一种锡硫键构建的三(o-溴苄基)锡二乙基二硫代氨基甲酸酯配合物及其制备方法与应用
【专利摘要】本发明公开的一种锡硫键构建的三(o?溴苄基)锡二乙基二硫代氨基甲酸酯配合物，为如下结构式(1)的合物。本发明还公开了锡硫键构建的三(o?溴苄基)锡二乙基二硫代氨基甲酸酯配合物的制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用。
【专利说明】
-种锡硫键构建的H(〇-漠苄基)锡二乙基二硫代氨基甲酸醋 配合物及其制备方法与应用
技术领域
[0001] 本发明设及一种锡硫键构建的= (0-漠苄基)锡二乙基二硫代氨基甲酸醋配合物， 及其制备方法，W及该配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 有机锡是一类含有Sn-C键的金属有机化合物，在工业、农业、医药卫生等领域有广 泛应用。1972年化own首次发现化3Sn〇2CC也具有抑制小鼠肿瘤的生长作用W来，人们对有机 锡的合成、分子结构及生物活性研究逐渐增多。80年代，人们在对金属抗癌药物的研究和筛 选过程中，发现一些有机锡化合物具有比顺销更高的抗肿瘤活性（Crowe,A.J.;Smith， P. J. ;Al:assi .G. ,Qiem.Biol. Interact. , 1980,32,171.)，自此，关于有机锡抗癌活性的研 究越来越活跃，成为继顺销之后的又一研究热点。已有研究表明，有机锡中的基团R是决定 整个配合物的抗癌活性的主要因素，环己基、正下基和苯基的配合物抗癌活性最强，乙基次 之，甲基最弱几乎无效，但是配体的结构对配合物的抗癌活性和抗癌谱同样起着重要的作 用。如中国专利CN101402650B公开了一种二下基锡与哇嘟甲酸配合物在制备治疗胃癌、鼻 咽癌、人肝癌或白血病的药物中应用；中国专利CN101434616B公开了一种二下基锡ScMff 碱配合物在制备治疗胃癌、鼻咽癌、人肝癌或白血病的药物中应用。
[0003] 基于有机锡类化合物是经实验证明具有抗癌活性的物质，本发明选择配体二乙基 二硫代氨基甲酸与= (〇-漠苄基）氯化锡在一定条件下反应，合成得到了对人结肠癌细胞 (C〇1〇205)、人肝癌细胞化epG2)、人乳腺癌细胞(MCF7)、人宫颈癌细胞化ela)、人肺癌细胞 (NCI-H460)的抑制活性较强的化合物，为开发抗癌药物提供了新途径。
【发明内容】
[0004] 针对上述现有技术存在的问题，本发明的第一目的是提供了一种锡硫键构建的= (0-漠苄基)锡二乙基二硫代氨基甲酸醋配合物。
[0005] 本发明的第二目的是提供上述锡硫键构建的= (0-漠苄基)锡二乙基二硫代氨基 甲酸醋配合物的制备方法。
[0006] 本发明的第=目是提供上述锡硫键构建的= (0-漠苄基）锡二乙基二硫代氨基甲 酸醋配合物在制备药物中的应用。
[0007] 为了实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案是：
[000引作为本发明第一方面的一种锡硫键构建的= (0-漠苄基）锡二乙基二硫代氨基甲 酸醋配合物，其为如下结构式(1)的化合物：
[0009；
[0010]本发明的锡硫键构建的= (0-漠苄基）锡二乙基二硫代氨基甲酸醋配合物经元素 分析、红外光谱分析、核磁共振谱及X-射线单晶结构分析，结果如下：
[00川元素分析(C26出泌nNSsSn):理论值:(：，40.19化3.63爪1.80。测定值:(：，41.03化 3.58；N1.840
[0012] IR化化，cm_i) :3049,2980,2932v(C-H)，1086vas(C = S)，654vs(C-S)，561v(Sn-C), 428v(Sn-S)〇
[0013] 咕 NMR(CDCI3，500MHz)，5 (ppm): 6.89-7.47(m，12H，Ph-H); 3.76(q，4H，NCH2-); 2.86(S,6H,SnCH2-) ； 1.24(t,6H,Me-H)〇
[0014] "C 醒R(CDCl3，125MHz)，S(wm):12.07(Me-C);31.27(Sn(^2-);50.06(NCH2-); 141.34,132.17,130.32,127.16,125.72,123.69帅-C); 196.37(-C00)。
