一种催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种催醒宁药物中间体1,3,3?三甲基?5?羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，该方法相比于传统的合成方法，缩短了反应时间，反应的收率大大提高，同时一种新的合成方法为进一步提高产率提供了新的思路。
【专利说明】
一种催醒宁药物中间体1 ,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐 的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物中间体的合成方法，属于有机化学技术领域，尤其涉及一种催醒 宁药物中间体1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法。
【背景技术】
[0002] 催醒宁药物作用与毒扁豆碱相似，可用于中药麻醉后的催醒药。具有中枢作用显 著，催醒成功率高，外周作用比较轻微、对生理机能干扰较小等优点。缓慢静注每次0.2-0.4mg/kg，一次极量为20mg。心率低于80次的患者，应先给予阿托品0.5-lmg，使用肌松药的 病人，均须待自主呼吸恢复后再给药。1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐作为催醒宁药物 中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
[0003] 纪庆娥（纪庆娥，韦耀良.应用相转移催化技术合成催醒宁[J].中国医药工业杂 志，1983(8).)采用应用相转移催化技术合成1，3,3_三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐，在制备 过程中先将苯环上的羟基甲基化，然后再通过还原的方法去除羰基，在通过脱甲基的方式 恢复苯环的羟基。整个合成方法过于复杂，反应时间过长，一般要超过12小时，反应收率较 低，实验室验证时，不超过60 %。因此，有必要提出一种新的合成方法。
【发明内容】
[0004] 为了解决【背景技术】中存在的技术问题，本发明提出了一种催醒宁药物中间体1，3， 3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法。
[0005] -种催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如 下步骤：
[0006] A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入环己烷溶 液160-190ml，四氯铝酸锂0 · 25-0 · 4mol，控制搅拌速度130-160rpm，加入1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满酮-2(2)0.25-0.4mol，环己烷溶液300ml，滴加时间控制在4-5h，回流反应2-3h,
[0007] B、降低溶液温度至8-12°C，加入乙腈溶液110-150ml，缓慢加入碳酸钾溶液200-300ml，过滤，滤饼用三乙胺溶液洗涤，
[0008] C、降低溶液温度至3-6°C，加入三氯乙烯溶液400-700ml，析出固体，抽滤，脱水剂 脱水，得1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐（1);
[0009] 优选的，所述的环己烷溶液质量分数为65-73% ;
[0010] 优选的，所述的乙腈溶液质量分数为75-79% ;
[0011]优选的，所述的碳酸钾溶液质量分数为45-55%，
[0012]优选的，所述的三乙胺溶液质量分数为85-90% ;
[0013]优选的，所述的三氯乙烯溶液质量分数为53-59% ;
[0014]优选的，所述的脱水剂为硫酸镁、活性氧化铝中的任意一种。
[0015] 整个过程可以用如下反应式表示：
[0016]
[0017]本发明提供了一种催醒宁药物中间体1，3,3_三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成 方法，该方法相比于【背景技术】中提出的合成方法，缩短了反应时间，反应的收率大大提高， 同时一种新的合成方法为进一步提高产率提供了新的思路。
【具体实施方式】：
[0018] 实施例1:
[0019] 一种催醒宁药物中间体1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如 下步骤：
[0020] A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数 为65%环己烷溶液160ml，四氯铝酸锂0.31mol，控制搅拌速度130rpm，加入1，3,3_三甲基- 5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol，质量分数为65%的环己烷溶液300ml，滴加时间控制在4h，回 流反应2h，
[0021] B、降低溶液温度至8°C，加入质量分数为75 %乙腈溶液130ml，缓慢加入质量分数 为45 %碳酸钾溶液230ml，过滤，滤饼用质量分数为85 %三乙胺溶液洗涤，
[0022] C、降低溶液温度至3°C，加入质量分数为53%三氯乙烯溶液500ml，析出固体，抽 滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐54.47g，收率82%。
[0023] 实施例2:
[0024] 一种催醒宁药物中间体1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如 下步骤：
[0025] A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数 为68%环己烷溶液1701111，四氯铝酸锂0.35111〇1，控制搅拌速度150印111，加入1，3,3-三甲基- 5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol，质量分数为68%环己烷溶液300ml，滴加时间控制在4h，回流 反应3h，
