美托咪定的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种从1-溴2,3-二甲基苯和丙酮开始制备美托咪定的方法。
【专利说明】美托咪定的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明公开了一种从1-溴2, 3-二甲基苯和丙酮开始制备美托咪定的方法。
【背景技术】
[0002] 美托咪定是式（XX)的化合物，其为α 2肾上腺素激动剂，目前被用作兽用镇静剂 和止痛剂且被认为是麻醉剂。
【权利要求】
1. 一种制备美托咪定的方法，所述方法包括步骤（N)和步骤（Ml);步骤（Ml)包括反应 (Ml-reac);反应（Ml-reac)为溶剂（M-solv)中的式（XXI)的化合物、试剂（M-reag)与试 剂（M-A)之间的反应；
试剂（M-reag)选自：对甲苯磺酰基甲基异氰化物、三氟甲烷磺酰基甲基异氰化物、甲 磺酰基甲基异氰化物、苯磺酰基甲基异氰化物、4-乙酰氨基苯磺酰基甲基异氰化物及其混 合物； 试剂（M-A)选自：氨、氨基磺酸、对甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰胺、三苯 甲胺、甲酰胺、脲、乌洛托品、氨基甲酸乙酯、乙酰胺及其混合物； 溶剂（M-solv)选自：N，N-二甲基甲酰胺、CV6烷醇、甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、NMP、 甲苯、乙腈、丙腈、氨基甲酸乙酯、N，N-二甲基乙酰胺、水、乙酰胺及其混合物； 并且其中，式（XXI)的化合物在步骤（N)中制备； 步骤（N)包括反应（N-reac); 反应（N-reac)为式（XXII)的化合物与催化剂（N-cat)的反应；
催化剂（N-cat)选自：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺 酸、HCl、HBr、H2S04、HN03、H3P0 4、HC104、BCl3、BBr3、BF30Et 2、BF3SMe2、BF3THF、MgCl2、MgBr 2、MgI2、 A1C13、Al (O-Ch 烷基）3、SnCl4、TiCl4、Ti (O-Ch 烷基）4、ZrCl4、Bi203、BiCl 3、ZnCl2、PbCl2、 FeCl3、ScCl3、NiCl2、Yb (OTf) 3、Yb (Cl) 3、GaCl3、Alfc3、Ce (OTf) 3、LiCl、Cu (BF4) 2、Cu (OTf) 2、 NiBr2(PPh3)2、Nifc2、NiCl 2、Pd(OAc)2、PdCl2、PtCl2、InCl 3、酸性无机固体物质、酸性离子交 换树脂、用无机酸处理过的碳及其混合物。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中，试剂（M-reag)选自：对甲苯磺酰基甲基异氰化 物、苯磺酰基甲基异氰化物及其混合物。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中，试剂（M-A)选自：氨、氨基磺酸、对甲苯磺酰 胺、苯磺酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰胺、三苯甲胺、甲酰胺及其混合物。
4. 根据权利要求1至3中的一项或一项以上所述的方法，其中，溶剂（M-solv)选自： N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、η-丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇、水、甲酰胺、1，2-二甲氧 基乙烷、ΝΜΡ、甲苯、乙腈、丙腈、氨基甲酸乙酯、N，N-二甲基乙酰胺、乙酰胺及其混合物。
5. 根据权利要求1至4中的一项或一项以上所述的方法，其中，反应（Ml-reac)在存 在化合物（M-comp)的条件下进行，化合物（M-comp)选自：氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、哌陡、 DBU、DABCO、三乙胺、三丁胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、tBuOK、tBuONa、NaHCO3、Na 2CO3、（NH4) HC03、（NH4) 2C03、KHC03、K2C03、NaOAc、KOAc、NaOH、Κ0Η、Ca (OH) 2、KF 及其混合物。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中，化合物（M-comp)选自：氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、 哌啶、tBuOK、tBuONa、KOH、K 2C03、Na2C03、KF 及其混合物。
