制备噻二唑的方法
【专利说明】
[0001] 相关申请案的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年5月18日提交的美国临时申请第61/648, 928号的权益，其如 同在本文得到全面阐述一样据此以引用的方式整体并入并用于种种目的。
技术领域
[0003] 本发明涉及制备受保护的甘油醛，例如（羟基）甲磺酸盐的方法。另外，本发明涉 及制备噻二唑，尤其是芳基硫-取代的噻二唑。
[0004] 发明背景
[0005] 含羟基的化合物用作药品。然而，其反应性可导致其合成困难。噻二唑也在药物 化学中有用。由于涉及复杂机制，在噻二唑替代合成的优选条件中存在高度可变性。受保 护的甘油醛是宝贵的手性原材料。然而它们受其不稳定性困扰。
[0006] PCT公布W009/042435和W007/117381描述了由活化硫氰酸盐制备经取代的噻二 唑的原位方法。在JP4144978中描述了由酰基异硫氰酸酯制备的氨基取代的噻二唑。
[0007] Althoff 等[Archiv. der Pharmazie 314, 1981，第 518-524 页]描述了 由相应的氰基二氧戊环制备相关亚硫酸氢盐加合物。Schmid, C. R.等[J. Org. Chem, 1991，56, 4056-4058]描述了（4R)-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛的制备。
[0008] 当前需要更容易且更高产的制备此类受保护的甘油醛和噻二唑的方法。
[0009] 发明概述
[0010] 本发明总体涉及甘油醛亚硫酸氢盐加合物及其制备方法。
[0011] 本发明涉及经取代的硫化噻二唑和噻二唑砜的形成。
[0012] 本发明的另一实施方案涉及由相应的肟形成5-取代的硫代-噻二唑。
[0013] 人们认为本文使用的化学式和名称正确且准确地反映了基本化学化合物。然而， 本发明的性质和价值并不全部或部分取决于这些化学式的理论正确性。因此应理解，本文 使用的化学式以及归因于相应指示化合物的化学名称并非旨在以任何方式限制本发明，包 括将其限定为任何特定互变异构体形式或任何特定光学或几何异构体。
[0014] 为了充分理解本说明书中使用的术语和缩写，提供了以下定义。
[0015] 说明书中的缩写对应于测量单位、技术、性质或化合物，如下：
[0016] Anh. 无水
[0017] CH2Cl2, DCM 二氯甲烷，亚甲基氯
[0018] DIPEA 二-异丙基乙胺
[0019] DMAC N，N-二甲基乙酰胺
[0020] DMF 二甲基甲酰胺
[0021] EtOAc 乙酸乙酯
[0022] EtOH 乙醇
[0023] h 小时
[0024] HCl 盐酸
[0025] H2O 水
[0026] H2O2 过氧化氢
[0027] HSCV 亚硫酸氢根
[0028] IPA 异丙醇
[0029] IPAC 乙酸异丙酯
[0030] Kg 千克
[0031] K2S2O5 焦亚硫酸钾
[0032] K2CO3 碳酸钾
[0033] L 升
[0034] LJR 升夹套反应器
[0035] MeTHF 2_甲基四氢呋喃
[0036] M 摩尔浓度
[0037] mCPBA 间氯过氧苯甲酸
[0038] MeCN 乙腈
[0039] MeOH 甲醇
[0040] MgSO4 硫酸镁
[0041] Min 分钟
[0042] mL 毫升
[0043] mM 毫摩尔浓度
[0044] mmole 毫摩尔
[0045] MMPP 单过氧邻苯二甲酸镁六水合物
[0046] MoO2Cl2 二氯二氧化钼
[0047] MoO2 (acac) 2 乙酰丙酮钼（VI)
[0048] MsCl 甲烷磺酰氯、甲基磺酰氯
[0049] MTBE 甲基叔丁基醚
[0050] N2 氮
[0051] NCS N-氯代琥珀酰亚胺
[0052] NMO N-甲基吗啉-N-氧化物
[0053] NH2OH 羟胺
[0054] NH2OH HCl 羟胺盐酸盐
[0055] (NH4)6Mo7O24 钼酸铵
[0056] (NH4) 6Mo7024- (H2O) 4 钼酸铵四水合物
[0057] NaSCN 硫氰酸钠
[0058] NaHCO3 碳酸氢钠
[0059] Na2CO3 碳酸钠
[0060] NaIO4 碘酸钠
[0061] NaHSO3 亚硫酸氢钠
[0062] NaOAc 乙酸钠
[0063] Na2SO3 亚硫酸钠
[0064] Na2S2O5 焦亚硫酸钠
[0065] NaffO4 钨酸钠
[0066] Pb (OAc)4 四乙酸铅
[0067] RT 室温
[0068] Sat. 饱和
[0069] TBHP 叔丁基过氧化氢
[0070] THF 四氢呋喃
[0071] TPAP 四丙基过钌酸铵
[0072] UHP 脲-H2O2
[0073] μ L 微升
[0074] 一般程序
[0075] 方案 A
[0076]
【主权项】
1. 一种形成下式的方法
