专利名称：1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的提纯的制作方法
技术领域：
本发明涉及1-[2-(2，4- 二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的制造和提纯。背景
作为WO 03/029232和WO 2007/144005公开的国际专利申请公开了化合物 1-[2_(2，4- 二甲基苯基硫基(sulfanyl))-苯基]哌嗪及其盐对5_羟色胺转运蛋白 (serotonin transporter)和5-羟色胺受体3和IA (5_HT3和5_HT1A)具有亲合力。这种药理学模式使所述化合物在情感障碍，如抑郁和焦虑的治疗中的应用有吸引力。实际上，该化合物目前正在进行情感障碍上的临床试验。药品制造是存在关于活性药物成分(API)的品质/纯度的许多指标和规则的高度管制领域。因此要求制造途径确保最终产品的高纯度，实现此目标的一种方法是开发特定提纯步骤。结晶和再结晶是提供纯化化合物的公知方式。WO 2007/144005中提供的实施例公开了 1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)-苯基]哌嗪及其盐可以从溶剂，如乙酸乙酯、乙酸乙酯 /水、水和甲苯中结晶。发明概述
本发明人已经发现，在1-[2-(2，4- 二甲基苯基硫基)-苯基]哌嗪及其可药用盐的合成中包括如下步骤——在该步骤中由1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫基)-苯基]哌嗪-HBr制备1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫基)-苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物——除去或减少了杂质并由此提供纯化的1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫基)-苯基]哌嗪及其可药用盐，例如HBr 盐的β-形式。因此，在一个实施方案中，本发明提供1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪或其可药用盐的制造方法，包括通过将1-[2_(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr盐溶解在包含多于65 %(ν/ν)异丙醇的溶剂中来获得溶液的步骤。在一个实施方案中，本发明提供1-[2_(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪或其可药用盐的制造方法，包括从包含多于65 %(ν/ν)异丙醇的溶剂中沉淀1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物的步骤。在一个实施方案中，本发明涉及1-[2_(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪或其可药用盐的制造方法，包括将1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物溶解在不与该化合物形成稳定溶剂化物的溶剂中的步骤。在一个实施方案中，本发明提供为1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr 异丙醇溶剂化物的化合物。附图
图1 :1-[2-(2，4- 二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr，β -形式的XPRD
图2 :1-[2-(2，4- 二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr，异丙醇溶剂化物的XRPD
图3 1-[2- (2，4- 二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物的TGA和DSC温
谱4 1-[2- (2，4- 二甲基-苯基硫基)-苯基]-4- (2-哌嗪-1-基-苯基)-哌嗪图5 :1-[2-(5-氯-2，4-二甲基-苯基硫基)苯基]哌嗪图6 :1-[2-(2，6-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪。
发明详述
本发明涉及1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪及其可药用盐的制造中可用的提纯步骤。下面描绘1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的分子结构。
权利要求
1.1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪或其可药用盐的制造方法，该方法包括通过将1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr盐溶解在包含多于65 %(v/v)异丙醇的溶剂中来获得溶液的步骤。
2.根据权利要求1的方法，其中所述可药用盐是HBr盐。
3.根据权利要求2的方法，其中所述可药用盐是HBr盐，β-形式。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中所述溶剂包含多于85%(ν/ν)的异丙醇。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，该方法包括其中从所述溶液中沉淀1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物的后继步骤。
6.1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪或其可药用盐的制造方法，该方法包括从包含多于65%(ν/ν)异丙醇的溶剂中沉淀1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr 异丙醇溶剂化物的步骤。
7.根据权利要求6的方法，其中所述可药用盐是HBr盐。
8.根据权利要求7的方法，其中所述可药用盐是HBr盐，β-形式。
9.根据权利要求6-8任一项的方法，其中所述溶剂包含多于85%(ν/ν)的异丙醇。
10.1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪或其可药用盐的制造方法，该方法包括将 1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物溶解在不形成溶剂化物的溶剂中、接着沉淀1_[2-(2，4- 二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr的步骤。
11.根据权利要求10的方法，其中所述不形成溶剂化物的溶剂选自水、THF、二甲苯、 苯、甲醇、乙醇、丙酮和甲苯及其混合物。
12.根据权利要求11的方法，其中所述不形成溶剂化物的溶剂包含多于80%的甲苯。
13.根据权利要求10的方法，其中所述可药用盐是HBr盐。
14.根据权利要求13的方法，其中所述可药用盐是HBr盐，β-形式。
15.根据权利要求1的方法，该方法包括下列步骤a)通过将1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr溶解在包含多于65%(v/v) 异丙醇的溶剂中来获得溶液；b)从所述所得溶液中沉淀1_[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物；c)将1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物溶解在不形成溶剂化物的溶剂中；和d)从在c)中获得的溶液中沉淀1-[2-(2，4_二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr。
16.根据权利要求15的方法，其中步骤a)中的所述溶剂包含多于85%(ν/ν)的异丙醇，且步骤c)中的所述不形成溶剂化物的溶剂包含多于80% (ν/ν)的甲苯。
17.根据权利要求15或16的方法，其中所述可药用盐是HBr盐。
18.根据权利要求17的方法，其中所述可药用盐是HBr盐，β-形式。
19.从固体1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr盐或1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr的溶液中除去或减少杂质的方法，该方法包括下列步骤a)将包含多于65%(v/v)异丙醇的溶剂与固体l-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr或与1-[2-(2，4- 二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr的溶液混合，以获得 1-[2-(2，4- 二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr的溶液；b)冷却所述所得溶液以沉淀1_[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物；c)将1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物溶解在不形成溶剂化物的溶剂中；和d)从在步骤c)中获得的溶液中沉淀1-[2-(2，4_二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr。
20.根据权利要求19的方法，其中所述杂质选自1-[2-(2，4-二甲基-苯基硫基)-苯基]-4- (2-哌嗪-1-基-苯基)-哌嗪或其盐；1-[2- (5-氯_2，4- 二甲基-苯基硫基)苯基]哌嗪或其盐；1-[2-(2，6-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪或其盐；或钯。
21.包含在多于65%(ν/ν)的异丙醇中的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的液体溶液。
22.为1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物的化合物。
23.根据权利要求22的化合物，该化合物具有在大约6.44,8. 13,8. 77、10. 41 2 θ ) 的)(RPD反射。
24.根据权利要求23的化合物，其具有如图2中所示的XRPD。
全文摘要
本发明涉及1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的制造方法。
文档编号C07D295/096GK102317272SQ201080007947
公开日2012年1月11日 申请日期2010年2月16日 优先权日2009年2月17日
发明者V. 尼科拉森 H., 洛佩斯 德 迪戈 H., H. 罗克 M. 申请人:H. 隆德贝克有限公司