专利名称：5－(2－吡啶基)－2－巯基－1,3,4－噻二唑的制备方法
技术领域：
本发明提供一种合成5-(2-吡啶基)-2-巯基-1，3，4-噻二唑的方法，具体地说，是以2-吡啶氨基腙和二硫化碳为合成原料，在醇溶剂中反应制备目标化合物的合成工艺。
背景技术：
化合物5-(2-吡啶基)-2-巯基-1，3，4-噻二唑的合成在现有技术中有简单记载，例如Katedry Z.Ogalnej C.et.al.Acta Plon Pharm 1988 219-24；ZL-00132656.2中对该化合物的合成方法也有披露，一般是先合成取代的氨基腙或硫代酰肼，再与二硫化碳反应进行制备；或者，肼与二硫化碳反应先生成二硫羰酰肼，再与相应的脒或酰亚胺醚反应制备，但具体的操作条件和工艺路线在文献没有详细记载，这与本领域技术人员长期以来普遍认为该化合物5-(2-吡啶基)-2-巯基-1，3，4-噻二唑没有实用意义和使用价值的认识有关，因此，迄今为止，尚无有关该化合物的更优化合成路线以及应用的研究报道。
发明内容
本发明者经过大量的实验，开发了一种5-(2-吡啶基)-2-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法，本发明的方法是将反应操作条件具体化，筛选出最佳反应温度、反应时间及对产物进行合成和处理的比较合理和优化的方法。
本发明的目的在于提供一种5-(2-吡啶基)-2-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法，该方法所需要的试剂简单易得，合成条件温和，产品的收率得到了较大提高。
本发明提供一种5-(2-吡啶基)-2-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法，其中包括，以摩尔比例为1∶1～3的2-吡啶氨基腙和二硫化碳为合成原料，在醇溶剂中反应制得。
上述2-吡啶氨基腙(本文结构式以化合物50简称)可以采用任何公知的方法合成得到。本发明优选采用w∶v＝1∶2.8-3.0的2-氰基吡啶和无水肼(即2-氰基吡啶的重量g和无水肼的体积ml之比)为原料，将其与溶剂无水醇(例如无水乙醇)混和搅拌至澄清之后再加水搅拌至析出白色固体产物，用上述方法与已有文献记载相比提高了合成效率，使得2-吡啶氨基腙的收率由已有的80％上升到90％以上。
2-吡啶氨基腙的合成的工艺路线如下 如果生成的产物需要放置或者放置后颜色变深，也可以采用环己烷重结晶的方式再次提纯精制。
本发明的合成工艺中所涉及的无水肼(可以商售购得)，一般工业上采用水合肼直接蒸馏通过脱水得到，这种合成无水肼的方法的最大弊端在于合成过程中产生大量的有毒物质，严重危害操作人员的健康，更有甚者危及生命。本发明优选采用水合肼和二甲苯为原料，在惰性气体经水合肼蒸馏脱水，之后在碱的作用下蒸馏得无水肼，其中，水合肼与碱的重量比为1∶0.03-0.3。
水合肼也称为水合联氨，其在惰性气体(例如氮气)中与二甲苯共热蒸馏，蒸出二甲苯和水的共沸物，外浴温度约为112-115℃，蒸馏温度最高可达105℃，待二甲苯蒸尽后，于114-118.5℃蒸出没有脱尽水分子的水合肼(外浴约为130℃)，加入碱放置过夜，优选再加入等重量碱(分两步加碱的目的使碱过量更好地脱尽水分子)，蒸馏，在114-116℃收集馏分蒸出无水肼(外浴约130-135℃)。上述用到的碱优选氢氧化钾和氢氧化钠，作用是除掉微量水。本发明的该步骤采用二甲苯为原料，其作用是携带水合肼中的水并通过蒸馏使其脱水(也可称为除水)，采用该方法不仅使得反应条件相对宽松，更重要的是杜绝了合成过程中有毒物质的产生，而且并未因此增加工业成本，社会效益和经济效益俱佳。
合成本发明的目标化合物的合成路线如下 在本发明的优选实施方案中，具体操作为在反应瓶中加入上述2-吡啶氨基腙、醇(优选无水醇，如无水乙醇)为溶剂、二硫化碳，其摩尔比约为1∶0.5～2∶2～4，优选为1∶1∶3，室温机械搅拌下反应，过滤析出的黄色固体(一晶)，即本发明的目标化合物(5-(2-吡啶基)-2-巯基-1，3，4-噻二唑)，蒸去大部分乙醇，析晶，过滤，得黄色固体产物(二晶)，收率可达90％以上。
若需要精制还可以采用重结晶的方式，例如产物粗品可用无水乙醇加热回流，热滤，即可得淡黄色精品，m.p.251-255℃。
本发明的上述合成方法得到的5-(2-吡啶基)-2-巯基-1，3，4-噻二唑化合物，其具有下式结构 本发明还提供了该化合物在制备抗菌化合物(药物)中的应用。在已有的公开记载中，尚无该化合物的任何用途方面的披露和教导，本发明人在长期的实验中发现，该化合物可以作为合成具有抗菌作用的化学成分——吡啶取代-1，3，4-噻二唑碳青霉烯的反应成分(侧链)，正是由于本发明得到的化合物的接入，才使得1-β甲基碳青霉烯双环母核得以具有吡啶取代-1，3，4-噻二唑碳青霉烯的基本结构，因此才具有明显的抗菌活性。
