减轻噪音厌恶的兽医方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及兽医医学领域。具体地讲，本发明涉及减轻动物特别是狗的噪音厌恶 的方法。该方法包含向需要所述治疗的个体施用右美托咪啶（dexmedetomidine)或美托咪 啶（medetomidine)或其药学上可接受的盐。
[0002] 发明背景
[0003] 噪音厌恶是伴侣动物特别是狗的常见问题。其以害怕大的响声为典型特征，从而 狗试图避免或逃避响声。已知至少20%的狗患有对大的噪音例如烟火或雷雨的恐惧。噪 音厌恶可发展为称作噪音恐怖症的过度恐惧。这是无理性的、强烈的且持续的恐惧反应，可 在任何年龄和任何狗品种中形成。噪音厌恶例如恐怖症的症状可包括躲藏、排尿、排便、咀 嚼、多涎、喘息、踱步（pacing)、发抖、摇动和吠。然而，狗主人很少向兽医寻求帮助，以治疗 噪音厌恶。这可能是由于下述事实：目前无批准的治疗噪音厌恶的兽医药品，且没有已显示 是确实有效的非医药的替代方案。
[0004] 对于伴侣动物的噪音厌恶的治疗，文献建议的医学治疗通常涉及长期发作 (几周）或者引起镇静状态和/或共济失调或者具有其他缺点例如人滥用潜力（abuse potential)。然而，大多数伴侣动物的主人和兽医会更愿意用药物治疗他们的患有噪音厌 恶的动物，所述药物不会促成镇静或共济失调，且所述药物在施用1小时或更短的时间内 是有效的。
[0005] 此外，镇静本身不必然消除噪音厌恶的症状。已知的是α _2激动剂诱导的镇静期 间，动物通常对响声且尤其对尖锐的噪音保持非常敏感。因此，尽管镇静，噪音反应性保持 或者甚至被提尚。
[0006] 因此，存在对伴侣动物特别是狗的急性噪音厌恶的医学有效的非镇静治疗的需 求，所述治疗快速起效，且十分易于施用，以至于宠物主人能执行。
[0007] 右美托咪啶及其外消旋体美托咪啶是α -2肾上腺受体激动剂，目前用作狗和猫 的镇静剂和止痛剂。仅作为盐酸盐的注射形式的右美托咪啶和美托咪啶是市售的。右美托 咪啶和美托咪啶目前标记为兽医镇静剂，右美托咪啶盐酸盐经静脉使用的剂量为375 μ g/ m2或者经肌内使用的剂量为500 μ g/m2;且美托咪啶盐酸盐经静脉使用的剂量为750 μ g/m 2 或者经肌内使用的剂量为1000 μ g/m2.
[0008] 发明简沐
[0009] 现在，已出乎意料地发现：可通过以在受试动物不产生临床镇静的剂量施用右美 托咪啶或美托咪啶或其药学上可接受的盐，来有效减轻动物特别是狗的噪音厌恶。还已发 现：右美托咪啶或美托咪啶或其药学上可接受的盐可以经透膜施用，特别是以适合于口腔 粘膜（oromucosal)施用的透膜凝胶剂形式施用，而方便地施用，以减轻噪音厌恶。
[0010] 因此，根据本发明的一实施方案，本发明提供减轻动物特别是狗的噪音厌恶的方 法，其包括向需要其的个体，施用有效量的右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐。 [0011] 根据本发明的另一实施方案，本发明提供减轻动物特别是狗的噪音厌恶的方法， 其包括在不产生临床镇静的情况下，向需要其的个体，施用有效量的右美托咪啶、美托咪啶 或其药学上可接受的盐。
[0012] 根据本发明的另一实施方案，本发明提供减轻动物特别是狗噪音厌恶的方法，其 包括向需要其的个体施用有效量的右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中个 体保持其站立和走路的能力而无运动失调迹象。
[0013] 根据本发明的另一实施方案，本发明提供减轻动物特别是狗噪音厌恶的方法，其 包括向需要其的个体施用有效量的右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中受 治疗的动物保持警觉和完全的功能，从而动物的进食、移动或对刺激反应的能力不被损害。
[0014] 根据本发明的另一实施方案，本发明提供透膜凝胶剂形式的兽医学药物组合物， 其包含作为活性成分的右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐。
[0015] 根据本发明的另一实施方案，本发明提供减轻动物特别是狗噪音厌恶的方法，其 包括在动物特别是狗的粘膜特别是口腔粘膜，施用有效量的透膜凝胶剂形式的组合物，该 组合物包含作为活性成分的右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐。
