专利名称：用二硫代肼基甲酸甲酯制备2－(甲硫基)－5－(三氟甲基)－1,3,4－噻二唑的方法
技术领域：
本发明的所属领域是噻二唑的合成，更具体地说，本发明涉及用三氟乙酸和二硫代肼基甲酸甲酯(methyldithiocarbazinate)制备2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的改进方法。
制备2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的已知方法受到实验室方法在商业规模应用时价格过高的限制。许多已有的报告都是以实验室研究为基础的，仅有很少的资料是关于反应温度以及特定的反应物对产物的产率和纯度有什么影响。此外，在实验室中所研究的这些方法和反应不能直接用于商业规模的生产，因为这些实验室方法一般都涉及到使用昂贵的反应物和/或昂贵的技术(例如分离和纯化方法)。
USP 3,562,284公开了制某些2-(烷基硫基)-5-(卤代烷基)-1,3,4-噻二唑，如2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的方法，该方法是使二硫代肼基甲酸甲酯与羧酸酐(如三氟乙酸酐)或羧酸(如三氟乙酸)在溶剂(如甲苯)中进行反应。该反应可在三氯化磷和吡啶存在下，同加入的硫酸进行反应(DE-A-3,422,861)，或与碳酰氯(如三氟乙酰氯)和二乙二醇二甲醚反应，以及与吡啶和硫酸反应(DE-A-3,722,320)。所提到的第一种方法不适用于商业性的，大规模的生产，因为反应物(酸酐)价格贵，并且需要使用过量。此外，使用酸酐时可反应部分仅利用了一半。使用羧酸、三氯化磷、吡啶、硫酸和碳酰氯时需要有很长的分离与回收吡啶的后处理过程。还有，使用三氯化磷仅能够形成溶解度有限的反应产物，这使得混合困难。最后，由此方法获得的产率低得使人无法接受。
制备2-(取代)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的其它方法包括使羧酸(如三氟乙酸)和二硫代肼基甲酸酯在磷酰氯或多磷酸反应(参见USP 5,162,539，以及Gyoefi和Csavassy,Acta Chimica AcademiaeScientiarum Hungaricae Tomus,82(1)91-97,1974)。使用这些磷化合物可导致生成废料，其中含有人们不能接受的高含量的磷酸盐，从而给环境造成危害。另外，此方法需要使用干燥的二硫代肼基甲酸甲酯(是毒性惊厥剂)。在干燥状态下此物质会造成严重的工业卫生问题。
因此，在此领域内需要一种有效、高产率、实用和安全的方法以便能够进行2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的商业性大规模生产。
本发明提供了制备2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的方法，该方法包括以下步骤使二硫代肼基甲酸甲酯与三氟乙酸反应生成2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑和2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑的混合物，然后，通过酸化混合物，接着除去过量的三氟乙酸以选择性地除去2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑[双-副产物(bis by-product)。
混合物用浓无机酸，例如盐酸、硫酸或硝酸酸化，优选使用硫酸。硫酸的浓度为大约55％至大约95％，优选大约70％。当使用70％的硫酸时，在反应混合物中加入的硫酸的量是每摩尔的2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑加大约2摩尔至大约10摩尔硫酸，优选每摩尔2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑加大约4摩尔至大约7摩尔硫酸。
酸化通常在大约10℃至大约60℃的温度下进行，优选在大约20℃至大约40℃，更优选在大约25℃至大约30℃。