本发明得到的化合物以TLC进行检测，展开剂为环己烷∶乙酸乙酯∶丙酮＝4∶2∶1，Rf值0.65。
与现有技术相比，本发明的合成方法所具备的优点操作简单，原料易得，反应条件温和，收率高，成本低，产品质量可靠。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步详细说明本发明，但并不仅限制实施范围。
实施例1无水肼的制备NH2-NH2·H2O→NH2-NH2反应物85％水合肼150ml二甲苯163ml氢氧化钾 18.75g氢氧化钠 18.75g合成方法在500ml四颈瓶中加入85％水合肼(水合联氨)150ml(1.03g/ml)和二甲苯163ml，接蒸馏管，加沸石，于氮气流下，蒸出二甲苯和水的共沸物(油浴112-115℃，蒸馏温度最高105℃)，待二甲苯蒸尽后(217ml，其中水55ml)，于114-118.5℃蒸出水合肼(油浴130℃)，称重93.85g。加入20％的片状KOH18.75g，放置过夜，加入等重量NaOH，蒸馏，在114-116℃蒸出无水肼(外浴130-135℃)，称重46.8g。
实施例22-吡啶氨基腙(结构式50的化合物)的合成 反应物2-氰基吡啶20.8g 0.2mol无水乙醇 36ml无水肼60ml
水96ml合成方法在500ml反应瓶中加入2-氰基吡啶(20.8g，0.2mol)，无水乙醇(36ml)，无水肼(60ml)，室温机械搅拌3小时，加入水(96ml)继续搅拌，产生白色固体，冰箱冷藏继续析晶，次日过滤，抽干，得白色固体(结构式50化合物)20g，滤液再冷藏，又析出固体5g，共计25g，收率91.91％，m.p95-97℃。
实施例35-(2-吡啶基)-2-巯基-1，3，4-噻二唑(51)的合成 反应物化合物50 13.6g 0.1mol无水乙醇 700ml二硫化碳 12.06ml0.2mol合成方法在500ml反应瓶中加入化合物(50)(13.6g，0.1mol)，无水乙醇(143ml)，二硫化碳(12.06ml，0.2mol)，室温机械搅拌2小时，过滤析出的黄色固体51(一晶)6.57g，减压蒸去大部分乙醇，析晶，过滤，得黄色固体产物(二晶)10.24g，共计16.81g，收率86.23％。
重结晶产物粗品可用无水乙醇加热回流半小时，热滤，得淡黄色精品m.p251-255℃。
EIMSm/z 195[M+]1HNMR(DMSO)δ7.56(1H，m)，8.00-8.02(2H，m)，8.65(1H，d)，14.79(1H，S)
权利要求
1.一种合成5-(2-吡啶基)-2-巯基-1，3，4-噻二唑的方法，其中包括，以摩尔比例为1∶1～3的2-吡啶氨基腙和二硫化碳为合成原料，在醇溶剂中反应。
2.权利要求1所述的方法，其中，还包括用2-氰基吡啶和无水肼以1g∶2.8-3.0ml的比例在醇溶液中合成2-吡啶氨基腙，所述的醇溶液为无水醇。
3.权利要求2所述的方法，其中，所述的无水肼可用水合肼和苯、甲苯或二甲苯为原料，在惰性气体存在下蒸馏除水，然后在碱的存在下蒸馏制得，所述的水合肼与碱的重量比为1∶0.03-0.3。
4.权利要求3所述的方法，其中，所述的无水肼可用水合肼和二甲苯为原料，在氮气存在下蒸馏除水，然后在氢氧化钾或氢氧化钠的存在下蒸馏制得。
5.权利要求1或2中任一项所述的方法，其中，2-吡啶氨基腙的合成是将2-氰基吡啶和无水醇溶剂混合搅拌至澄清之后再加水搅拌至析出白色固体产物制得。
6.权利要求1所述的方法，其中，所述的醇溶剂为无水乙醇，反应的条件为室温搅拌。
7.权利要求4所述的方法，其中，所述的蒸馏除水的过程包括于氮气流下，蒸出二甲苯和水的共沸物，蒸馏温度最高105℃，待二甲苯蒸尽后，于114-118.5℃蒸出残留的水合肼。
8.权利要求7所述的方法，其中还包括加入碱再蒸馏的过程，该碱为氢氧化钾或者氢氧化钠。
全文摘要
本发明提供了一种5－(2－吡啶基)－2－巯基－1，3，4－噻二唑的方法，其中包括以摩尔比例为1∶1～3的2－吡啶氨基腙和二硫化碳为合成原料，在无水乙醇溶剂中反应制得；该方法所需要的试剂简单易得，合成条件温和，产品的纯度和收率均得到了较大提高。
文档编号C07D213/00GK1948307SQ200510112630
公开日2007年4月18日 申请日期2005年10月11日 优先权日2005年10月11日
发明者刘浚, 阙文彬, 金洁, 武燕彬 申请人:四川贝力克生物技术有限责任公司