2-(2,3-二甲基苯基)-1-丙醛的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种以1-溴-2,3-二甲基苯和丙酮作为起始物制备2-(2,3-二甲基苯基)-1-丙醛的方法、其在香料中的用途及其在美托咪定制备中的用途。
【专利说明】2-(2, 3-二甲基苯基）-1-丙醛的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明公开了 一种从1-溴_2, 3-二甲基苯和丙酮制备2-(2, 3-二甲基苯 基）-1_丙醛的方法、其在香料中的用途、及其用于制备美托咪定（medetomidine)的用途
【背景技术】
[0002] 芳香族醛类被广泛地用作化妆品、香料、和许多家庭用品中的香精和调料。已知 α、β -不饱和芳香族醛类（诸如经取代的肉桂醛类）具有独特的香味，因此被用于香料工 业。
[0003] WO 98/45237Α公开了某些芳香族醛类、以苯乙酮缩醛类作为起始物制备它们的方 法、它们作为香料的用途、和它们作为制备3-芳基丙醛类的中间体的用途。它们具有麝香 的香味。
[0004] 香料和家庭用品工业对于具有令人感兴趣的、新的和尚未获得的香气的新香料具 有持续的需求，以增加可利用调料的选择，并且使调料适合于时尚的不断变化的需求。而 且，各物质需经济地合成并具有一致的品质。高纯度和强香味是期望的。本发明提供了一 种新的α、β -不饱和芳香族醛（该醛具有强的令人感兴趣的醛香、强烈的芳香味和甜味） 以及一种制备该醛的改进的工艺。
【发明内容】
[0005] 在下面的正文中，除非另有说明，否则： 卤素表示F、Cl、Br或I，优选Cl、Br或I ; "烧基"表示直链、支链、环状或环烧基，优选地表示具有普遍认同含义的直链或支链烧 基，除非另有说明。"烧基"的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、 戊基、己基、庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基等； "环状烷基"或"环烷基"意指包括环脂肪族、二环脂肪族和三环脂肪族残基； "烷烃"表示直链、支链或环状烷烃，优选直链或支链烷烃； "烷醇"表示羟基烷烃，其中烷烃具有如上定义的含义，而且还具有其优选实施方式； Ac 乙酰基； tBu 叔丁基； DBU 1，8-二氮杂二环[5. 4. 0] i^一碳-7-烯； DABC0 1，4-二氮杂双环[2. 2. 2]辛烷； DIPEA N-乙基-N, N- _异丙胺； DMA Ν,Ν-二甲基乙酰胺； DMF Ν，Ν-二甲基甲酰胺； EDTA-Na2 乙二胺四乙酸二钠； 己烷类 同分异构己烷类的混合物； NMP N-甲基-2-吡咯烷酮； OTf 三氟甲烷磺酸盐，也称为三氟甲磺酸盐； MPS KHS05，还指过一硫酸氢钾或者单过硫酸氢钾，作为具有式2KHS05KHS04K 2S04 的三盐销售，商标名为CaroaK?和Oxone?，因此khs〇5通常以该三盐形 式使用； salen 由水杨醛或经取代的水杨醛衍生物与乙二胺或经取代的乙二胺缩合获得 的配体； 氨基磺酸 ho-so2-nh2 ; TEMPO 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶1-氧基； THF 四氢呋喃； 二甲苯 1，2-二甲基苯，1，3-二甲基苯，1，4-二甲基苯或其混合物。
[0006] 本发明的主题是制备式（XXI)的化合物的方法；
【权利要求】
1. 一种用于制备式（XXI)的化合物的方法，
所述方法包括步骤（N); 步骤（N)包括反应（N-reac); 反应（N-reac)为式（XXII)的化合物与催化剂（N-cat)的反应；
催化剂（N-cat)选自：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、 HC1、HBr、H2S04、HN03、H3P0 4、HC104、BC13、BBr3、BF3OEt 2、BF3SMe2、BF3THF、MgCl2、MgBr 2、Mgl2、 A1C13、A1 (O-Ch 烷基）3、SnCl4、TiCl4、Ti (O-Ch 烷基）4、ZrCl4、Bi203、BiCl 3、ZnCl2、PbCl2、 FeCl3、ScCl3、NiCl2、Yb (OTf) 3、Yb (Cl) 3、GaCl3、Alfc3、Ce (OTf) 3、LiCl、Cu (BF4) 2、Cu (OTf) 2、 NiBr2(PPh3)2、Nifc2、NiCl 2、Pd(0Ac)2、PdCl2、PtCl2、InCl 3、酸性无机固体物质、酸性离子交 换树脂、用无机酸处理过的碳及其混合物。