本发明属于医药技术领域，具体涉及一种适用于治疗艰难梭菌感染的注射液及其制备方法。
背景技术：
艰难梭状芽孢杆菌又称艰难梭菌，这是一种一般寄生于人的肠道内的厌氧性梭菌属细菌。由于该类细菌是"卫生保健相关感染（HAIs）"的成员之一，因此艰难梭状芽孢杆菌近来受到了越来越多的关注。另外，该细菌的生长还与临床长期使用某些抗生素有关，克林霉素或头孢菌素类药物或阿莫西林等抗生素的使用会杀灭肠道内的某些原生菌群，而令以艰难梭状芽孢杆菌为代表的另一些细菌更容易滋生，抗生素的使用导致了肠道菌群的紊乱，从而引发疾病。
不仅如此，艰难梭状芽孢杆菌更是一种臭名昭著的复发性感染病菌，感染发生率在过去的20年间急速上升。仅2011年一年，美国艰难梭状芽孢杆菌感染病例数近五十万，死亡人数29,000人，其中80%为65岁以上的老人。死亡多在首次确诊30天内发生。
毒素B是艰难梭状芽孢杆菌引发感染的毒素。毒素B能破坏肠壁，引起炎症，随后引发艰难梭状芽孢杆菌特有的临床症状，包括腹痛和水性腹泻。老年人，以及由于潜在疾病或治疗而处于免疫受损状态的病人会遭受更大的影响。反复发作是艰难梭状芽孢杆菌的一个最主要特征，约1/4的患者在初次感染后经历复发，而这些人群中又有40%会遭遇进一步的复发。
Bezlotoxumab由默沙东公司研究开发，是一种中和艰难梭状芽孢杆菌毒素B的特异性人源单克隆抗体, 适用于18岁及其以上年龄的正在接受艰难梭菌感染的抗细菌治疗或处于对艰难梭菌感染复发高风险的患者用于降低艰难梭菌的感染。Bezlotoxumab 最初由Medarex 开发，2009 年，该公司被百时美施贵宝收购，同年，默沙东以1.65 亿美元的付款收购了这款抗体的所有权，并于2016年10月21日获得FDA的批准。据GlobalData公司市场分析估计，美国、法国、德国、英国、意大利、西班牙和日本的抗艰难梭菌感染市场将从2014年的3.56亿美元上升到2024年的15亿美元，几乎翻了四番。
Bezlotoxumab其制剂商品名为ZINPLAVA，规格1000mg/40ML，2-8摄氏度冰箱存放，用前需要用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注。目前Bezlotoxumab公开的资料较少，美国FDA官方网站公布了其制剂的处方和使用信息。
FDA官方网站公布的Bezlotoxumab制剂处方信息：
发明者在实验中发现，Bezlotoxumab制剂的规格为1000mg/40ML，存在装量过大的问题，给生产、运输、使用中带来诸多不便，同时Bezlotoxumab制剂随着放置时间的延长其纯度和效价均有所降低。
技术实现要素：
针对以上不足，本发明提供了一种适用于治疗艰难梭菌感染的注射液及其制备方法，本发明提供的一种适用于治疗艰难梭菌感染的注射液，其配方组成和配方比例如下：
根据以上配方组成和配方比例制备的一种适用于治疗艰难梭菌感染的注射液，其pH值调节剂为氢氧化钠溶液。
本发明提供的注射液，其特征在于其配方组成和配方比例为：
根据以上配方组成和配方比例制备的一种适用于治疗艰难梭菌感染的注射液，其pH值调节剂为氢氧化钠溶液。
本发明提供的注射液，其特征在于其配方组成和配方比例为：
根据以上配方组成和配方比例制备的一种适用于治疗艰难梭菌感染的注射液，其pH值调节剂为0.1mol/L的氢氧化钠溶液。
本发明提供的注射液，其制备方法包括以下步骤 ：
步骤a. 西林瓶处理：将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机在300℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b. 配制：.称取配方量的羧甲基纤维素钠和Bezlotoxumab溶于10%~30%的注射用水中，搅拌混合20~30分钟；
. 称取配方量的聚山梨酯 80溶于60%~80%的注射用水中，搅拌溶解；
. 将中溶液加入到中溶液，搅拌混合均匀；
. 加入配方量的柠檬酸一水合物、柠檬酸钠二水合物、二亚乙基三胺五乙酸和氯化钠，搅拌溶解混合均匀；
. 用注射用水定容至全量，用pH调节剂调节pH值，pH调节完毕，搅拌混合均匀，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
步骤c. 灌装、压塞、轧盖：溶液过滤至灌装间，按照标示量灌装于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压塞、轧盖；
步骤d. 灯检、包装：对产品进行灯检，剔除不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤e. 检验合格后入库。
本发明提供的注射液，其制备方法还包括以下步骤 ：
步骤a. 西林瓶处理：将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机在300℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b. 配制：.称取配方量的羧甲基纤维素钠和Bezlotoxumab溶于20%的注射用水中，搅拌混合25分钟；
. 称取配方量的聚山梨酯 80溶于70%的注射用水中，搅拌溶解；
. 将中溶液加入到中溶液，搅拌混合均匀；
. 加入配方量的柠檬酸一水合物、柠檬酸钠二水合物、二亚乙基三胺五乙酸和氯化钠，搅拌溶解混合均匀；
. 用注射用水定容至全量，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，pH调节完毕，搅拌混合均匀，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
步骤c. 灌装、压塞、轧盖：溶液过滤至灌装间，按照标示量灌装于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压塞、轧盖；