[0015] i"Sn NMR(CDCl3,186MHz)，S(ppm) :-81.14。
[0016] 本发明的锡硫键构建的= (〇-漠苄基）锡二乙基二硫代氨基甲酸醋配合物为晶体 结构，其晶体学数据:晶体属S斜晶系，空间群巧巧=0.97702( 10)皿，b= 1.10113( 10)皿，C =1.45836( 13)nm，a = 78.4310( 10)。，e = 86.3070 (10)。，丫 =69.7120(10)。，Z = 2 ,V = 1.4417(2)nm3，Dc = i.790Mg ? m-3，y(MoKa)=5.2O4mm-i，F(OOO)=756,2.43°<0<27.57。， 晶体尺寸:〇.21x0.20x 0.18mm，R = 0.0434，wR = 0.1152。
[0017] 本发明的锡硫键构建的= (〇-漠苄基)锡二乙基二硫代氨基甲酸醋配合物结构特 点是：中屯、锡原子与=个碳原子和一个硫原子配位，形成了崎变四面体构型。
[0018] 作为本发明第二方面的一种锡硫键构建的= (0-漠苄基)锡二乙基二硫代氨基甲 酸醋配合物的制备方法，在反应容器中按顺序依次加入二乙基二硫代氨基甲酸ImmoU = (O-漠苄基)氯化锡1~1.3mmo 1、乙胺1~1. Smmo 1、溶剂无水甲醇30~40mL，在揽拌回流下反 应8~12h;冷却，过滤，滤液旋转蒸发，得淡黄色固体;然后用二氯甲烧-甲醇重结晶，其中， 二氯甲烧与甲醇的体积比为1:20~1:10,在25~35°C条件下，控制溶剂挥发结晶，得淡黄色 透明晶体，即为= (〇-漠苄基)锡二乙基二硫代氨基甲酸醋配合物。
[0019] 作为本发明第=方面的锡硫键构建的= (0-漠苄基）锡二乙基二硫代氨基甲酸醋 配合物在制备药物中的应用，其是在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0020]
【申请人】对上述配合物进行了体外抗肿瘤活性确认研究，确认该配合物具有抗肿瘤 生物活性，也就是说上述配合物的用途是在制备抗肿瘤药物中的应用，具体地说就是在制 备抗结肠癌或肝癌或乳腺癌或人宫颈癌或肺癌药物中的应用。
[0021] 本发明的锡硫键构建的= (0-漠苄基)锡二乙基二硫代氨基甲酸醋配合物，具有较 好的抗癌活性，可W其为原料制备抗结肠癌、抗肝癌、抗乳腺癌、抗宫颈癌、抗肺癌药物。与 目前普遍使用的销类抗癌药物相比，本发明的有机锡配位聚合物具有抗癌活性高、成本低、 制备方法简单等特点，为开发抗癌药物提供了新途径。
【具体实施方式】
[0022] 通过W下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受运些实施 例的任何限制。
[0023] 实施例1:
[0024] 锡硫键构建的= (〇-漠苄基)锡二乙基二硫代氨基甲酸醋配合物的制备：
[0025] 在圆底烧瓶中按顺序依次加入二乙基二硫代氨基甲酸ImmoU = (〇-漠苄基)氯化 锡Immo 1、S乙胺Immol、溶剂无水甲醇30mL，在揽拌回流下反应化;冷却，过滤，滤液旋转蒸 发，得淡黄色固体;然后用二氯甲烧-甲醇重结晶，其中，二氯甲烧与甲醇的体积比为1:10， 在25~35°C条件下，控制溶剂挥发结晶，得淡黄色透明晶体，即为= (〇-漠苄基)锡二乙基二 硫代氨基甲酸醋配合物，产率:67%，烙点:72~73°C。
[0026] 元素分析（C26出泌nNSsSn):理论值：C，40.19; H，3.63; N，1.80。测定值：C，41.03; H， 3.58；N1.84〇
[0027] IR(邸r，cm-i):3049,2980,2932\KC-H)，1086vas(C = S)，654vs(C-S)，561v(Sn-C), 428v(Sn-S)〇
[002引 Ih NMR(CDC13，500MHz)，S (卵m): 6.89-7.47(m，12H，Ph-H); 3.76(q，4H，NC此-); 2.86 (S，6H，SnOfc-); 1.24 (t，6H，Me-H)。
