氨基二硫代甲酸烯丙酯类化合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的化合物。具体而言，本发明涉及通式（I)化合 物及其制备方法，还涉及通式（I)化合物在抗肿瘤方面的用途。
【背景技术】
[0002] 氨基二硫代甲酸酯类化合物具有广泛的生物活性，特别是抗肿瘤活性。例如李润 涛等人在中国发明专利申请CN200410054686. 9中公开了此类化合物的通式：
[0003]
[0004] 其中，R2 选自-(CH2) n-R3、-CH2-R4、- (CH2) ^-COR5 或-(CH2) ^-COCO2R6。
[0005] 本发明的发明人经过大量的实验研究，在上述通式的基础之上进行不断的优化和 改造，发现了一类具有抗肿瘤活性的新型氨基二硫代甲酸烯丙酯类化合物。
【发明内容】
[0006] 在本发明的第一方面，提供了具有通式（I)所示的化合物或其药学上可接受的盐 或溶剂化物：
[0007]
123 其中， 2 R1为苯基或包含一个杂原子的5-6兀杂芳基，所述杂原子选自于N、S和0,上述苯 基和杂芳基任选被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自于由烷基、烷氧 基、卤素、羟基、硝基、氰基和亚甲二氧基所组成的组； 3 R2和R3满足下述两种情形之一 ：（I)R2和R3各自独立地选自于由氢、烷基、苄基、芳 基所组成的组，上述烷基、苄基、芳基任选被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独 立地选自于由烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基、 环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基撰基、芳基氧基撰基、醜基、 硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基、氨甲酰 基、卤素、氛基、异氛基、硝基、亚硝基、硫氛基、异硫氛基、醜餅基、硫烷基、横基和甲娃烷基 所组成的组；或者（2)R2和R3连同二者所连接的N原子共同形成5-6元杂环基，所述杂环基 除上述N原子外任选额外包含一个选自于N、S和O的杂原子，所述杂环基任选被一个或多 个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自于由烷基、烷氧基羰基和苯基所组成的组；
[0011] R4和R5独立地选自于由氧、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂 芳基、杂环基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基撰基、 芳基氧基羰基、氨磺酰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、 芳基磺酰基、氨基、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰 基、醜餅基、硫烷基、横基和甲娃烷基所组成的组，上述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳 基、芳基烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫 基、烷氧基撰基、芳基氧基撰基、氨< 横醜基、醜基、硫代醜基、醜基氧基、醜胺基、脈基、亚硫醜 基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、卤代烷基任选被一个或多个取代基所取代，所述取代基 各自独立地选自于由烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环基、烧 氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基撰基、芳基氧基撰基、 氨磺酰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨 基、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷 基、横基和甲娃烷基所组成的组。
[0012] 在本发明第一方面的优选实施方式中，R1选自于由苯基、呋喃基、噻吩基和吡咯基 所组成的组，所述苯基、呋喃基、噻吩基和吡咯基任选被一个或多个取代基所取代，所述取 代基各自独立地选自于由C1 4烷基、C1 4烷氧基、卤素、羟基、硝基、氛基和亚甲_氧基所组成 的组。
[0013] 在本发明第一方面的优选实施方式中，R2和R3满足下述两种情形之一 ：（I)R2和 R3各自独立地选自于由C14烷基和苄基所组成的组；或者（2)R2和R3连同二者所连接的N 原子共同形成四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，所述四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基或哌 嗪基任选被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自于C1 4烷基、C1 4烷氧基 羰基和苯基所组成的组。
[0014] 在本发明第一方面的优选实施方式中，R4和R5均为氢。
[0015] 在本发明第一方面的优选实施方式中，所述化合物为下文实施例1-31中所述的 具体化合物。
[0016] 在本发明的第二方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含：本发明第一方 面所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及药学上可接受的载体。
[0017] 在本发明的第三方面，制备上述通式（I)化合物的方法，该方法包括如下步骤：
[0018]
[0019] (I)在酸的存在下，将式（a)化合物、多聚甲醛、式（b)化合物和二甲胺盐酸盐进行 反应，再将PH调节至碱性，得到含有式（c)化合物的反应体系；
[0020] (2)在无机碱的存在下，将步骤（1)中得到的所述反应体系与CS2和式（d)化合物 进行反应，得到通式（I)所示的化合物；
[0021] 其中，R1、!?2、!?3、!?4、R5均如上述通式（I)中所定义。
[0022] 在本发明第三方面的优选实施方式中，所述步骤（1)在回流下反应6_18h、优选 12h，所述酸为乙酸；和/或在所述步骤（2)中，将所述无机碱、式（d)化合物和CS 2经搅拌后 的混合物滴加入所述反应体系，所述无机碱为碳酸钾。
[0023] 在本发明的第四方面，提供了上述通式（I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂 化物在制备用于抗肿瘤的药物方面的用途。
[0024] 在本发明第四方面的优选实施方式中，所述肿瘤选自于由肺癌、乳腺癌、肝癌、胃 癌、宫颈癌、结肠癌所组成的组。
【具体实施方式】
[0025] 本发明中使用的术语"烷基"是指仅由碳原子和氢原子组成、且不具有不饱和度 (例如双键、三键或环)的基团，其涵盖了各种可能的几何异构基团与立体异构基团。该基团 通过单键与分子的其余部分相连。作为烷基的非限制性实例，可以列举以下直链或支链的 基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基及其另外七种异 构体、正己基及其另外十六种异构体、正庚基及其各种异构体、正辛基及其各种异构体、正 壬基及其各种异构体、正癸基及其各种异构体。