[0026] B、降低溶液温度至irC，加入质量分数为77 %乙腈溶液140ml，缓慢加入质量分数 为48 %碳酸钾溶液270ml，过滤，滤饼用质量分数为87 %三乙胺溶液洗涤，
[0027] C、降低溶液温度至5°C，加入质量分数为57%三氯乙烯溶液400ml，析出固体，抽 滤，活性氧化铝脱水剂脱水，得1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐51.82g，收率78%。 [0028] 实施例3:
[0029] 一种催醒宁药物中间体1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如 下步骤：
[0030] A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数 为73 %环己烷溶液190ml，四氯铝酸锂0.28mol，控制搅拌速度160rpm，加入1，3，3-三甲基- 5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol，质量分数为73%环己烷溶液300ml，滴加时间控制在5h，回流 反应3h，
[0031] B、降低溶液温度至12°C，加入质量分数为79%乙腈溶液120ml，缓慢加入质量分数 为55 %碳酸钾溶液210ml，过滤，滤饼用质量分数为90 %三乙胺溶液洗涤，
[0032] C、降低溶液温度至6°C，加入质量分数为59%三氯乙烯溶液600ml，析出固体，抽 滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐53.74g，收率81 %。
[0033]实施例1-3中，实验的产率均在75%以上，同时反应时间在6.5-9之间，比【背景技术】 中的制备方法，反应时间和反应的产率均有较大提高。
[0034]下面对反应中主要的几种成分的质量分数进行具体分析：
[0035] 实施例4:
[0036] -种催醒宁药物中间体1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如 下步骤：
[0037] A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数 为50%环己烷溶液160ml，四氯铝酸锂0.31mol，控制搅拌速度130rpm，加入1，3,3_三甲基- 5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol，质量分数为50%环己烷溶液300ml，滴加时间控制在4h，回流 反应2h，
[0038] B、降低溶液温度至8°C，加入质量分数为75 %乙腈溶液130ml，缓慢加入质量分数 为45 %碳酸钾溶液230ml，过滤，滤饼用质量分数为85 %三乙胺溶液洗涤，
[0039] C、降低溶液温度至3°C，加入质量分数为53%三氯乙烯溶液500ml，析出固体，抽 滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐47.78g，收率72%。
[0040] 实施例5:
[0041 ] -种催醒宁药物中间体1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如 下步骤：
[0042] A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数 为80%环己烷溶液160ml，四氯铝酸锂0.31mol，控制搅拌速度130rpm，加入1，3,3_三甲基- 5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol，质量分数为80%环己烷溶液300ml，滴加时间控制在4h，回流 反应2h，
[0043] B、降低溶液温度至8°C，加入质量分数为75 %乙腈溶液130ml，缓慢加入质量分数 为45 %碳酸钾溶液230ml，过滤，滤饼用质量分数为85 %三乙胺溶液洗涤，
[0044] C、降低溶液温度至3°C，加入质量分数为53%三氯乙烯溶液500ml，析出固体，抽 滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐47.20g，收率71 %。
[0045]由实施例4-5可知，环己烷溶液的质量分数过高或者过低均会影响反应的产率。 [0046] 实施例6:
[0047] 一种催醒宁药物中间体1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如 下步骤：
[0048] A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数 为65%环己烷溶液160ml，四氯铝酸锂0.31mol，控制搅拌速度130rpm，加入1，3,3_三甲基- 5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol，质量分数为65%环己烷溶液300ml，滴加时间控制在4h，回流 反应2h，
[0049] B、降低溶液温度至8°C，加入质量分数为60 %乙腈溶液130ml，缓慢加入质量分数 为45 %碳酸钾溶液230ml，过滤，滤饼用质量分数为85 %三乙胺溶液洗涤，
[0050] C、降低溶液温度至3°C，加入质量分数为53%三氯乙烯溶液500ml，析出固体，抽 滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐46.4g，收率70%。
[0051 ] 实施例7:
[0052] 一种催醒宁药物中间体1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如 下步骤：
[0053] A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数 为65%环己烷溶液160ml，四氯铝酸锂0.31mol，控制搅拌速度130rpm，加入1，3,3_三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol，质量分数为65%环己烷溶液300ml，滴加时间控制在4h，回流 反应2h，