[0029] "C 醒R(CDCl3，125MHz)，S(wm):12.07(Me-C);31.27(Sn(^2-);50.06(NCH2-); 141.：34，132.17，130.32，127.16，125.72，123.69(化-〇;196.37(-〇)0)。
[0030] i"Sn NMR(CDCl3,186MHz)，S(ppm) :-81.14。
[0031] 晶体学数据：晶体属S斜晶系，空间群尸I，a = 0.97702 (10 )nm，b = 1. 10113 (10) nm，c = 1.45836(13)nm，a = 78.4310(10)。，0 = 86.3070(10)。，丫 =69.7120(10)。，Z = 2，V = 1.4417(2)nm3，Dc = i.790Mg ? m-3，y(MoKa)=5.2O4mm-i，F(OOO)=756,2.43°<0<27.57。， 晶体尺寸:〇.21x0.20x 0.18mm，R = 0.0434，wR = 0.1152。
[0032] 实施例2:
[0033] 锡硫键构建的= (〇-漠苄基)锡二乙基二硫代氨基甲酸醋配合物的制备：
[0034] 在圆底烧瓶中按顺序依次加入二乙基二硫代氨基甲酸lmmol、S(〇-漠苄基)氯化 锡1. ImmoUS乙胺1. Immol、溶剂无水甲醇35mL，在揽拌回流下反应化;冷却，过滤，滤液旋 转蒸发，得淡黄色固体;然后用二氯甲烧-甲醇重结晶，其中，二氯甲烧与甲醇的体积比为1: 15,在25~35°C条件下，控制溶剂挥发结晶，得淡黄色透明晶体，即为= (〇-漠苄基)锡二乙 基二硫代氨基甲酸醋配合物，产率:68%，烙点：72~73°C。
[0035] 元素分析（C26出泌nNSsSn):理论值：C，40.19; H，3.63; N，1.80。测定值：C，41.03; H， 3.58；N1.84〇
[0036] IR(邸r，cm-i):3049,2980,2932\KC-H)，1086vas(C = S)，654vs(C-S)，561v(Sn-C), 428v(Sn-S)〇
[0037] Ih NMR(CDC13，500MHz)，S (卵m): 6.89-7.47(m，12H，Ph-H); 3.76(q，4H，NC此-); 2.86(S，6H，SnCH2-); 1.24(t，6H，Me-H)。
[003引"C 醒R(CDCl3，125MHz)，S(wm):12.07(Me-C);31.27(Sn(^2-);50.06(NCH2-); 141.：34，132.17，130.32，127.16，125.72，123.69(化-0;196.37(-0)0)。
[0039] i"Sn NMR(CDCl3,186MHz)，S(ppm) :-81.14。
[0040] 晶体学数据：晶体属S斜晶系，空间群PI，a = 0.97702 (10)nm，b = 1. 10113 (10) nm，c = 1.45836(13)nm，a = 78.4310(10)。，0 = 86.3070(10)。，丫 =69.7120(10)。，Z = 2，V = 1.4417(2)nm3，Dc = i.790Mg ? m-3，y(MoKa)=5.2O4mm-i，F(OOO)=756,2.43°<0<27.57。， 晶体尺寸:〇.21x0.20x 0.18mm，R = 0.0434，wR = 0.1152。
[0041 ] 实施例3:
[0042] 锡硫键构建的= (〇-漠苄基)锡二乙基二硫代氨基甲酸醋配合物的制备：
[0043] 在圆底烧瓶中按顺序依次加入二乙基二硫代氨基甲酸lmmol、S(〇-漠苄基)氯化 锡1.2mmo 1、S乙胺1.2mmo 1、溶剂无水甲醇35mL，在揽拌回流下反应IOh;冷却，过滤，滤液旋 转蒸发，得淡黄色固体;然后用二氯甲烧-甲醇重结晶，其中，二氯甲烧与甲醇的体积比为 1:15,在25~35°C条件下，控制溶剂挥发结晶，得淡黄色透明晶体，即为= (〇-漠苄基)锡二 乙基二硫代氨基甲酸醋配合物，产率:69 %，烙点：72-73°C。
[0044] 元素分析（C26出泌nNSsSn):理论值：(：，40.19化3.63爪1.80。测定值：(：，41.03化 3.58；N1.84〇
[0045] IR(邸r，cm-i):3049,2980,2932\KC-H)，1086vas(C = S)，654vs(C-S)，561v(Sn-C), 428v(Sn-S)〇
