水、含水溶液、DMSO等。
[0118] 在一些实施方式中，除右美托咪定外，药物组合物包含以下（全部基于％ w/w):约 0. 245 %无水柠檬酸钠、约0. 01 %无水柠檬酸、约0. 7 %氯化钠、约99. 045 %纯水，用2N氢氧 化钠将6. 31的初始pH调节为约6. 78的最终pH。在一些实施方式中，除右美托咪定外，药 物组合物包含以下（全部基于％ w/V):约0.245%无水柠檬酸钠、约0.01 %无水柠檬酸、约 0. 1%甲基纤维素 E4M、约0. 7 %氯化钠、约98. 945 %纯水，用2N氢氧化钠将6. 36的初始pH 调节为约6. 83的最终pH。在一些实施方式中，除右美托咪定外，药物组合物包含以下（全 部基于％￥/?):约0.193%磷酸二氢钠（一水合物）、约0.162%磷酸氢二钠（七水合物）、 约0. 7%氯化钠、约98. 946%纯水，用2N氢氧化钠将6. 37的初始pH调节为约6. 53的最 终pH。在一些实施方式中，除右美托咪定外，药物组合物包含以下（全部基于％ w/w):约 0· 193%磷酸二氢钠（一水合物）、约0· 162%磷酸氢二钠（七水合物）、约0· 75%氯化钠、 约98. 896%纯水，用2N氢氧化钠将6. 37的初始pH调节为约6. 53的最终pH。在一些实施 方式中，除右美托咪定外，药物组合物包含以下（全部基于％ w/w):约0.193%磷酸二氢钠 (一水合物）、约〇· 162%磷酸氢二钠（七水合物）、约0· 25%苯基乙醇、约0· 68%氯化钠、 约98. 616%纯水，用2N氢氧化钠将6. 15的初始pH调节为约6. 51的最终pH。在一些实施 方式中，除右美托咪定外，药物组合物包含以下（全部基于％ w/w):约0.226%无水柠檬酸 钠、约0. 024%无水柠檬酸、约0. 25%苯基乙醇、约0. 76%氯化钠、约98. 64%纯水，用2N氢 氧化钠将5. 68的初始pH调节为约6. 04的最终pH。
[0119] 包含本文所描述的右美托咪定的组合物是稳定的。对于0.035%右美托咪定盐酸 盐（盐酸右美托咪定）鼻内喷雾制剂，例如，稳定性为至少3个月、至少6个月、至少9个月 或至少一年，其中储存条件为25°C和60%相对湿度，并且稳定性为至少1个月、至少3个 月、至少6个月，其中储存条件为40°C和75%相对湿度。
[0120] 当右美托咪定或其药用盐被用于本文所描述的任何方法或装置中时，可以理解同 样也可以使用右美托咪定或其药用盐的任何和所有代谢物。
[0121] 为了可以更有效地理解本文公开的发明，下文提供了实施例。应当理解这些实施 例只作解释说明的目的且不应以任何方式被解释为限制本发明。
[0122] 实施例
[0123] 实施例1 :制备鼻内制剂
[0124] 将纯水（USP)加至容器中。向水中混合无水柠檬酸、柠檬酸钠二水合物、氯化钠、 苯基乙醇和EDTA二钠直到溶解。如必要，将溶液的pH改变到6. 0至6. 5范围内。继续混 合，添加盐酸右美托咪定（dexmedetomidine HC1)直到溶解。加水将盐酸右美托咪定调节 到最终选择浓度。
[0125] 实施例2 :右美托咪定的鼻内制剂
[0126] 由含水喷雾评价盐酸右美托咪定（DEX)的鼻部递送以提供药代动力学曲线 (profile)，其提供镇痛效果而无显著镇静作用。递送的鼻部途径通常被疼痛中的患者所需 要，患者可能无法或不愿意忍受由口服途径（例如，颊部、舌下或吞咽）、直肠途径（例如，泡 沫、栓剂等）或注射途径的治疗。除了最初开发用于评价鼻内给予的DEX的含水鼻部喷雾 夕卜，如从本文含有的描述中显而易见的，可以被改变制剂以包括干燥粉末、悬浮液和/或蒸 汽。
[0127] 在犬科动物模型中评价用作滴鼻剂给予的DEX含水鼻部组合物的初筛（initial screening)。在以下基础组合物中评价缓冲剂种类和粘度的影响。
[0128]

【权利要求】
1. 一种在哺乳动物中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括将鼻内有效量的 右美托咪定或其药用盐鼻内给予至哺乳动物，由此所述鼻内有效量的右美托咪定或其药用 盐在给予后约15分钟至约20分钟内产生约0.lng/ml的C血衆并具有镇痛效果而无显著镇 静作用。
2. -种在成人中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括将鼻内有效量的右美 托咪定或其药用盐鼻内给予至成人，由此所述鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐在给予 后约两个小时的一段时间内在成人中不产生显著镇静作用并在所述一段时间内具有镇痛 效果。
3. -种在人中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括将右美托咪定或其药用 盐鼻内给予至所述人的单个鼻孔。
4. 一种在哺乳动物中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括在所述哺乳动 物中鼻内喷施包含右美托咪定或其药用盐的药物组合物，其中，所述喷雾包含具有小于约 150μm的Dv90的液滴。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述右美托咪定的血浆C为约 0· 08ng/ml至约 0· 2ng/ml。
6. 根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述右美托咪定的血浆C为约 0·15ng/ml〇
7. 根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述右美托咪定的血浆C为约 0·2ng/ml〇
