吲哚啉类的制作方法
【专利说明】吲哚啉类 发明领域
[0001] 本发明涉及用作结合凋亡蛋白抑制剂（IAP)的SMAC蛋白的抑制剂，和/或结合 IAP的活化胱天蛋白酶（caspase)的抑制剂的吲哚啉类。这些分子有用于改善、治疗或控制 癌症，特别是实体瘤。
[0002] 这些化合物结合IAP蛋白（包括XIAP和ClAP)的BIR2和/或BIR3域，导致活化 或再活化胱天蛋白酶联级系统，并以此用于治疗增殖性疾病，包括癌症。
[0003] 发明背景
[0004] 癌症是引起肿瘤局部扩张以及潜在的远端转移的非受控细胞生长的疾病。癌症细 胞赖以生长的一种机制是通过避免凋亡或程序性细胞死亡。已将凋亡途径改变与癌细胞抵 抗标准疗法，例如化学疗法或辐射，以及癌症的出现和进展相关联。参见，例如，E. Dean等 人·，''X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target,''Expert Opin.Ther.Targets (2007) 11(11):1459-1471
[0005] 凋亡细胞死亡的两种基本途径是内源性途径和外源性途径。内源性凋亡途径的启 动可通过各种机制，包括细胞压力和药物诱导的DNA损伤。外源性途径的启动可通过由趋 化因子活化死亡受体。任一途径的启动导致称作胱天蛋白酶的一类蛋白酶家族的活化。一 旦活化，胱天蛋白酶可用于裂开各种底物，产生导致效应器胱天蛋白酶3和7活化以及最终 的细胞死亡的联级事件。IAP蛋白家族可结合并抑制胱天蛋白酶的活性，从而抑制凋亡。参 见，例如 Dean，supra，1460。
[0006] IAP可含有称作杆状病毒IAP重复（BIR)域的至多三个同源结构域副本，BIR1、 BIR2和BIR3。原型IAP，cIAP和XIAP的BIR3域，可结合并抑制活化胱天蛋白酶9。相 比之下，BIR2域结合并抑制胱天蛋白酶3和7。促凋亡蛋白Smac (还称作DIABLO)可 阻断IAP的BIR2和BIR3域与活化胱天蛋白酶竞争，导致活化胱天蛋白酶从所述IAP释 放并完成凋亡程序。参见，例如 S. Wang，"Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists, "Current Topics in Microbiology and Immunology 348， D0I10.1007/82_2010_111，pp.89-113。
[0007] 已报道肽和小分子结合XIAP和cIAP的BIR3域，模仿Smac蛋白的作用并释放活 化月光天蛋白酶。参见，例如Dean，supra;以及M. Gyrd-Hanse等人.，"IAPs:From caspase inhibitors to modulators of NF- κ B, inflammation and cancer, " Nature Review/ Cancer，2010 年 8 月，Vol 10:561-574。
[0008] 发明概述
[0009] 本发明的一方面是式I化合物
[0010]
【主权项】
1. 式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中 W选自以下基团 a) 任选包含1-3个氘原子的Cp6-烷基， b) 任选可被SO2R5和OR 5取代的C卜6-烷基 Y是Cp6-烷基； Z 是 CH ; R1选自以下基团 a) Cp6-烷基，和 b) 芳基； R2是 CONHR 6; R3和R 4可相同或不同并各自独立选自以下基团 a) H，和 WCh-烷基； R5选自以下基团 a) Cp6-烷基，和 b) 芳基； R6选自以下基团 a) H b) 任选可被Cp6-烷基、0R5、卤素、芳基、和C(O) R7取代的芳基，和 c) 任选可被芳基取代的Cp6-烷基，所述芳基任选可被Cp6-烷基和卤素取代； R7选自以下基团 a) Cp6-烷基，和 b) 芳基。
2. 权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中W和Y均为C η-烷基。
3. 权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中W和Y均为甲基。
4. 根据权利要求1-3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 1是C η-烷基。
5. 权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 1是丙基（propanyl)。
6. 根据权利要求1-3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 1是芳基。
7. 权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 1是苯基。
8. 根据权利要求1-7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 3和R4是H。
9. 根据权利要求1-7的化合物，其中R 3和R 4中的一者或两者是C η-烷基。
10. 根据权利要求1-9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 5是C η-烷基。
11. 权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是甲基。
12. 根据权利要求1-9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 5是芳基。
13. 权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 5是苯基。
14. 根据权利要求1-13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是任选可被OR5、卤素 和芳基取代的芳基。
15. 根据权利要求1-13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是任选可被苯基取代 的Cp6-烷基，所述苯基任选可被Cp 6-烷基和卤素取代。
16. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中W、Y和R 1是C η-烷基，R2是 CONHR6，且R6是任选可被芳基、C η-烷基和OR5取代的芳基。
17. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中W、Y和R 1是C η-烷基，R2是 CONHR6，且 R6是 H。
18. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中W、Y和R 1是C η-烷基，R2是 C0NHR6,且R6是任选可被苯基取代的C η-烷基，所述苯基任选可被卤素取代。
19. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中W、Y是C η-烷基，R1是芳基，R 2 是C0NHR6,且R6是任选可被芳基、C η-烷基、卤素和OR5取代的芳基。
20. 权利要求19的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是任选可被苯基和OR 5取代 的苯基。
21. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中W、Y是C η-烷基，R1是芳基，R 2 是CONHR6，且R6是任选可被芳基取代的C η-烷基，所述芳基任选可被卤素取代。
22. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中W、Y是C η-烷基，R1是芳基，R 2 是 CONHR6，且 R6是 H。
23. 化合物，其选自由以下构成的组： (S) -3, 3-二甲基-I-[ (S) -3-甲基-2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-丁酰基]-2, 3-二 氢-IH-吲哚-2-甲酸（2, 6-二氟-苯基）-酰胺； (S) -I-[ (S) -3-甲基-2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-丁酰基]-2, 3-二氢-IH-吲 哚-2-甲酸酰胺盐酸盐； (S) -I-[ (S) -3-甲基-2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-丁酰基]-2, 3-二氢-IH-吲 哚-2-甲酸苄基酰胺； (S) -I-[ (S) -3-甲基-2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-丁酰基]-2, 3-二氢-IH-吲 哚-2-甲酸5-氟-2-甲基-苄基酰胺； (S) -I-[ (S) -3-甲基-2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-丁酰基]-2, 3-二氢-IH-吲 哚-2-甲酸（2-苯甲酰基-苯基）-酰胺； (S) -I-[ (S) -2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-2-苯基-乙酰基]-2, 3-二氢-IH-吲 哚-2-甲酸5-氟-2-甲基-苄基酰胺盐酸盐； (S) -I-[ (S) -2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-2-苯基-乙酰基]-2, 3-二氢-IH-吲 哚-2-甲酸酰胺盐酸盐； (S) -I-[ (S) -2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-2-苯基-乙酰基]-2, 3-二氢-IH-吲 哚-2-甲酸苯基酰胺盐酸盐； (S) -I-[ (S) -2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-2-苯基-乙酰基]-2, 3-二氢-IH-吲 哚-2-甲酸联苯-2-基酰胺盐酸盐； (S)-I-[ (S)-2-((S)-2-甲氨基-丙酰氨基）-2-苯基-乙酰基]-2, 3-二氢-IH-吲 哚-2-甲酸（2-甲氧基-苯基）-酰胺盐酸盐； (S)-I-[ (S)-2-((S)-2-甲氨基-丙酰氨基）-2-苯基-乙酰基]-2, 3-二氢-IH-吲 哚-2-甲酸5-氟-2-甲基-苄基酰胺盐酸盐；和 (S) -I-[ (S) -3-甲基-2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-丁酰基]-2, 3-二氢-IH-吲 哚-2-甲酸（2, 6-二氟-苯基）-酰胺；或任意前述化合物的药学上可接受的盐。
24. 化合物，其选自 (S) -3, 3-二甲基-I-[ (S) -3-甲基-2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-丁酰基]-2, 3-二 氢-IH-吲哚-2-甲酸（2, 6-二氟-苯基）-酰胺；和 (S) -I-[ (S) -3-甲基-2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基）-丁酰基]-2, 3-二氢-IH-吲 哚-2-甲酸（2, 6-二氟-苯基）-酰胺；或任一前述化合物的药学上可接受的盐。
25. -种药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-24的任意化合物，或其 药学上可接受的盐，连同药学上可接受的载体或赋形剂。
26. 根据权利要求1-24任一项的化合物，用作治疗活性物质。
27. 根据权利要求1-24任一项的化合物，用于癌症的治疗性处置和/或预防性处置。
28. 根据权利要求1-24任一项的化合物，或其药学上可接受的盐的用途，用于制造用 于治疗性处置和/或预防性处置癌症的药物。
29. -种治疗或改善癌症的方法，其包括给予有此治疗需求的受试者治疗有效量的根 据权利要求1-24任一项的化合物。
30. 如说明书所述的发明。
【专利摘要】本发明公开了式I化合物或其药学上可接受的盐，其中W，Y，Z，R1，R2，R3和R4如本申请中所述，以及在癌症治疗中使用所述化合物的方法。
【IPC分类】A61P35-00, A61K31-404, C07D209-42
【公开号】CN104736519
【申请号】CN201380052826
【发明人】J·H·霍格, S·雷米斯泽维斯基, W·云
【申请人】霍夫曼-拉罗奇有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2013年10月1日
【公告号】CA2884708A1, EP2906535A1, US20150246882, WO2014056755A1