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述催化剂（N-cat)选自：乙酸、甲酸、三氟乙 酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、HC1、HBr、H 2S04、H3P04、BC13、BF 30Et2、MgCl2、Mgfc2、A1C13、ZnCl 2、 Cu (BF4) 2、铝硅酸盐类、酸性离子交换树脂、用HC1或H2S04或HN0 3处理过的碳、及其混合物。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中反应（N-reac)在溶剂（N-solv)中进行； 溶剂（N-solv)选自：水、叔丁醇、异丙醇、乙腈、丙腈、THF、甲基-THF、NMP、二氧六环、 1，2_二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、甲苯、苯、氯苯、己烷、环己烷、乙酸乙 酯、乙酸、甲酸、三氟乙酸及其混合物。
4. 根据权利要求1至3中的任意一项所述的方法，其中式（XXII)的化合物在步骤（0) 中制备或者在两个步骤中制备，所述两个步骤为步骤（01)和步骤（02); 步骤（〇)包括反应（Ο-reac); 反应（Ο-reac)为式（XXIII)的化合物与试剂（Ο-reag)的反应；
试剂（Ο-reag)选自：过乙酸、三氟过乙酸、过苯甲酸、3-氯过苯甲酸、单过氧邻苯二甲 酸、二甲基双环氧乙烷、叔丁基氢过氧化物、过氧化二苯甲酰、氢过氧化枯烯、氧、空气、次氯 酸钠、KHS05、Na 202、含水H202、溶于乙酸中的H20 2、溶于三氟乙酸中的H202、及其混合物； 步骤（01)包括反应（ο?-reac); 反应（01-reac)为式（XXIII)的化合物与水以及与化合物（01-comp)的反应； 化合物（01-comp)选自：溴、N-溴代琥珀酰亚胺、氯、N-氯代琥珀酰亚胺、碘、N-碘代琥 珀酰亚胺、Ifc、BrCl、及其混合物； 步骤（02)包括反应（02-reac); 反应（02-reac)为反应（01-reac)的反应产物与碱（02-base)的反应； 碱（02-base)选自：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙及其混合物。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中，试剂（Ο-reag)选自：过乙酸、叔丁基氢过氧化 物、氧、空气、次氯酸钠、含水H20 2、溶于乙酸中的H202、溶于三氟乙酸中的H20 2、及其混合物。
6. 根据权利要求4或5所述的方法，其中，式（XXIII)的化合物在步骤（P)中制备； 步骤（P)包括反应（P-reac); 在反应（P-reac)中，将式（XXIV)的化合物暴露于温度（P-temp)下；
温度（P-temp)为 0 至 300°C。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中，式（XXIV)的化合物在三个步骤中制备，所述三个 步骤为步骤（Q1)、步骤（Q2)和步骤（Q3); 步骤（Q1)包括式（XXV)的化合物与试剂（Ql-reag)的反应（Ql-reac);
Q 为 fc、Cl、或 I ; 试剂（Ql-reag)选自：锂、镁、铝、锌、钙、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、丁基锂、仲丁基 锂及其混合物； 步骤（Q2)包括反应（Q2-reac); 反应（Q2_reac)为反应（Ql-reac)的反应产物与丙酮的反应； 步骤（Q3)中包括反应（Q3-reac); 反应（Q3_reac)为反应（Q2_reac)的反应产物与试剂（Q3_reag)的反应； 试剂（Q3_reag)选自：水、甲醇、乙醇、草酸、柠檬酸、NH4Cl、HCl、HBr、HN03、H 2S04、H3P04、 乙酸、丙酸、甲酸及其混合物。
8. 式（XXI)的化合物用作调料的用途，所述式（XXI)的化合物如权利要求1所定义。
9. 式（XXI)的化合物用于制备美托咪定的用途，所述式（XXI)的化合物如权利要求1 所定义。
【文档编号】C07D303/04GK104203893SQ201280072267
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2012年11月15日 优先权日:2012年5月8日
【发明者】弗洛伦斯奥·萨拉戈萨道尔沃德, 安娜·库勒萨, 史蒂芬·埃琳娜, 罗伯特·布约克, 兹比格纽·沃贝, 克里斯托弗·沃伊切霍夫斯基 申请人:隆萨有限公司