8. 根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述右美托咪定的T小于约1小 时。
9. 根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述右美托咪定的T 小于约50 分钟。
10. 根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，以约10μg、约25μg、约35μg、 约40μg、约50μg、约75μg或约100μg的单位剂量给予所述右美托咪定或其药用盐。
11. 根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，在将所述右美托咪定或其药用盐 给予至所述哺乳动物或人后紧接着的一个小时内，所述镇静作用的等级不大于拉姆齐镇静 作用评分上的2级。
12. 根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，在将所述右美托咪定或其药用盐 给予至所述哺乳动物或人后紧接着的一个小时内，所述镇静作用的等级不大于斯坦福嗜睡 量表上的1级。
13. 根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，在将所述右美托咪定或其药用盐 给予至所述哺乳动物或人后紧接着的一个小时内，所述镇静作用的等级不小于修正的观察 者警觉/镇静作用评分上的6级。
14. 根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，给予所述右美托咪定或其药用盐 后对血压无影响或具有最小的影响。
15. 根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其进一步包括将一种或多种另外的治 疗药剂给予至所述人或哺乳动物。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中，所述一种或多种另外的治疗药剂选自阿片类 镇痛剂、合成的阿片样镇痛剂、非阿片类镇痛剂、维生素、血管舒张剂、苯并二氮草、曲坦 类、抗惊厥药、抗抑郁剂、止恶心药物和抗高血压药。
17. 根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中，约每6小时给予所述右美托咪定 或其药用盐。
18. 根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中，所述疼痛是特发性疼痛。
19. 根据权利要求18所述的方法，其中，所述特发性疼痛是神经痛、肌痛、痛觉过敏、痛 觉过度、神经炎或神经病变。
20. 根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中，所述疼痛是与癌症、病毒感染、物 理创伤、关节炎、头痛、偏头痛或腰痛相关联的或者是由癌症、病毒感染、物理创伤、关节炎、 头痛、偏头痛或腰痛引起的。
21. 根据权利要求20所述的方法，其中，所述物理创伤是与手术、烧伤、钝力创伤相关 联的或者是由手术、烧伤、钝力创伤引起的。
22. 根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中，用定量装置鼻内给予所述右美托 咪定或其药用盐。
23. 根据权利要求22所述的方法，其中，所述定量装置是多剂量、单位剂量或双剂量装 置。
24. -种包含含有右美托咪定或其药用盐的药物组合物的定量装置，其中，所述定量装 置鼻内递送所述药物组合物的定量喷雾，所述药物组合物在哺乳动物中是镇痛剂而无显著 镇静作用。
25. 根据权利要求24所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定量喷雾包含具 有右美托咪定或其药用盐的液滴，其具有小于约150μm的Dv90。
26. 根据权利要求24或权利要求25所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定 量喷雾包含约10μg、约25μg、约35μg、约50μg、约75μg或约100μg的定量的右美托 咪定或其药用盐。
27. 根据权利要求24至26中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定 量喷雾包含少于约150μ1、少于约140μ1、少于约130μ1、少于约120μ1、少于约110μ1、 少于约100μ1、少于约75μ1或少于约50μ1的体积。
28. 根据权利要求24至27中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定 量喷雾在给予后约15分钟至约20分钟内在所述哺乳动物中产生约0.lng/ml的。
29. 根据权利要求24至28中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定 量喷雾在给予后约两个小时的一段时间内在所述成人中不产生显著镇静作用并在所述一 段时间内具有镇痛效果。
30. 根据权利要求24至29中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定 量喷雾在所述哺乳动物中产生约〇. 〇8ng/ml至约0. 2ng/ml的血浆C最大。
31. 根据权利要求24至29中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定 量喷雾在所述哺乳动物中产生约〇. 15ng/ml的血浆。
