用氯丙酮制备美托咪定的方法
【专利摘要】本发明公开了一种从1-溴2,3-二甲基苯和氯丙酮开始制备美托咪定的方法。
【专利说明】用氯丙酮制备美托咪定的方法
【技术领域】
[0001] 本发明公开了一种从1-溴2, 3-二甲基苯和氯丙酮开始制备美托咪定的方法。
【背景技术】
[0002] 美托咪定是式（XX)的化合物，其为α 2肾上腺素激动剂，目前被用作兽用镇静剂 和止痛剂且被认为是麻醉剂。
【权利要求】
1. 一种用于制备式（XX)的化合物的方法；
所述方法包括四个步骤，所述四个步骤为步骤（Ql)、步骤（Q2)、步骤（N)和步骤（Ml); 在步骤（Ml)中制备式（XX)的化合物； 步骤（Ml)包括反应（Ml-reac); 反应（Ml-reac)为在式（XXI)的化合物、试剂（M-reag)和试剂（M-A)之间的在溶剂 (M-solv)中的反应；
试剂（M-reag)选自：对甲苯磺酰基甲基异氰化物、三氟甲烷磺酰基甲基异氰化物、甲 磺酰基甲基异氰化物、苯磺酰基甲基异氰化物、4-乙酰氨基苯磺酰基甲基异氰化物及其混 合物； 试剂（M-A)选自：氨、氨基磺酸、对甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰胺、三苯 甲胺、甲酰胺、脲、乌洛托品、氨基甲酸乙酯、乙酰胺及其混合物； 溶剂（M-solv)选自：N，N-二甲基甲酰胺、CV6烷醇、甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、NMP、 甲苯、乙腈、丙腈、氨基甲酸乙酯、N，N-二甲基乙酰胺、水、乙酰胺及其混合物； 在步骤（N)中制备式（XXI)的化合物； 步骤（N)包括反应（N-reac); 反应（N-reac)为式（XXII)的化合物与催化剂（N-cat)的反应；
催化剂（N-cat)选自：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、 HC1, HBr, H2SO4, HN03> H3P04> HClO4, BC13> BBr3> BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCl2, MgBr2, MgI2, A1C13、Al (O-Ch 烷基）3、SnCl4、TiCl4、Ti (O-Ch 烷基）4、ZrCl4、Bi203、BiCl 3、ZnCl2、PbCl2、 FeCl3、ScCl3、NiCl2、Yb (OTf) 3、Yb (Cl) 3、GaCl3、Alfc3、Ce (OTf) 3、LiCl、Cu (BF4) 2、Cu (OTf) 2、 NiBr2(PPh3)2、Nifc2、NiCl 2、Pd(OAc)2、PdCl2、PtCl2、InCl 3、酸性无机固体物质、酸性离子交 换树脂、用无机酸处理过的碳及其混合物； 步骤（Ql)包括反应（Ql-reac); 反应（Ql-reac)是式（XXV)的化合物与试剂（Ql-reag)的反应；
Rl 为 fc、Cl、或 I ; 试剂（Ql-reag)选自：锂、镁、铝、锌、钙、丙基氯化镁、丙基溴化镁、丁基锂及其混合物； 步骤（Q2)包括反应（Q2-reac); 反应（Q2_reac)是反应（Ql-reac)的反应产物与氯丙酮的反应； 式（ΧΧΠ )的化合物通过反应（Q2-reac)制备。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中步骤（Ml)包括两个连续的步骤，第一步骤 (Ml-Al-I)和第二步骤（M1-A1-2); 步骤（Ml-Al-I)包括反应（Ml-Al-I); 反应（Ml-Al-I)是式（XXI)的化合物与试剂（M-reag)在化合物（M-comp)的存在下在 溶剂（M-solv)中的反应； 步骤（M1-A1-2)包括反应（M1-A1-2); 反应（M1-A1-2)是反应（Ml-Al-I)的反应产物与试剂（M-A)在溶剂（M-solv)中的反 应。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中，试剂（M-reag)选自：对甲苯磺酰基甲基异 氰化物、苯磺酰基甲基异氰化物及其混合物。
4. 根据权利要求1至3中的任意一项所述的方法，其中，试剂（M-A)选自：氨、氨基磺 酸、对甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰胺、三苯甲胺、甲酰胺及其混合物。
5. 根据权利要求1至4中的任意一项所述的方法，其中，溶剂（M-solv)选自：N, N-二甲 基甲酰胺、甲醇、乙醇、η-丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇、水、甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、 ΝΜΡ、甲苯、乙腈、丙腈、氨基甲酸乙酯、N，N-二甲基乙酰胺、乙酰胺及其混合物。
6. 根据权利要求1至5中的任意一项所述的方法，其中，反应（Ml-reac)在存在化合 物（M-comp)的条件下进行，化合物（M-comp)选自：氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、哌啶、DBU、 DABCO、三乙胺、三丁胺、4-二甲基氨基吡啶、批啶、tBuOK、tBuONa、NaHCO3、Na2CO 3、（NH4) HCO3、 (NH4) 2C03、KHCO3' K2CO3' NaOAc、KOAc、NaOH、KOH、Ca (OH) 2、KF 及其混合物。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中，化合物（M-comp)选自：氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、 哌啶、tBuOK、tBuONa、Κ0Η、K 2C03、Na2C03、KF 及其混合物。
8. 根据权利要求1至7中的任意一项所述的方法，其中，所述催化剂（N-cat)选自：乙 酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、HCl、HBr、H2SO4、H3PO 4、BCl 3、BF3OEt2、MgCl2、MgBr 2、 A1C13、ZnCl2、Cu (BF4)2、铝硅酸盐、酸性离子交换树脂、用HCUH2SO4或HNO 3处理过的碳及其 混合物。
9. 根据权利要求1至8中的任意一项所述的方法，其中，Rl为Br。
10. 根据权利要求1或9所述的方法，其中，试剂（Ql-reag)选自：锂、镁、铝、异丙基氯 化镁、异丙基溴化镁、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂及其混合物。
11. 根据权利要求1至10中的任意一项所述的方法，其中，反应（Ql-reac)在催化剂 (Ql-cat)的存在下进行； 催化剂（Ql-cat)选自：碘、1,2-二溴乙烷、TiCl4、AlCl3、PbCl 2、BiCl3、LiCl 及其混合 物。
12. -种式（XXIII)的化合物，
其中，R2为4-甲苯基、苯基、4-乙酰氨基苯基、甲基或三氟甲基。
13. 根据权利要求12所述的化合物，其中R2为4-甲苯基。
【文档编号】C07D233/56GK104245678SQ201280072210
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2012年11月15日 优先权日:2012年6月28日
【发明者】弗洛伦斯奥·萨拉戈萨道尔沃德, 安娜·库勒撒, 史蒂芬·埃琳娜, 罗伯特·布约克, 兹比格纽·沃贝, 克里斯托弗·沃伊切霍夫斯基 申请人:隆萨有限公司