一种制备高纯度匹可硫酸钠的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药技术领域，本发明设及一种匹可硫酸钢的制备方法，具体设及一 种制备高纯度匹可硫酸钢的方法。
【背景技术】
[0002] 便秘（constipation)是临床常见的复杂症状，主要是指排便次数减少、粪便量减 少、粪便干结、排便费力等。便秘不是一种单一的疾病，多长期持续存在，症状扰人，影响生 活质量，病因多样，W肠道疾病最为常见。便秘不但降低患者的生活质量，还与结肠癌、早老 性痴呆、乳腺疾病等疾病的发生密切相关，严重者可引起屯、脑血管意外，因此早期预防和合 理治疗可减轻便秘带来的严重后果。
[0003] 匹可硫酸钢（英文名称为：Sodiumpicosulfate，化学名称为：4, 4'-(R比晚-2-基 亚甲基）双苯基双硫酸醋钢），也叫匹克硫酸钢，是临床上常用的缓泻剂。该属于二甲苯烧 衍生物，口服后几乎不吸收，W原药形式直接到达大肠，在大肠微生物群硫酸醋酶作用下水 解成具有活性的双苯酪代谢物，其活性代谢产物对肠粘膜产生刺激作用，同时阻碍水分的 吸收，引起泻下达到清洁肠道的目的。其主要排泄方式为粪便和尿液。大鼠试验发现其大 部分活性成份从粪便中排出，一部分进入肝脏，结合葡萄糖醒酸后，经尿和胆汁中排泄。匹 可硫酸钢导泻作用溫和，适用于各种便秘症、术后辅助排便、造影剂给药后促进排便、手术 前肠管内容物排除、大肠检查（内视镜）前处置，肠管内容物排除等。特别是匹可硫酸钢作 为治疗便秘症，被列为0TC药物使用，足W证明其治疗便秘的安全性和有效性。另外，在英 国匹可硫酸钢还被多数英国外科医生当作内窥镜检查大肠前和选择性手术前肠道的标准 准备剂。
[0004] 匹可硫酸钢对各种便秘症疗效较好，耐受性好，不良反应较少，主要为腹泻，腹痛 等胃肠道反应。匹可硫酸钢对内窥镜检查肠道前和手术前肠道清洁的疗效和耐受性均优于 比沙可晚片和憐酸盐灌肠剂联合使用、聚乙二醇电解质溶液，不良反应发生率低。与匹可憐 酸钢相比，本品疗效和耐受性稍差。同时，聚乙二醇电解质溶液用于肠道准备需要大量的饮 水，不少患者难W接受。憐酸钢口服药用作便秘患者的轻泻剂，亦用于肠道清洁剂作为外 科手术或结肠镜检查的术前准备。但容易使患者引起严重电解质素乱（低巧血症、高钢血 症、低钟血症及酸中毒），还有脱水及肾功能损害，如患者口服量超过45ml，还可引起手足 抽摇。W上结果证明，匹可硫酸钢用于各种便秘症，内窥镜检查肠道前和手术前肠道清洁疗 效好，耐受性高，不良反应发生率低，且适合于儿童，成年人及老年人。
[0005] 匹可硫酸钢，最初由意大利DeAngeli公司开发，并于1966年上市销售。同时，意 大利DeAngeli公司分别在1968年和1970年在美国申请获得了囊括匹可硫酸盐的相关专 利，其专利号分别为：US3528986，US3558643。而勃林格殷格翰公司将其作为缓泻剂，并加W Laxoberal的商品名获得许可，从1980年5月开始销售水剂。最后由日本帝人制药公司引 进开发，并于1980年5月WLaxoberon的商品名获得上市许可。
[0006] 现有技术中记载了一些该化合物的制备方法，但是都不可避免的引入大量杂质， 对于目标化合物的提纯制备存在很大困难：
[0007] 瑞±专利1152199披露了匹可硫酸钢的制备方法。4,4'-[(化晚-2-基）甲撑] 双酪和氯横酸在化晚溶剂中进行硫酸醋化反应，然后将反应液倒入水中，中和、洗涂，真空 蒸干水后得到的固体用无水乙醇提取，蒸干乙醇后直接得到匹可硫酸钢含水物。专利 C册15902，ES543613，DE1904322和专利US3528986也是用相同的方法制备了无水匹可硫酸 钢。