32. 根据权利要求24至29中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定 量喷雾在所述哺乳动物中产生约〇. 2ng/ml的血浆。
33. 根据权利要求24至32中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定 量喷雾在所述哺乳动物中产生小于约1小时的--±。
34. 根据权利要求24至32中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定 量喷雾在所述哺乳动物中产生小于约50分钟的
35. 根据权利要求24至34中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定 量喷雾在给予至所述哺乳动物后紧接着的一个小时内产生不大于拉姆齐镇静作用评分上 的3级的镇静作用等级。
36. 根据权利要求24至35中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述 定量喷雾在给予至所述哺乳动物后紧接着的一个小时内产生不大于斯坦福嗜睡量表上的2 级的镇静作用等级。
37. 根据权利要求24至36中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定 量喷雾在给予至所述哺乳动物后紧接着的一个小时内产生不小于修正的观察者警觉/镇 静作用评分上的6级的镇静作用等级。
38. 根据权利要求24至37中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定 量喷雾在给予后对血压无影响或具有最小的影响。
39. 根据权利要求24至38中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物进一步包 含一种或多种其他治疗药剂。
40. 根据权利要求39所述的定量装置，其中，所述一种或多种另外的治疗药剂选自阿 片类镇痛剂、合成的阿片样镇痛剂、非阿片类镇痛剂、维生素、血管舒张剂、苯并二氮草、曲 坦类、抗惊厥药、抗抑郁剂、止恶心药物和抗高血压药。
41. 根据权利要求24至40中任一项所述的定量装置，其是多剂量、单位剂量或双剂量 装直。
42. 根据权利要求24至41中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物进一步包 含载体媒介物。
43. 根据权利要求24至42中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物进一步包 含磷酸钠和/或柠檬酸钠。
44. 根据权利要求24至43中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物进一步包 含螯合剂。
45. 根据权利要求24至44中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物不含增粘 剂。
46. 根据权利要求24至45中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物进一步包 含柠檬酸钠、柠檬酸和氯化钠。
47. 根据权利要求46所述的定量装置，其中，所述药物组合物进一步包含约0. 2%至约 0.3% (w/w)的朽1檬酸钠和约0.005%至约0.015% (w/w)的朽1檬酸。
48. 根据权利要求24至47中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物的pH为约 6至约6. 5。
49. 根据权利要求24至48中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物进一步包 含一种或多种抗微生物防腐剂。
50. 根据权利要求49所述的定量装置，其中，所述防腐剂是苯基乙醇。
51. 根据权利要求24至50中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物进一步包 含一种或多种抗氧化剂。
52. 根据权利要求24至51中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物进一步包 含一种或多种剂量确认赋形剂。
53. 根据权利要求52所述的定量装置，其中，所述一种或多种剂量确认赋形剂是苯基 乙醇。
54. 根据权利要求24至53中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物进一步包 含一种或多种保湿剂。
55. 根据权利要求54所述的定量装置，其中，所述一种或多种保湿剂是甘油、丙二醇、 聚乙二醇和糖/糖醇或它们的任何组合。
56. 根据权利要求24至55中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物进一步包 含一种或多种重量摩尔渗透压浓度调节剂。
57. 根据权利要求56所述的定量装置，其中，所述一种或多种重量摩尔渗透压浓度调 节剂是氯化钠、右旋糖或另一种糖，或它们的任何组合。
【文档编号】A61M11/00GK104470516SQ201280067920
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2012年12月11日 优先权日:2011年12月11日
【发明者】杰拉尔丁·A·亨伍德, 兰德尔·J·马克, 小约翰·约瑟夫·科伦格, 克里斯托弗·T·萨尔, 查尔斯·亚历山大·弗赖尔 申请人:瑞克欧制药有限公司