二硫代肼基甲酸甲酯和三氟乙酸的反应可在存在溶剂的条件下进行，所述溶剂可以是三氟乙酸本身，或者是芳族溶剂例如甲苯、二甲苯、枯烯或米，优选甲苯。
可使用适当比例的二硫代肼基甲酸甲酯和三氟乙酸。每一种反应物均可以摩尔过量。二硫代肼基甲酸甲酯和三氟乙酸的摩尔比可在大约4∶1至大约1∶5的范围内。当二硫代肼基甲酸甲酯摩尔过量时，优选二硫代肼基甲酸甲酯和三氟乙酸的摩尔比为大约2∶1至大约1.5∶1。当三氟乙酸过量时，优选二硫代肼基甲酸甲酯和三氟乙酸的摩尔比为大约1∶1.25至约1∶2。Ⅰ．本发明本发明提供了制备2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(TDA)的新方法，该化合物可用做制备除草剂的中间体。本发明的新方法是以二硫代肼基甲酸甲酯(MDTC)与三氟乙酸(TFA)作为初始反应物。该方法的TDA产率高，能以有效的手段回收副产物，并且能使关键的试剂循环使用。Ⅱ．使用过量三氟乙酸的方法一方面，本发明制备2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的方法包括使二硫代肼基甲酸甲酯和过量的三氟乙酸在溶剂中进行反应，以及除去水和过量三氟乙酸的步骤。
用任何方法制备的MDTC均可用于本发明的方法。制备MDTC的特别优选的方法公开在1996年11月7日递交的美国专利申请序列号08,743,763、08,743,764和08,743,775。所有这些专利公开的内容都引用作为本发明的参考。TFA是可以买到的。
使MDTC与摩尔过量的TFA进行反应。这里所用的词语“摩尔过量”是指反应中TFA的摩尔数超过了MDTC的摩尔数。优选相对于MDTC而言TFA过量10至500摩尔百分数。也就是说，TFA与MDTC的摩尔比(TFA:MDTC)是大约1.1∶1至大约5∶1；更优选，TFA∶MDTC的摩尔比是大约1.25∶1至大约2.5∶1，更加优选的是大约1.25∶1至约2∶1。正如下文实施例所述，随着TFA相对于MDTC的摩尔过剩量不断提高，TDA的产率可大大地和显著地提高。
优选反应在大约30℃至大约150℃，更优选在大约30℃至大约140℃进行。当反应温度是大约80℃至大约130℃时，反应时间为大约1至大约5小时。
本发明方法所使用的MDTC可以含有水。相对于只能使用干燥MDTC的已知方法而言，能够使用“温”的MDTC的能力是一个显著的优点。MDTC已知是有毒的物质，在干燥状态下使用可能会导致加工厂的空气被MDTC粉尘污染。在使用湿MDTC时这种环境污染可大大减少。在本发明的方法中使用的MDTC可以含有最高达大约10％重量百分数的水。另外，与已知的方法不同的是，水可以另外的反应物的形式加入。在反应混合物中水的总量优选是每0.5摩尔MDTC的水量小于大约30g。正如下文实施例中所述，每0.5摩尔MDTC存在小于大约30g的水对产物的形成没有不良影响。水量增加到40g或更多时会导致产物(TDA)产率的降低。
TFA和MDTC的反应在溶剂存在下进行。在一个实施方案中，三氟乙酸本身作为溶剂。但是，优选使用质子惰性的芳族共溶剂。这些共溶剂是本领域已知的，可列举的和优选的共溶剂是甲苯、二甲苯、枯烯或米，特别优选甲苯。
所用共溶剂的量可在本领域技术人员容易确定的很宽的范围内变化。当使用共溶剂时，相对于每摩尔MDTC而言可以有大约0.5摩尔至大约3.5摩尔甲苯，优选每摩尔MDTC有大约1.5摩尔至大约3.0摩尔甲苯，更优选每摩尔MDTC有大约2.5摩尔至大约3.0摩尔甲苯。
反应可通过使全部所需量的MDTC和TFA混合来进行。所有其它加料方式也都适用。
MDTC和TFA的反应混合物中还可选择性地含有催化剂。可以列举的和优选的催化剂是对甲苯磺酸。当使用对甲苯磺酸时，其使用量可以是每摩尔MDTC用大约2.0g。
水是TFA和MDTC进行反应时所形成的反应产物。对于于循环物流，还可有附加的水。通过共沸蒸馏可除去反应混合物中的水。在溶剂存在时很容易通过共沸除去水，特别是在使用甲苯作为共溶剂时更是如此。完成反应所需的温度足以共沸除去水和过量的三氟乙酸。因此，不需要另外的处理过程。Ⅲ．除去双-噻二唑(bis-thiadiazole)另一方面，本发明还提供了制备TDA的方法，该方法包括以下步骤使MDTA与TFA反应生成TDA和2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑(双-副产物)的混合物，然后，通过酸化混合物后进行相分离，选择性地除去双-副产物。MDTA与TFA的反应温度与前述相同。