中和羟基（(4R)-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基）甲磺酸盐并且用NH2OH处理以 形成肟； 氯化所述肟，接着用MsCl处理以形成氯甲磺酸酯； 用硫氰酸盐处理所述氯甲磺酸酯以形成酰基异硫氰酸酯；并且 用4-甲基苯硫醇处理所述酰基异硫氰酸酯以形成所述噻二唑。
2. -种制备[(4R)-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基](羟基）甲磺酸盐的方法，包 括用焦亚硫酸盐处理醛。
3. -种通过用焦亚硫酸盐处理醛制备经取代的1，3-二氧戊环-4-基（羟基）甲磺酸 盐的方法。
4. 根据权利要求2所述的方法，其中所述[(4R) -2, 2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基] (羟基）甲磺酸盐为[(4R)-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基](羟基）甲磺酸钠。
5. 根据权利要求2所述的方法，其中所述醛为1，2, 5, 6-二-0-异亚丙基-D-甘露糖醇 氧化裂解的结果。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中所述温度介于-15°C和约30°C之间。
7. 根据权利要求5所述的方法，其中所述温度为约20°C。
8. 根据权利要求5所述的方法，其中所述氧化裂解由用NaIO 4或Pb (OAc) 4处理引起。
9. 根据权利要求5所述的方法，其中NaIO 4用于氧化裂解。
10. 根据权利要求5所述的方法，包括按采用的每摩尔二醇至少约1个当量的量，用 NaIO4处理。
11. 根据权利要求5所述的方法，包括按约1. 4-1. 5个当量的NaIO 4的量，用NaIO 4处 理。
12. 根据权利要求5所述的方法，包括在H2O,优选约20: ICH2Cl2:H2O的存在下，用约0· 3 个当量的NaHCO3处理。
13. 根据权利要求5所述的方法，其中保持所述氧化裂解的pH高于0. 8。
14. 根据权利要求2所述的方法，其中在高于室温的温度下用Na 2S205处理所述醛。
15. 根据权利要求2所述的方法，其中保持所述反应高于35°C。
16. 根据权利要求2所述的方法，其中保持所述反应在约50°C的温度下。
17. 根据权利要求2所述的方法，其中以采用的每摩尔醛约0. 5-2个当量的量，用 Na2S2O5 处理。
18. 根据权利要求2所述的方法，包括使用约0. 5个当量的Na 2S205。
19. 一种以下结构的化合物
20. -种以下结构的化合物
21. -种以下结构的化合物
〇
22. -种以下结构的化合物
其中R为烷基、芳基或两个R基团一起形成环烷基；并且 Rb为选自芳基、烷基、芳基烷基和5-6元杂环基的经任选取代的取代基。
23. 根据权利要求22所述的化合物，其中R为C η烷基或一起形成C 3_6环烷基；并且Rb 为经任选取代的苯基。
24. -种以下结构的化合物
25. -种形成下式的方法
其中R为经任选取代的芳基或烷基，或两个R基团一起形成环烷基或螺环烷基；并且 Rb为经任选取代的芳基、烷基、经任选取代的芳基烷基或经任选取代的5-6元杂环基； 所述方法包括 用NH2OH处理r
26. 根据权利要求24所述的方法，其中R为C i_3烷基或两个R基团一起形成环己基；并 且Rb为经任选取代的芳基。
27. -种环化酰基异硫氰酸酯的方法，包括用芳基硫醇处理酰基异硫氰酸酯。
28. -种制备5-取代的硫化噻二唑的方法，包括用R b-SH处； '抑
， 其中Ra为经任选取代的芳基、烷基、经任选取代的芳基烷基或经任选取代的5-6元杂 环基；并且 Rb为经任选取代的苯基、烷基、经任选取代的芳基烷基或经任选取代的5-6元杂环基。
29. 根据权利要求28所述的方法，其中R 3为经任选取代的苯基、C ^烷基、经任选取代 的苯基-Cp3烷基或经任选取代的5-6元杂环基；并且Rb为经任选取代的苯基。
30. -种制备下式化合物的方法
其中R为经任选取代的芳基、烷基或两个R基团一起形成环烷基或螺环烷基。
31. 根据权利要求30所述的方法，其中所述氧化包括用过酸处理。
32. 根据权利要求30所述的方法，其中所述氧化包括用过氧化物处理。
【专利摘要】本发明涉及制备受保护的甘油醛，例如(羟基)甲磺酸盐的方法。另外，本发明涉及噻二唑，尤其是3-二氧戊环基-噻二唑。
【IPC分类】C07D28-508
【公开号】CN104736518
【申请号】CN201380026364
【发明人】E.A.贝尔科特, M.拜奥, J.钱, J.科利尔, Y.方, S.门嫩, R.R.米尔本, J.特德罗, B.里亚海
【申请人】安进股份有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2013年5月17日
【公告号】CA2877026A1, EP2850057A1, US20150141655, WO2013173672A1