[0046] Ih NMR(CDCI3，500MHz)，S (卵m): 6.89-7.47(m，12H，Ph-H); 3.76(q，4H，NC此-); 2.86(S，6H，SnCH2-); 1.24(t，6H，Me-H)。
[0047] "C 醒R(CDCl3，125MHz)，S(wm):12.07(Me-C);31.27(Sn(^2-);50.06(NCH2-); 141.：34，132.17，130.32，127.16，125.72，123.69(化-〇;196.37(-〇)0)。
[004引 i"Sn NMR(CDCl3,186MHz)，S(ppm) :-81.14。
[0049]晶体学数据：晶体属S斜晶系，空间群戶I，a = 0.97702 (10)nm，b = 1. 10113 (10) nm，c = 1.45836(13)nm，a = 78.4310(10)。，0 = 86.3070(10)。，丫 =69.7120(10)。，Z = 2，V = 1.4417(2)nm3，Dc = 1.790Mg ? m-3，y(MoKa)=5.2O4mm-i，F(OOO)=756,2.43°<0<27.57°， 晶体尺寸:〇.21x0.20x 0.18mm，R = 0.0434，wR = 0.1152。
[(K)加]实施例4:
[0051 ]锡硫键构建的= (〇-漠苄基)锡二乙基二硫代氨基甲酸醋配合物的制备：
[0052] 在圆底烧瓶中按顺序依次加入二乙基二硫代氨基甲酸ImmoU = (〇-漠苄基)氯化 锡1. Smmo 1、S乙胺1. Smmo 1、溶剂无水甲醇40mL，在揽拌回流下反应12h;冷却，过滤，滤液旋 转蒸发，得淡黄色固体;然后用二氯甲烧-甲醇重结晶，其中，二氯甲烧与甲醇的体积比为1: 20,在25~35°C条件下，控制溶剂挥发结晶，得淡黄色透明晶体，即为= (〇-漠苄基)锡二乙 基二硫代氨基甲酸醋配合物，产率:70 %，烙点:72~73°C。
[005；3]元素分析（C26出泌nNSsSn):理论值：C，40.19; H，3.63; N，1.80。测定值：C，41.03; H， 3.58；N1.84〇
[0054] IR化化，cm-i) :3049,2980，2932\KC-H)，1086vas(C = S)，654vs(C-S)，561\KSn-C)， 428v(Sn-S)〇
[0055] Ih NMR(CDCI3，500MHz)，S (卵m): 6.89-7.47(m，12H，Ph-H); 3.76(q，4H，NC此-); 2.86(S,6H,SnCH2-) ； 1.24(t,6H,Me-H)〇
[0056] "C 醒R(CDCl3，125MHz)，S(wm):12.07(Me-C);31.27(Sn(^2-);50.06(NCH2-); 141.：34，132.17，130.32，127.16，125.72，123.69(化-〇;196.37(-〇)0)。
[0057] i"Sn NMR(CDCl3,186MHz)，S(ppm) :-81.14。
[0化引晶体学数据：晶体属S斜晶系，空间群戶I，a = 0.97702(10)nm，b = 1.10113(10) nm，c = 1.45836(13)nm，a = 78.4310(10)。，0 = 86.3070(10)。，丫 =69.7120(10)。，Z = 2，V = 1.4417(2)nm3，Dc = i.790Mg ? m-3，y(MoKa)=5.2O4mm-i，F(OOO)=756,2.43°<0<27.57。， 晶体尺寸:0.21x0.20x 0.18mm，R = 0.0434，wR = 0.1152。
[0059] 试验例：本发明的锡硫键构建的= (〇-漠苄基）锡二乙基二硫代氨基甲酸醋配合 物，其体外抗癌活性测定是通过MlT实验方法实现的。
[0060] MTT 析法：