步骤d. 灯检、包装：对产品进行灯检，剔除不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤e. 检验合格后入库。
本发明提供的一种适用于治疗艰难梭菌感染的注射液与现有技术相比具有以下优点：本发明制剂质量稳定，工艺简单，在制剂的长期存放过程中，其各项指标均未发生明显变化，提高了制剂临床使用的安全性。
具体实施方式
实施例1：
处方
制备工艺
步骤a. 西林瓶处理：将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机在300℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b. 配制：.称取配方量的羧甲基纤维素钠和Bezlotoxumab溶于20%的注射用水中，搅拌混合25分钟；
. 称取配方量的聚山梨酯 80溶于70%的注射用水中，搅拌溶解；
. 将中溶液加入到中溶液，搅拌混合均匀；
. 加入配方量的柠檬酸一水合物、柠檬酸钠二水合物、二亚乙基三胺五乙酸和氯化钠，搅拌溶解混合均匀；
. 用注射用水定容至全量，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，pH调节完毕，搅拌混合均匀，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
步骤c. 灌装、压塞、轧盖：溶液过滤至灌装间，按照标示量灌装于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压塞、轧盖；
步骤d. 灯检、包装：对产品进行灯检，剔除不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤e. 检验合格后入库。
实施例2：
处方
制备工艺:同实施例1
实施例3：
处方
制备工艺:同实施例1
实施例 4：
处方
制备工艺:同实施例1
实施例 5：
处方
制备工艺:同实施例1
对比实施例1：
处方
制备工艺:
步骤a. 西林瓶处理：将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机在300℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b. 配制：.称取配方量的聚山梨酯 80、柠檬酸一水合物、柠檬酸钠二水合物、二亚乙基三胺五乙酸和氯化钠溶于90%的注射用水中，搅拌混合均匀，加入配方量的Bezlotoxumab，搅拌至溶解；
.用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，pH调节完毕，加入注射用水定容至全量，搅拌混合均匀，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
步骤c. 灌装、压塞、轧盖：溶液过滤至灌装间，按照标示量灌装于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压塞、轧盖；
步骤d. 灯检、包装：对产品进行灯检，剔除不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤e. 检验合格后入库。
对比实施例2：
处方
制备工艺:
步骤a. 西林瓶处理：将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机在300℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b. 配制：.称取配方量的聚山梨酯 80、柠檬酸一水合物、柠檬酸钠二水合物、二亚乙基三胺五乙酸和氯化钠溶于90%的注射用水中，搅拌混合均匀，加入配方量的Bezlotoxumab，搅拌混合不能溶解；
.用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，pH调节完毕，加入注射用水定容至全量，搅拌混合药液不能溶解。
对比实施例3：
处方
制备工艺：
步骤a. 西林瓶处理：将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机在300℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b. 配制：.称取配方量的羧甲基纤维素钠和Bezlotoxumab溶于20%的注射用水中，搅拌混合25分钟；
. 称取配方量的聚山梨酯 80溶于70%的注射用水中，搅拌溶解；
. 将中溶液加入到中溶液，搅拌混合均匀；
. 加入配方量的柠檬酸一水合物、柠檬酸钠二水合物、二亚乙基三胺五乙酸和氯化钠，搅拌混合不能溶解；
. 用注射用水定容至全量，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，pH调节完毕，搅拌混合仍然不能溶解。
对比实施例4：
处方
制备工艺：同实施例1
对比实施例5：
处方
制备工艺：同对比实施例1
验证实施例
1.中间产品检测
将本发明实施例1～5与对比实施例1～5所得药液进行外观性状，pH值等指标的中间产品检测，其检测结果见表1
表1 实施例1～5与对比实施例1～5中间产品考察结果
2. 长期试验考察
将本发明实施例1～5与对比实施例1、4、5所得成品制剂置于2-8℃冰箱中，分别于第0、12、24个月取样考察其外观性状、pH、不溶性微粒、有关物质和效价的变化，试验结果见表1
表1 实施例1～5与对比实施例1、4、5长期试验考察结果
由以上考察结果可知:本发明实施例外观性状、pH、不溶性微粒、有关物质和效价等各项指标均符合规定，明显要优于对比实施例。