[0054] B、降低溶液温度至8°C，加入质量分数为85 %乙腈溶液130ml，缓慢加入质量分数 为45 %碳酸钾溶液230ml，过滤，滤饼用质量分数为85 %三乙胺溶液洗涤，
[0055] C、降低溶液温度至3°C，加入质量分数为53%三氯乙烯溶液500ml，析出固体，抽 滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐45. Ig，收率68%。
[0056 ]由实施例6-7可知，乙腈溶液的质量分数过高或者过低均会影响反应的产率。
[0057] 实施例8:
[0058] 一种催醒宁药物中间体1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如 下步骤：
[0059] A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数 为65%环己烷溶液160ml，四氯铝酸锂0.31mol，控制搅拌速度130rpm，加入1，3,3_三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol，质量分数为65%环己烷溶液300ml，滴加时间控制在4h，回流 反应2h，
[0060] B、降低溶液温度至8°C，加入质量分数为75 %乙腈溶液130ml，缓慢加入质量分数 为35 %碳酸钾溶液230ml，过滤，滤饼用质量分数为85 %三乙胺溶液洗涤，
[00611 C、降低溶液温度至3°C，加入质量分数为53%三氯乙烯溶液500ml，析出固体，抽 滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐47.65g，收率72%。
[0062] 实施例9:
[0063] -种催醒宁药物中间体1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如 下步骤：
[0064] A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数 为65%环己烷溶液160ml，四氯铝酸锂0.31mol，控制搅拌速度130rpm，加入1，3,3_三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol，质量分数为65%环己烷溶液300ml，滴加时间控制在4h，回流 反应2h，
[0065] B、降低溶液温度至8°C，加入质量分数为75 %乙腈溶液130ml，缓慢加入质量分数 为55 %碳酸钾溶液230ml，过滤，滤饼用质量分数为85 %三乙胺溶液洗涤，
[0066] C、降低溶液温度至3°C，加入质量分数为53%三氯乙烯溶液500ml，析出固体，抽 滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐44.98g，收率68%。
[0067]由实施例8-9可知，碳酸钾溶液的质量分数过高或者过低均会影响反应的产率。
[0068] 实施例10:
[0069] -种催醒宁药物中间体I，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如 下步骤：
[0070] A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数 为65%环己烷溶液160ml，四氯铝酸锂0.31mol，控制搅拌速度130rpm，加入1，3,3_三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol，质量分数为65%环己烷溶液300ml，滴加时间控制在4h，回流 反应2h，
[0071] B、降低溶液温度至8°C，加入质量分数为75 %乙腈溶液130ml，缓慢加入质量分数 为45 %碳酸钾溶液230ml，过滤，滤饼用质量分数为70 %三乙胺溶液洗涤，
[0072] C、降低溶液温度至3°C，加入质量分数为53%三氯乙烯溶液500ml，析出固体，抽 滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐43.82g，收率66%。
[0073] 实施例11:
[0074] 一种催醒宁药物中间体1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如 下步骤：
[0075] A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数 为65%环己烷溶液160ml，四氯铝酸锂0.31mol，控制搅拌速度130rpm，加入1，3,3_三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol，质量分数为65%环己烷溶液300ml，滴加时间控制在4h，回流 反应2h，
[0076] B、降低溶液温度至8°C，加入质量分数为75 %乙腈溶液130ml，缓慢加入质量分数 为45 %碳酸钾溶液230ml，过滤，滤饼用质量分数为95 %三乙胺溶液洗涤，
[0077] C、降低溶液温度至3°C，加入质量分数为53%三氯乙烯溶液500ml，析出固体，抽 滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐47.92g，收率72%。
[0078] 由实施例10-11可知，三乙胺溶液的质量分数过高或者过低均会影响反应的产率。
[0079] 实施例12:
[0080] -种催醒宁药物中间体1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如 下步骤：
[0081] A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数 为65%环己烷溶液160ml，四氯铝酸锂0.31mol，控制搅拌速度130rpm，加入1，3,3_三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol，质量分数为65%环己烷溶液300ml，滴加时间控制在4h，回流 反应2h，
