3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及艾曲波帕关键中间体3-甲基_1_(3, 4-二甲基苯基）-2_吡唑啉-5-酮 的制备方法技术领域。
【背景技术】
[0002] 艾曲波帕是刺激巨核细胞增殖和分化的小分子、非肽血小板生成素（TP0)受体 激动剂。艾曲波帕以双乙醇胺盐的形式由GlaxoSmithKline和LigandPharmaceuticals 以商品名Promacta*出售，用于治疗导致血小板减少的疾病。艾曲波帕的化学名称为 3' - {(2Z) -2- [1- (3, 4-二甲基苯基）-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼 基} -2' -羟基-3-联苯基甲酸，具有以下化学结构：
【主权项】
1. 3-甲基-1-(3, 4-二甲基苯基）-2-吡唑啉-5-酮的制备方法，该方法是将3, 4-二甲 基苯肼和乙酰乙酸乙酯回流反应得到：
2. 如权利要求1所述的3-甲基-1-(3, 4-二甲基苯基）-2-吡唑啉-5-酮的制备方法， 其特征在于：回流反应在3-5小吋。
3. 如权利要求1所述的3-甲基-1- (3, 4-二甲基苯基）-2-吡唑啉-5-酮的制备方法， 其特征在干：回流反应4小吋。
4. 如权利要求1所述的3-甲基-1-(3, 4-二甲基苯基）-2-吡唑啉-5-酮的制备方法， 其特征在干：反应完成后，后处理时将3-甲基-1-(3, 4-二甲基苯基）-2-吡唑啉-5-酮粗 品溶于体积比为2:1异丙醇-水溶液，回流半小时，搅拌冷却至室温析出白色固体，过滤制 得精制品。
5. 如权利要求1 -4任意所述的3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基）-2-吡唑啉-5-酮的制 备方法，其特征在于：3, 4-二甲基苯肼由3, 4-二甲基苯肼盐酸盐和无机碱反应生成，且反 应时加入适量的还原剂：
6. 如权利要求5所述的3-甲基-1-(3, 4-二甲基苯基）-2-吡唑啉-5-酮的制备方法， 其特征在于：反应体系保持pH值在7-10。
7. 如权利要求5所述的3-甲基-1- (3, 4-二甲基苯基）-2-吡唑啉-5-酮的制备方法， 其特征在干：所述的无机碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳 酸氢钾或氨水中的ー种或多种的混合物。
8. 如权利要求5所述的3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基）-2-吡唑啉-5-酮的制备方法， 其特征在干：所述的还原剂是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钾或亚硫酸氢钾中的一种或几 种的混合物。
9. 如权利要求5所述的3-甲基-1-(3, 4-二甲基苯基）-2-吡唑啉-5-酮的制备方法， 其特征在于：还原剂的加入量为反应原料重量的1-15%。
10. 如权利要求5所述的3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基）-2-吡唑啉-5-酮的制备方 法，其特征在于：以3, 4-二甲基苯肼盐酸盐为原料，加入到水中，搅拌20分钟，再加入等摩 尔量的无机碱和适量还原剂，搅拌至溶液呈乳白色。
【专利摘要】本发明涉及艾曲波帕关键中间体的制备方法技术领域。本发明中3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮是将3,4-二甲基苯肼和乙酰乙酸乙酯回流反应得到。与现有的3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮的制备方法相比，本发明方法反应时间大大缩短，直接在水相中反应，减少了有机溶剂的使用，操作简单，不需要萃取和减压蒸馏，而且加入的还原剂使生产的3,4-二甲基苯肼不易氧化，使产品收率大大提高，同时采用异丙醇-水溶液结晶使所制得的产品纯度提高。因此，使用本方法制备艾曲波帕中间体3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，操作简单，成本降低，产品收率和纯度提高，解决了目前的技术难点。
【IPC分类】C07D231-18
【公开号】CN104628647
【申请号】CN201310559875
【发明人】徐浩, 王芳, 吴雪松, 岑均达
【申请人】上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2013年11月12日