[0016] 根据本发明的一实施方案，本发明提供提供兽用套件，其包含：a)透膜凝胶剂形 式的组合物，该组合物包含作为活性成分的右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐； b)用于容纳所述组合物的包装；和c)用于在动物特别是狗的粘膜特别是口腔粘膜上施用 所述组合物以减轻噪音厌恶的说明书。
[0017] 根据本发明的一实施方案，将右美托咪啶或其药学上可接受的盐特别是盐酸盐用 作活性成分。根据本发明的另一实施方案，将美托咪啶或其药学上可接受的盐特别是盐酸 盐用作活性成分。
[0018] 发明详沐
[0019] 文中所用的术语"噪音厌恶"指受试动物通过害怕和/或惊动反应（phobic response)表现的对噪音增加的敏感性，并包括与噪音和噪音恐怖症相关的严重害怕。噪音 厌恶通常由大的响声例如但不限于烟火、雷雨、交通噪音、建筑噪音和射击引起。
[0020] 文中所用的术语"临床镇静"意指在意识未完全丧失的情况下，以降低的警觉/机 敏和中枢神经系统功能的抑郁为特征的松弛状态。动物显得是不动和睡觉（例如狗躺在表 面上），且对正常刺激无反应。可将研宄环境下狗的临床镇静通过下述确定：例如姿势（躺 着土起身困难或者不能起身），颊音（jaw tone)(减弱的或非常弱的）、对噪音的反应（无 反应）、以及完成需要镇静和抑制的特定操作的能力。
[0021] 本发明涉及减轻动物特别是狗噪音厌恶的方法，其包括向需要其的个体施用有效 量的右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐。发现：右美托咪啶、美托咪啶或其药学 上可接受的盐以在受试动物中不产生临床镇静的剂量，对减轻噪音厌恶是有效的。因此，受 治疗的动物保持警觉和完全的功能，从而治疗不损害动物的进食、移动或对刺激反应（例 如主人呼唤狗）的能力。
[0022] 可将右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐例如通过静脉内或者肌内途 径，施用至患噪音厌恶的受试动物。然而，优选将本发明的活性成分透膜施用至受试动物， 优选施用至动物的口腔粘膜（经口腔粘膜）。利用本领域众所周知的组合物例如贴剂、糯 米纸囊剂（wafer)、膜剂、溶液剂或者半固体组合物例如乳剂或凝胶剂，可将活性成分经口 腔粘膜递送。具体地讲，优选的是以半固体组合物例如经口腔粘膜凝胶剂形式，将右美托咪 啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐施用至受试动物。
[0023] 适当选择要施用的活性成分的量，以在没有不期望的临床镇静迹象的情况下，提 供足够的减轻噪音厌恶的效果。因此，为了减轻动物例如狗的噪音恐怖症，右美托咪啶或 其药学上可接受的盐优选盐酸盐适合于以产生右美托咪啶C max血浆浓度的量施用，所述C _ 血衆浓度是大约〇. 〇5ng/ml至大约0. 8ng/ml，更典型地是大约0. lng/ml至大约0. 7ng/ml， 优选大约〇· 15ng/ml至大约0· 6ng/ml，更优选大约0· 2ng/ml至大约0· 5ng/ml例如大约 0. 3ng/ml至大约0. 4ng/ml。美托咪啶或其药学上可接受的盐优选盐酸盐适合于以产生美 托咪啶Cmax血衆浓度的量施用，所述C max血衆浓度是大约0. lng/ml至大约I. 4ng/ml，优选 大约0· 3ng/ml至大约I. 2ng/ml，更优选大约0· 4ng/ml至大约1.0 ng/ml例如大约0· 5ng/ ml 至大约 0· 8ng/ml。
[0024] 待施用的药物的实际量可取决于多种因素例如待治疗的个体的种、年龄和重量、 所用的活性成分、施用途径和组合物的类型。
[0025] 对于利用经口腔粘膜施用来减轻狗的噪音厌恶，右美托咪啶或其药学上可接受 的盐优选盐酸盐适合于以大约10 μ g/m2至大约200 μ g/m 2的量优选大约20 μ g/m2至大约 180 μ g/m2、更优选大约30 μ g/m2至大约150 μ g/m2的量施用，其中单位μ g/m2指活性剂的 微克/受试动物的平方米体表面积。对于利用经口腔粘膜施用来减轻狗的噪音厌恶，美托 咪啶或其药学上可接受的盐优选盐酸盐适合以大约20 μ g/m2至大约400 μ g/m2的量、优选 大约40 μ g/m2至大约360 μ g/m2的量、更优选大约60 μ g/m2至大约300 μ g/m2的量施用，其 中单位yg/m2同上面所解释的。利用根据本发明的口腔粘膜半固体凝胶剂，右美托咪啶或 其药学上可接受的盐优选盐