一种制备异吲哚啉酮类化合物的方法
【技术领域】：
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，涉及一种制备异剛巧晰丽类化合物的方法。
【背景技术】：
[0002] 异剛巧晰丽衍生物是一类非常重要的含氮杂环化合物，广泛的存在于许多天然产 物中。由于其重要的生物活性，比如作为抗癌、抗菌及酶抑制剂等，含有异剛巧晰丽结构单 元的化合物也被成功的应用于生物医药领域。目前文献上已发展出许多合成异剛巧晰丽类 化合物的方法，它们大都可W归于如下两类：一种为通过功能化的芳姪衍生物构建五元杂 环结构，另外一种为在已有的五元杂环结构上开展修饰。前者如CN102911109B报道的W 4-氣-2-甲基苯甲酸为原料，经醋化、漠化、关环、硝化和还原制备6-氨基-5-氣异剛巧晰 丽的方法，后者如CN101747255B报道的在金属催化下通过异剛巧晰丽衍生物与取代芳快 的偶联反应制备含帰快结构的异剛巧晰丽类化合物的方法。在送些已有的方法中，往往合 成步骤较长，操作繁琐，而文献上还没有简单的"一锅"反应合成异剛巧晰丽类化合物的报 道。开发出一种新的简单而快捷的制备异剛巧晰丽类化合物的方法，为其潜在的生物医药 应用打下坚实的基础具有重要的意义。在国家自然科学基金（21372124)的资助下，本发明 利用邻漠苯甲醒亚胺在正了基裡及一氧化碳的作用下，成功的一步环化合成了异剛巧晰丽 类化合物。
【发明内容】
：
[0003] 本发明的目的在于提供一种简单而快捷的制备异剛巧晰丽类化合物的方法。
[0004] 本发明中的异剛巧晰丽类化合物的合成方法，包括W下步骤：
[0005] (1)在-78°C及惰性气体保护下，将等摩尔的正了基裡己焼溶液滴加到邻漠苯甲 醒亚胺的四氨巧喃溶液中，揽拌反应30分钟，制得相应的裡盐溶液，将该裡盐溶液置于常 压下的一氧化碳气氛中揽拌反应1小时，慢慢升至室温并揽拌过夜，除去溶剂及纯化后得 到下式结构的异剛巧晰丽类化合物。
[0006]
[0007] 其中；Ri为己基、异丙基、叔了基、环己基、2,6- _甲基苯基；
[0008] (2)在-78°C及惰性气体保护下，将等摩尔的正了基裡己焼溶液滴加到邻漠苯甲 醒亚胺的四氨巧喃溶液中，揽拌反应30分钟，制得相应的裡盐溶液，将该裡盐溶液置于常 压下的一氧化碳气氛中揽拌反应1小时，加入等摩尔的稀盐酸或者等摩尔的RX，揽拌30分 钟后升至室温反应4小时，除去溶剂及纯化后得到下式结构的异剛巧晰丽类化合物。所述 的RX为贿甲焼，漠化予、对甲基漠化予。
[0009]
[0010] 其中；Ri为己基、异丙基、叔了基、环己基、2,6- _甲基苯基；
[0011] R2为氨、甲基、予基、对甲基予基。
[001引其中；步骤（1)和似中所述的邻漠苯甲醒亚胺的结构式为：
[0013]
[0014] 其中；Ri为己基、异丙基、叔了基、环己基、2,6-二甲基苯基。
[0015] 本发明采用核磁共振对所合成的异剛巧晰丽类化合物进行了表征。
【具体实施方式】：
[0016] W下实施例仅用于说明本发明的内容，而非限制本发明。
[0017] 实施例1
[0018] 2-叔了基-3-正了基异剛巧晰-1-丽的合成
[0019] 在氮气保护下，向lOOmLH口瓶中，依次加入四氨巧喃（35mL)及邻漠苯甲醒叔 了基亚胺（〇.48g，2mmol)，然后将反应体系降温到零下78°C，加入正了基裡的己焼溶液 (1. 6M，1. 25血，2mmol)，加完后继续揽拌30分钟。然后将反应混合物置于常压下的一氧化 碳气氛中，揽拌反应1小时后慢慢升至室温，保持一氧化碳气氛室温揽拌过夜。减压下蒸出 溶剂，残余物过100-200目的硅胶柱，用己酸己醋/石油離化0-9(TC)(l: 5,体积比）作淋 洗剂纯化，减压下除去溶剂后得到油状液体。产率78% (0. 38g)。咱NMR(400MHz，CDCl3): δΟ.79 (t,J=7.2Hz，3H)，1. 10-1. 26 (m，4H), 1.60 (s，9H)，1.93-2. 10 (m，2H)，4.80 (dd,J=2. 7Hz，J = 5. 6Hz，IH)，7. 33 (d，J = 7. OHz，IH)，7. 40 (t，J = 7. 2Hz，IH)，7. 48 (dt，J = 1. 2Hz，J = 7. 4Hz，IH)，7. 76 (d，J = 7. 5Hz，IH)。