7. 根据权利要求1至6中的一项或一项以上所述的方法，其中，式（XXI)的化合物首先 与试剂（M-reag)反应，然后与加入的试剂（M-A)反应； 或者 式（XXI)的化合物首先与试剂（M-A)反应，然后与加入的试剂（M-reag)反应； 或者 式（XXI)的化合物同时与试剂（M-reag)和试剂（M-A)反应。
8. 根据权利要求1至7中的一项或一项以上所述的方法，其中，所述催化剂（N-cat) 选自：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、HC1、HBr、H2S04、H3P0 4、BC13、BF30Et2、 MgCl2、Mgfc2、A1C13、ZnCl2、Cu (BF4) 2、铝硅酸盐、酸性离子交换树脂、用 HCl、H2SO4 或 HNO3 处 理过的碳及其混合物。
9. 根据权利要求1或8中的一项或一项以上所述的方法，其中，反应（N-reac)在溶剂 (N-solv)中进行； 溶剂（N-solv)选自：水、叔丁醇、异丙醇、乙腈、丙腈、THF、甲基-THF、NMP、二氧六环、 1，2_二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、甲苯、苯、氯苯、己烷、环己烷、乙酸乙 酯、乙酸、甲酸、三氟乙酸及其混合物。
10. 根据权利要求1至9中的一项或一项以上所述的方法，其中，式（XXII)的化合物在 步骤（〇)中制备或者在两个步骤中制备，所述两个步骤为步骤（01)和步骤（02); 步骤（〇)包括反应（Ο-reac); 反应（0-reac)为式（XXIII)的化合物与试剂（0-reag)的反应；
试剂（Ο-reag)选自：过乙酸、三氟过乙酸、过苯甲酸、3-氯过苯甲酸、单过氧邻苯二甲 酸、二甲基双环氧乙烷、叔丁基氢过氧化物、过氧化二苯甲酰、氢过氧化枯烯、氧、空气、次氯 酸钠、KHS05、Na 2O2、含水H2O2、溶于乙酸的H2O 2、溶于三氟乙酸的H2O2及其混合物； 步骤（01)包括反应（ο?-reac); 反应（01-reac)为式（XXIII)的化合物与水以及与化合物（01-comp)的反应； 化合物（01-comp)选自：溴、N-溴代琥珀酰亚胺、氯、N-氯代琥珀酰亚胺、碘、N-碘代琥 珀酰亚胺、Wr、BrCl及其混合物； 步骤（02)包括反应（02-reac); 反应（02-reac)为反应（01-reac)中的反应产物与碱（02-base)的反应； 碱（02-base)选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙及其混合物。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中，试剂（Ο-reag)选自过乙酸、叔丁基氢过氧化 物、氧、空气、次氯酸钠、含水H2O 2、溶于乙酸的H2O2、溶于三氟乙酸的H2O2及其混合物。
12. 根据权利要求10或11所述的方法，其中，式（XXIII)的化合物在步骤（P)中制备； 步骤（P)包括反应（P-reac); 在反应（P-reac)中，将式（XXIV)的化合物暴露于温度（P-temp)下；
温度（P-temp)为 O 至 300°C。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，式（XXIV)的化合物在三个步骤中制备，所述三 个步骤为步骤（Q1)、步骤（Q2)和步骤（Q3); 步骤（Ql)包括式（XXV)的化合物与试剂（Ql-reag)的反应（Ql-reac); Q 为 fc、Cl、或 I ;
试剂（Ql-reag)选自：锂、镁、铝、锌、钙、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、丁基锂、仲丁基 锂及其混合物； 步骤（Q2)包括反应（Q2-reac); 反应（Q2_reac)为反应（Ql-reac)的反应产物与丙酮的反应； 步骤（Q3)包括反应（Q3-reac); 反应（Q3_reac)为反应（Q2_reac)的反应产物与试剂（Q3_reag)的反应； 试剂（Q3_reag)选自：水、甲醇、乙醇、草酸、柠檬酸、NH4Cl、HCl、HBr、HN03、H 2S04、H3P04、 乙酸、丙酸、甲酸及其混合物。
【文档编号】C07D233/58GK104245679SQ201280072266
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2012年11月15日 优先权日:2012年5月8日
【发明者】弗洛伦斯奥·萨拉戈萨道尔沃德, 安娜·库勒撒, 史蒂芬·埃琳娜, 罗伯特·布约克, 兹比格纽·沃贝, 克里斯托弗·沃伊切霍夫斯基 申请人:隆萨有限公司