[0026] 本发明中使用的术语"环烷基"是指由至少3个碳原子组成的饱和非芳香环系，该 环系可以是单环、双环、多环，也可以是稠环、桥环、螺环。作为环烷基的非限制性实例，可以 列举以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基；以及由 两个或多个上述单环通过公共边和公共碳原子形成的稠环、桥环或螺环基团。
[0027] 本发明中使用的术语"烯基"是指在上述烷基基团中（除甲基外）存在一个或多个 双键的情况下所形成的基团。
[0028] 本发明中使用的术语"环烯基"是指在上述环烷基基团中存在一个或多个双键的 情况下所形成的基团。
[0029] 本发明中使用的术语"炔基"是指在上述烷基基团中（除甲基外）存在一个或多个 叁键的情况下所形成的基团。
[0030] 本发明中使用的术语"烷氧基"是指氧原子与上述烷基相连、并且通过该氧原子以 单键连接至分子其余部分的基团，其涵盖了各种可能的几何异构基团与立体异构基团。作 为烷氧基的非限制性实例，可以列举以下直链或支链的基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异 丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基及其另外七种异构体、正己氧 基及其另外十六种异构体、正庚氧基及其各种异构体、正辛氧基及其各种异构体、正壬氧基 及其各种异构体、正癸氧基及其各种异构体。
[0031] 本发明中使用的术语"芳基"是指由至少6个碳原子组成的芳香环系，该环系可以 是单环、双环、多环，其中双环和多环可以由单环通过单键连接方式或稠合方式形成。作为 芳基的非限制性实例，可以列举以下基团：苯基、萘基、蒽基、菲基、茚基、芘基、茈基、奧基、 戊搭烯基、庚搭烯基、苊基、芴基、非那烯基、萤蒽基、醋菲烯基、苯并苊基、三亚苯基、:鏺:基、 并四苯基、茜基、戊芬基、并五苯基、四邻亚苯基、己芬基、并六苯基、蘧基、三亚萘基、庚芬 基、并七苯基、吡蒽基、卵苯基、联苯基、联萘基。
[0032] 本发明中使用的术语"杂芳基"是指具有一个或多个独立地选自N、0或S的杂原 子的5-14元芳香族杂环环系，该环系可以是单环、双环、多环，其中双环和多环可以由单环 通过单键连接方式或稠合方式形成。作为杂芳基的非限制性实例，可以列举以下基团：噁唑 基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、 噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、 苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶 基、蝶啶基、嘌呤基、喹噁啉基、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基、酞嗪基、香豆素基、批 唑并吡啶基、吡啶并哒嗪基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并哒嗪基；以及由上述杂芳 基通过单键连接方式或稠合方式形成的基团。
[0033] 本发明中使用的术语"杂环基"是指由碳原子和独立选自N、0或S的杂原子组成的 非芳香族3-15元环系，该环系可以是单环、双环或多环，也可以是稠环、桥环、螺环，并且可 以任选地包含一个或多个双键。作为杂环基的非限制性实例，可以列举以下基团：氮杂孽 基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己基、苯并二氢吡喃基、二氧戊环基、二 氧憐杂环戊基、十氧异唾琳基、讳满基、剛噪琳基、异剛噪琳基、异苯并-氧批喃基、异_唑 烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁二唑基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、 2_氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂革:基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、全氢化氮杂革基、哌嗪基、 4_哌啶酮基、哌啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃 基、四氧批略基、睡唑琳基、睡唑烷基、硫代吗琳基、硫代吗琳基亚讽和硫代吗琳基讽。
[0034] 本发明中使用的术语"芳基烷基"是指一个或多个氢原子被芳基独立取代的烷基， 其中所述的芳基和烷基如上文所定义。
[0035] 本发明中使用的术语"杂芳基烷基"是指一个或多个氢原子被杂芳基独立取代的 烷基，其中所述的杂芳基和烷基如上文所定义。
[0036] 本发明中使用的术语"卤素"或"卤代"是指氟、氯、溴或碘。
[0037] 本发明中的药物组合物含有本发明第一方面所述的化合物作为活性成分。此外， 该药物组合物还可包含药学上可接受的载体，包括但不限于：水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多 羟基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊 精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素低烷基醚、硅 酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸醚、聚氧乙烯、羟甲基 纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。该药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的辅助剂、润 湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、渗透压调节剂、缓冲剂、甜味剂、矫味剂、着色剂或上述的任 意组合。
[0038] 本发明的药物组合物可以制成任何形式的制剂，例如胶囊剂、片剂、气雾剂、溶液 剂、悬浮剂、糖衣剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、软膏剂、膏剂、注射剂、散剂、颗粒剂、糊剂、缓释剂、 泡沫剂。根据给药途径，本发明的药物可以制成口服给药制剂、鼻部给药制剂、肺部给药制 剂、口腔含化制剂、皮下给药制剂、皮内给药制剂、经皮给药制剂、胃肠外给药制剂、直肠给 药制剂、储库式给药制剂、静脉内给药制剂、尿道内给药制剂、肌内给药制剂、鼻内给药制 剂、眼部给药制剂、硬膜外给药制剂或局部给药制剂。
[0039] 本发明中的"癌症"包括本领域中已知的各种癌症，包括但不限于：肺癌、肝癌、 胃癌、宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、白血病、非小细胞癌、前列腺癌或累色素瘤、脑癌、皮肤癌、骨 癌、淋巴癌、鼻咽癌、喉癌、食道癌、十二指肠癌、小肠癌、大肠癌、胰腺癌、肾癌、生殖器官癌、 甲状腺癌。
[0040] 实施例
[0041] 接下来，通过实施例进一步对本发明进行详细的说明，但本发明不仅限于这些实 施例。
[0042] 总体而言，本发明的化合物通过以下方法进行合成。
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