[0020] 实施例2
[0021] 2-己基异巧隙晰-1-丽的合成
[0022] 在氮气保护下，向100血Η口瓶中，依次加入四氨巧喃（35血）及邻漠苯甲醒己基 亚胺（0.43g，2mmol)，然后将反应体系降温到零下78°C，加入正了基裡的己焼溶液（1.6Μ， 1. 25血，2mmol)，加完后继续揽拌30分钟。然后将反应混合物置于常压下的一氧化碳气 氛中，揽拌反应1小时后慢慢加入稀盐酸（1M，2血，2mmol)，30分钟后升至室温揽拌反应4 小时。减压下蒸出溶剂，残余物过100-200目的硅胶柱，用己酸己醋/石油離化0-9(TC) (1 : 5,体积比）作淋洗剂纯化，减压下除去溶剂后得到油状液体。产率88% (0.28g)。 咱NMR(400MHz，CDCI3) :δ1.24 (t，J= 7.3Hz，3H)，3.64 (q，J= 7.3Hz，2H)，4.35 (s，2H), 7. 39-7. 43 (m，2H)，7. 47-7. 51 (m，IH)，7. 79-7. 81 (m，IH)。
[002引 实施例3
[0024] 2-叔了基-3-甲基异剛巧晰-1-丽的合成
[002引在氮气保护下，向100血Η口瓶中，依次加入四氨巧喃（35血）及邻漠苯甲醒叔 了基亚胺（〇.48g，2mmol)，然后将反应体系降温到零下78°C，加入正了基裡的己焼溶液 (1. 6M，1. 25血，2mmol)，加完后继续揽拌30分钟。然后将反应混合物置于常压下的一氧化 碳气氛中，揽拌反应1小时后慢慢加入贿甲焼化13mL，2mmol)，30分钟后升至室温揽拌反 应4小时。减压下蒸出溶剂，残余物过100-200目的硅胶柱，用己酸己醋/石油離化0-9(TC) (1 : 5,体积比）作淋洗剂纯化，减压下除去溶剂后得到油状液体。产率85% (0.35g)。 iHNMR(400MHz，CDCl3) :5l.56(d，J= 6. 4Hz，3H)，1.61(s，9H)，4. 76(q，J= 6. 4Hz，lH), 7. 33 (d，J= 7. 5Hz，IH)，7. 40 (t，J= 7. 4Hz，IH)，7. 49 (dt，J= 1.IHz，J= 7. 5Hz，IH)， 7. 76(d，J= 7. 5Hz，lH)。
【主权项】
1. 一种制备下式的化合物的合成方法：其中：?为乙基、异丙基、叔丁基、环己基、2,6_二甲基苯基； R2为氢、甲基、正丁基、苄基、对甲基苄基。 其特征在于该方法包括如下步骤： (1) 在-78°C及惰性气体保护下，将等摩尔的正丁基锂己烷溶液滴加到邻溴苯甲醛亚 胺的四氢呋喃溶液中，搅拌反应30分钟，制得相应的锂盐溶液，将该锂盐溶液置于常压下 的一氧化碳气氛中搅拌反应1小时，慢慢升至室温并搅拌过夜，除去溶剂及纯化后得到下 式结构的异吲哚啉酮类化合物。其中：?为乙基、异丙基、叔丁基、环己基、2,6_二甲基苯基： (2) 在-78°C及惰性气体保护下，将等摩尔的正丁基锂己烷溶液滴加到邻溴苯甲醛亚 胺的四氢呋喃溶液中，搅拌反应30分钟，制得相应的锂盐溶液，将该锂盐溶液置于常压下 的一氧化碳气氛中搅拌反应1小时，加入等摩尔的稀盐酸或者等摩尔的RX，搅拌30分钟后 升至室温反应4小时，除去溶剂及纯化后得到下式结构的异吲哚啉酮类化合物。所述的RX 为碘甲烷，溴化苄、对甲基溴化苄。其中：Ri为乙基、异丙基、叔丁基、朴ci基、2,6_ _甲基苯基； 私为氧、甲基、苄基、对甲基苄基。 其中：步骤⑴和⑵中所述的邻溴苯甲醛亚胺的结构式为：其中：?为乙基、异丙基、叔丁基、环己基、2,6_二甲基苯基。
【专利摘要】本发明提供了一种简单易行的合成异吲哚啉酮类化合物的方法。具体为将正丁基锂己烷溶液滴加到邻溴苯甲醛亚胺的四氢呋喃溶液中，制得相应的锂盐溶液，将该锂盐溶液置于常压下的一氧化碳气氛中搅拌反应后，升至室温并搅拌过夜，或者加入稀盐酸或卤代烃后再升至室温并搅拌过夜，除去溶剂及纯化后得到异吲哚啉酮类化合物。本发明合成路线简单，原料易得。制备得到的异吲哚啉酮类化合物具有潜在的生物活性，具有广阔的应用价值。
【IPC分类】C07D209/46
【公开号】CN105254554
【申请号】CN201410334413
【发明人】唐良富, 李海军, 杨焕, 赵达维
【申请人】南开大学
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2014年7月14日