[0082] B、降低溶液温度至8°C，加入质量分数为75 %乙腈溶液130ml，缓慢加入质量分数 为45 %碳酸钾溶液230ml，过滤，滤饼用质量分数为85 %三乙胺溶液洗涤，
[0083] C、降低溶液温度至3°C，加入质量分数为45%三氯乙烯溶液500ml，析出固体，抽 滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐46.32g，收率70%。
[0084] 实施例13:
[0085] -种催醒宁药物中间体1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如 下步骤：
[0086] A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数 为65%环己烷溶液160ml，四氯铝酸锂0.31mol，控制搅拌速度130rpm，加入1，3,3_三甲基- 5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol，质量分数为65%环己烷溶液300ml，滴加时间控制在4h，回流 反应2h，
[0087] B、降低溶液温度至8°C，加入质量分数为75 %乙腈溶液130ml，缓慢加入质量分数 为45 %碳酸钾溶液230ml，过滤，滤饼用质量分数为85 %三乙胺溶液洗涤，
[0088] C、降低溶液温度至3°C，加入质量分数为65%三氯乙烯溶液500ml，析出固体，抽 滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐48.53g，收率73%。
[0089]由实施例12-13可知，三氯乙烯溶液的质量分数过高或者过低均会影响反应的产 率。
[0090]以上所述，仅为本发明较佳的【具体实施方式】，但本发明的保护范围并不局限于此， 任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其 发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种催醒宁药物中间体1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，其特征在 于，包括以下步骤： A、 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入环己烷溶液 160-190ml，四氯铝酸锂0 · 25-0 · 4mol，控制搅拌速度130-160rpm，加入1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 0.25-0.4mol，环己烷溶液300ml，滴加时间控制在4-5h，回流反应2-3h; B、 降低溶液温度至8-12°C，加入乙腈溶液110_150ml，缓慢加入碳酸钾溶液200-300ml， 过滤，滤饼用三乙胺溶液洗涤； C、 降低溶液温度至3-6°C，加入三氯乙烯溶液400-700ml，析出固体，抽滤，脱水剂脱水， 得1，3,3_二甲基_5_羟基Π 引噪满盐酸盐。2. 如权利要求1所述的催醒宁药物中间体1，3,3_三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成 方法，其特征在于，所述的环己烷溶液质量分数为65-73%。3. 如权利要求1所述的催醒宁药物中间体1，3,3_三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成 方法，其特征在于，所述的乙腈溶液质量分数为75-79%。4. 如权利要求1所述的催醒宁药物中间体1，3,3_三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成 方法，其特征在于，所述的碳酸钾溶液质量分数为45-55%。5. 如权利要求1所述的催醒宁药物中间体1，3,3_三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成 方法，其特征在于，所述的三乙胺溶液质量分数为85-90%。6. 如权利要求1所述的催醒宁药物中间体1，3,3_三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成 方法，其特征在于，所述的三氯乙烯溶液质量分数为53-59%。7. 如权利要求1所述的催醒宁药物中间体1，3,3_三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成 方法，其特征在于，所述的脱水剂为硫酸镁、活性氧化铝中的任意一种。8. 如权利要求1所述的催醒宁药物中间体1，3,3_三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成 方法，其特征在于，包括如下步骤： A、 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为 65 %环己烷溶液160ml，四氯铝酸锂0.31mol，控制搅拌速度130rpm，加入1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 0.3lmo 1，质量分数为65 %环己烷溶液300ml，滴加时间控制在4h，回流反 应2h; B、 降低溶液温度至8 °C，加入质量分数为75 %乙腈溶液130ml，缓慢加入质量分数为 45 %碳酸钾溶液230ml，过滤，滤饼用质量分数为85 %三乙胺溶液洗涤； C、 降低溶液温度至3°C，加入质量分数为53%三氯乙烯溶液500ml，析出固体，抽滤，硫 酸镁脱水剂脱水，得1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐。
【文档编号】C07D209/08GK105859605SQ201610255543
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年4月22日
【发明人】关艮安
【申请人】成都千叶龙华石油工程技术咨询有限公司