[0061 ] W代谢还原3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazol ium bromide为基础。活细胞线粒体中的班巧酸脱氨酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色 结晶甲琐(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚讽(DMSO)能溶解细胞 中的甲琐，用酶标仪测定特征波长的光密度，可间接反映活细胞数量。
[0062] 采用MlT法来测定有机锡配位物对人结肠癌细胞(C〇1〇205)、人肝癌细胞化epG2)、 人乳腺癌细胞(MCF7)、人子宫颈癌细胞化ela)、人肺癌细胞化460)的抑制活性。
[0063] 细胞株及培养体系：防1〇205，胎962，1〔。7，化1曰和^60细胞株取自美国组织培养 库(ATCC)。用含10 %胎牛血清的RPMI1640 (GIBI CO公司）培养基，在5 % (体积分数)C〇2、37 °C 饱和湿度培养箱内进行体外培养。
[0064] 测试过程:将测试药液(0.1 nM-IOuM)按照浓度的浓度梯度分别加入到各个孔中， 每个浓度设6个平行孔。实验分为药物试验组(分别加入不同浓度的测试药）、对照组（只加 培养液和细胞，不加测试药)和空白组（只加培养液，不加细胞和测试药）。将加药后的孔板 置于37°C，5%C02培养箱中培养72h。对照药物的活性按照测试样品的方法测定。在培养了 7化后的孔板中，每孔加 MTT40UL(用D-化nks缓冲液配成4mg/mL)。在37°C放置4h后，移去上 清液。每孔加150uL DMSO，振荡5min，使化rmazan结晶溶解。最后，利用自动酶标仪在570皿 波长处检测各孔的光密度。
[0(?日]数据处理:数据处理使用Graph Pad Prism versions.0程序，化合物IC日日通过程序 中具有S形剂量响应的非线性回归模型进行拟合得到。
[0066] WMTT分析法对人结肠癌细胞(C〇1〇205)细胞株、人肝癌细胞化epG2)细胞株、人乳 腺癌细胞(MCF7)细胞株、人宫颈癌细胞化ela)细胞株、人肺癌细胞化460)细胞株进行分析， 测定其ICso值，结果如表1所示，结论为：由表中数据可知，本发明的抗癌药物，对人结肠癌、 人肝癌、人乳腺癌、人宫颈癌、人肺癌抗癌活性较高，可作为抗癌药物的候选化合物。
[0067] 表1锡硫键构建的= (〇-漠苄基)锡二乙基二硫代氨基甲酸醋配合物抗癌药物体外 活性测试数据
[006引
【主权项】
1. 一种锡硫键构建的三(Ο-溴苄基)锡二乙基二硫代氨基甲酸酯配合物，其特征为如下 结构式(1)的化合物：2. 如权利要求1所述的一种锡硫键构建的三(〇-溴苄基)锡二乙基二硫代氨基甲酸酯配 合物，其特征在于，所述结构式（1)的配合物为晶体结构，晶体学数据:三斜晶系，空间群PI， a = 0·97702( 10)nm，b = 1.10113( 10)nm，c = 1.45836( 13)nm，a = 78.4310( 10)。，β = 86·3070 (10)。，γ =69.7120(10)。，Z = 2，V=1.4417(2)nm3;分子中的中心锡与配位原子构成四配 位畸变四面体构型。3. 权利要求1或2所述的一种锡硫键构建的三(〇-溴苄基）锡二乙基二硫代氨基甲酸酯 配合物的制备方法，其特征在于，在反应容器中按顺序依次加入二乙基二硫代氨基甲酸 lmmol、三(〇-溴苄基)氯化锡1~1 · 3mmol、乙胺1~1 · 3_〇1、溶剂无水甲醇30~40mL，在搅拌 回流下反应8~12h;冷却，过滤，滤液旋转蒸发，得淡黄色固体;然后用二氯甲烷-甲醇重结 晶，其中，二氯甲烷与甲醇的体积比为1:20~1:10,在25~35°C条件下，控制溶剂挥发结晶， 得淡黄色透明晶体，即为三(〇-溴苄基)锡二乙基二硫代氨基甲酸酯配合物。4. 权利要求1或2所述的一种锡硫键构建的三(〇-溴苄基）锡二乙基二硫代氨基甲酸酯 配合物在制备抗癌药物中的应用。5. 权利要求4所述的应用，其中所述癌为结肠癌、肝癌、乳腺癌、人宫颈癌或肺癌。
【文档编号】C07F7/22GK105924466SQ201610181977
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年3月28日
【发明人】张复兴, 邝代治, 冯泳兰, 朱小明, 庾江喜, 蒋伍玖, 李俊华, 王剑秋
【申请人】衡阳师范学院