[0008] 专利US3528986公开了 ：用无水化晚，揽拌下加入，4,4' -[(化晚-2-基）甲撑] 双酪和氯横酸，溶解完全。控制体系溫度，于半小时内滴加氯横酸。滴加过程中会生成固 体不容物，随着揽拌及反应的进行慢慢溶解。自然升溫至环境溫度，保溫揽拌反应7小时。 将反应液倒入冰水混合物中，加入氨氧化钢溶液调节抑值至强碱性，用酸类溶剂提取大部 分化晚。水相加入活性炭脱色过滤，再加入盐酸调节P册。加入Ξ氯甲烧提取未参与反应 的，4,4'-[(化晚-2-基）甲撑]双酪和氯横酸。减压浓缩至干，再加入酸类溶剂打浆提 取，残余物无水乙醇回流，抽滤，滤液降溫析晶，抽滤，滤饼于减压干燥即得白色的匹可硫酸 钢产品。将4,4'-[(化晚-2-基）甲撑]双酪溶解于化晚中，再滴加氯横酸，运种投料方式 直接导致反应液中副产物杂质含量很高，后处理过程中需要进行不少于5次的精制才可W 控制匹可硫酸钢产品中的未知杂质不大于0. 1% ;且专利US3528986只是简单的合成工艺 介绍，并无设及匹可硫酸钢产品理化性质指标，如硫酸盐和结晶水的控制；另外，缩合反应 完毕，将反应液倒入冰水混合物中终止反应，在规模化生产模式下有一定的局限性。
[0009] 在期刊HelveticaQiimicaActa(1968 年 51 卷第 5 期 1164 ~1168 页）中提及 了，4, 4'-[(化晚-2-基）甲撑]双酪的制备是通过苯酪或2-氯（漠）苯酪或2, 6-二氯 (漠）苯酪为原料，通过和2-化晚甲醒进行缩合反应，得到的产物在氨氧化钢溶液中用儀 侣合金还原得到4, 4' -二径苯基-(2-化晚）甲烧。文中提及到W苯酪或2-氯（漠）苯酪 和2-化晚甲醒缩合后均无可避免地形成副产物，该副产物与产物属于同分异构体，很难从 产物中除去，因而制备得到的，4'-[(化晚-2-基）甲撑]双酪纯度不高，影响到最后产物 匹可硫酸钢的纯度。
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[0013] 专利US3558643也是W2-氯苯酪为起始原料，和2-化晚甲醒进行缩合反应后，得 到的产物在氨氧化钢溶液中用儀侣合金还原得到，4,4'-[(化晚-2-基）甲撑]双酪。正 如该专利中所述，2-氯苯酪和2-化晚甲醒进行缩合反应步骤得到69 %的同分异构体副产 物3, 3'-二氯2, 4'-(化晚-2-基亚甲基）双苯酪，很难从产物中分离。具体的工艺过程用 如下，化学反应方程式表示：
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[0015] 另外，专利US3558643中还提到了用2,6-二氯苯酪和2-化晚甲醒反应后，制备得 到3, 3'，5, 5' -四氯-4, 4' -(化晚-2-基亚甲基）双苯酪，和氯横酸进行硫酸醋化后，再利 用儀侣合金进行脱氯还原制备匹可硫酸钢。但是和氯横酸进行硫酸醋化时，径基两个邻位 上都存在氯原子，由于空间位阻效应的影响，反应溫度相对比较高，达到75~80°C，并且收 率较低，只有40%左右的收率。同时2, 6-二氯苯酪和2-化晚甲醒反应过程中使用大量浓 硫酸作为反应催化剂和溶剂，反应完成后形成极为粘稠的反应物，后处理非常困难。具体反 应工艺过程用如下化学反应式表示：
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【发明内容】
[0017] 本发明目的是提供一种简单的制备高纯度匹可硫酸钢方法。
[0018] 本发明是通过下面的技术方案实现：
[0019] 本发明提供了一种制备匹可硫酸钢的新方法，包括W下步骤：
[0020] (1)在氮气保护下，-30~-10°C下，于密闭体系中，向化晚中滴加氯横酸进行反 应；
[002。似调整体系反应溫度至-20~0°C，向步骤（1)所述的密闭体系中滴加一定量的 4, 4'-[(化晚-2-基）甲撑]双酪的化晚溶液进行反应，反应15~60分钟后，缓慢升溫， 控制体系溫度达到l〇°C~35°C，再保溫进行反应，得反应混合物；