MDTC与TFA可以任何适当的比例使用。其中的任一反应剂都可以摩尔过量。MDTC与TFA的摩尔比可在大约4∶1至大约1∶5的范围之内。当MDTC摩尔过量时，优选MDTC与TFA的摩尔比为大约2∶1至大约1.5∶1；当TFA摩尔过量时，优选MDTC与TFA的摩尔比为大约1∶1.25至大约1∶2.0。MDTC与TFA反应生成的双-副产物随着MDTC与TFA的比例减少而减少。
正如前文所述，MDTC和TFA的反应优选在共溶剂存在下进行。优选的共溶剂如前文所述，甲苯是特别优选的。
混合物用浓无机酸，例如盐酸(HCl)、硫酸(H2SO4)或硝酸(HNO3)酸化，优选酸pKa值为大约1至大约4，优选使用硫酸。硫酸的浓度为大约55％至大约95％，优选大约70％。当使用70％的硫酸时，在反应混合物中加入的硫酸的量是每摩尔双副产物加大约2摩尔至大约10摩尔硫酸，优选每摩尔的双副产物加大约4摩尔至大约7摩尔硫酸。酸化通常在大约10℃至大约60℃的温度下进行，优选在大约20℃至大约40℃，更优选在大约25℃至大约30℃进行。
下面的实施例说明了本发明的优选实施方案，但是不以任何方式限制本发明的权利要求书和说明书。
实施例实施例1用MDTC和过量的TFA制备2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(TDA)A．一般方法--将甲苯(125g)放入烧瓶，在烧瓶中加入67.9g(0.5mol)二硫代肼基甲酸甲酯(MTDC)(90％A.I.，含5％水和5％不纯物)以形成混合物，在混合物中加入三氟乙酸(TFA)(114g,1.0mol)，同时在不冷却的情况下搅拌10至15分钟。随着加入TFA，混合物的温度提高到大约38℃。
将混合物加热至70℃，并使此温度保持大约3小时。然后将混合物加热回流(大约115-116℃)以除去水和可蒸出的TFA。使此温度保持大约10分钟直到从浓缩液中不再能分离出水相。TDA的产率为大约90％-93％。
B．TFA过量的影响--按照上文(A)所述的条件进行MDTC和TFA的反应，只是TFA的用量相对于MDTC变化，在各种TFA浓度时测定TDA的产率。其结果综合列于表1。
表1TFA过量对TDA产率的影响(2.7mol甲苯/1mol MDTC)
由表1的数据可以看出增加TFA过量的摩尔数可提高TDA的产率。当TFA摩尔过量由10％增加到大约100％时，TDA产率的提高达到最大值。当TFA摩尔过量由大约100％增加到大约200％时，TDA的产率只有很小的提高。
C．以甲苯为溶剂时的影响--按照上文(A)所述制备TDA，只是甲苯的用量相对于MDTC有变化。为进行此研究，使2摩尔的TFA与1摩尔的MDTC进行反应。其数据综合列于下表2。
表2甲苯对TDA产率的影响(2.0mol TFA/1mol MDTC
由表2的数据看出，TDA的产率随甲苯用量的增加而提高。而当相对于每摩尔MDTC甲苯的用量超过大约2.7摩尔时，TDA的产率不会有大的改善。
D．水量的影响-在上述基本反应中，水可来自两个主要来源。第一，在反应中使用的MDTC中可含有最多达大约10％重量百分数的水；第二，可加水，以提高TFA的回收。所以，需要研究水对TDA回收的影响。为了进行此研究，使2.0摩尔的TFA与1摩尔的MDTC进行反应，每摩尔MDTC使用2.1摩尔甲苯。研究的结果列于下表3。
表3水对TDA产率的影响<
p><p>由表3的数据看出，在反应介质中含有相对于每摩尔MDTC高达60g的水时对TDA的净产率都没有不利的影响。但是，当1.5摩尔的TFA与1摩尔MDTC反应时，可以看出当相对于每摩尔MDTC水量为30-40g时TDA的净产率有明显降低(见表4)。
表4水对TDA产率的影响
实施例2减少双-副产物的量MDTC与TFA反应生成的主要副产物是2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑(双-副产物)。此双-副产物可通过酸化和接着进行相分离除去。酸化对除去双-副产物和TDA产率的影响可如下述测定。在TFA和MDTC反应之后，将反应混合物冷却至大约25℃-30℃的温度，并与盐酸或硫酸混合，测定双-副产物的量。
上文表1的数据指出双-副产物的生成与开始反应时所用TFA摩尔过量的水平有关。当相对于MDTC,TFA摩尔过量提高时双-副产物的生成量下降。在后续的研究中，TFA与MDTC的摩尔比为1.5∶1。
下文两表(表5和6)的数据表明，温度和搅拌对除去双-副产物以及TDA回收率的影响。
研究指出，在25℃至30℃，每摩尔双-副产物可以使用高达10mol70％的硫酸以选择性地除去双-副产物。对于含约40％TDA和60％甲苯的溶液，每摩尔双-副产物可以使用5mol 70％的硫酸以把双-副产物的含量减少到大约0.1％(以无溶剂为基础计算)。对于含60％TDA和40％甲苯的溶液，每摩尔双-副产物可以使用4mol 70％的硫酸以把双-副产物的含量减少到大约0.1％(以无溶剂为基础计算)。
在两种情况下，为了把双副产物减少到不能检出的程度，多加2至3摩尔70％的硫酸似乎是必要的。但是，这种尝试的结果是TDA的损失为2-3％。而在60℃至70℃，即使每摩尔双-副产物使用8-10mol70％的硫酸，要把双-副产物减少到大约0.1％以下也是困难的，在此条件下TDA的损失为5-8％。
表5第1组[PPP 6-25-0128]
第2组[PPP 6-25-0130]
表6由TDA中除去的“bis”/甲苯(每摩尔可除去的“bis”用6摩尔硫酸)
RPM=每分钟的转数“bis”=双-副产物mts=分钟因此，实用的方法是在约25℃至30℃，每摩尔双-副产物使用大约4-5摩尔70％的硫酸，从而把双-副产物的含量减少到大约0.1％(以无溶剂为基础计算)。
虽然在前文中详细地描述了本发明以说明本发明，但应理解这些详述仅仅是为了说明本发明，除了权利要求书所限定的之外，在不违背本发明的精神和在本发明的范围之内本领域熟练技术人员可以进行各种改进。
权利要求
1．制备2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的方法，该方法包括以下步骤(a)使二硫代肼基甲酸甲酯与三氟乙酸反应生成2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑和2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑的混合物；以及(b)酸化反应混合物，接着进行相分离以选择性地除去2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑。
2．根据权利要求1的方法，其中混合物用浓无机酸酸化。
3．根据权利要求2的方法，其中的浓无机酸是盐酸、硫酸或硝酸。
4．根据权利要求3的方法，其中的无机酸是硫酸，浓度为大约55％至大约95％。
5．根据权利要求4的方法，其中在反应混合物中硫酸的加入量是相对于每摩尔2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑加入大约2至大约10摩尔。
6．根据权利要求1的方法，其中酸化在大约20℃至大约60℃的温度下进行。
7．根据权利要求1的方法，其中反应在溶剂存在下进行。
8．根据权利要求7的方法，其中的溶剂是三氟乙酸。
9．根据权利要求7的方法，其中使用一种质子惰性的芳族共溶剂。
10．根据权利要求1的方法，其中二硫代肼基甲酸甲酯与三氟乙酸的摩尔比为大约4∶1至大约1∶5。
全文摘要
本发明涉及制备2－(甲硫基)－5－(三氟甲基)－1,3,4－噻二唑的方法,该方法包括以下步骤:使二硫代肼基甲酸甲酯与三氟乙酸反应生成2－(甲硫基)－5－(三氟甲基)－1,3,4－噻二唑和2,5－二－(甲硫基)－1,3,4－噻二唑的混合物,以及通过酸化该混合物选择性地除去2,5－二－(甲硫基)－1,3,4－噻二唑。
文档编号C07D285/125GK1221740SQ9812530
公开日1999年7月7日 申请日期1998年12月11日 优先权日1997年12月12日
发明者V·A·普拉萨德, T·施米德特, P·E·纽沃利斯 申请人:美国拜尔公司, 拜尔公司