(s, 2H), 3. 75 (t, J=6. 4Hz, 1H), 3. 65 (s, 2H), 3. 50 (t, J=6. 4Hz, 1H), 2. 82 (d, J=45. 2Hz, 2H), I. 25 (s, 3H), I. 23 (s, 3H).
[0218] 13C NMR(101MHz, CDCl3) S =196. 12, 195. 70, 142. 75, 138. 93, 135. 62, 131. 05, 129. 5 6, 128. 62, 71. 79-70. 87, 56. 66-55. 80, 37. 49, 18. 59.
[0219] HRMS :C17H21C1N0S2+H+，理论值：370. 06967 ;FTMS(ESI+, [M+H]+)测定值：370. 07033
[0220] 实施例30 :N_苯基-哌嗪-N-二硫代甲酸-2- (4-氯苯甲酰基）烯丙酯的合成
[0221]
[0222] 按照与实施例21中类似的方法，将二乙胺替换为N-苯基哌嗪，得黄绿色油状物。
[0223] 1H NMR (400MHz，CDCl3) S =7. 74 (d，J=8. 5Hz，2H)，7. 44 (t，J=6. 8Hz，2H)，7. 30 (dd，J =13. 8, 6. 1Hz, 2H), 6. 94 (t, J=7. 3Hz, 3H), 6. 35 (s, 1H), 5. 80 (s, 1H), 4. 46 (s, 2H), 4. 34 (t, J= 68. 8Hz, 4H), 3. 68-3. 61 (m, 4H) ?
[0224] 13C NMR(101MHz, CDCl3) S =196. 25, 195. 71，150. 23, 142. 80, 138. 94135. 65, 131. 07 ,129. 35, 129. 12, 128. 64, 120. 62, 116. 33, 48. 77, 37. 39.
[0225] HRMS :C21H21C1N0S2+H+，理论值：417. 08566 ;FTMS(ESI+, [M+H]+)测定值：417. 08677
[0226] 实施例31 :N_甲基苄胺-N-二硫代甲酸-2-(4-氯苯甲酰基）烯丙酯的合成
[0227]
[0228] 按照与实施例21中类似的方法，将二乙胺替换为N-甲基苄胺，得白色固体。
[0229] 1H MMR(400MHz，CDC13)S=7.75(d，J=7.5Hz，2H)，7.44(d，J=8.4Hz，2H)，7.41- 7. 23 (m, 5H), 6. 35 (d, J=19. 4Hz, 1H), 5. 79 (d, J=16. 0Hz, 1H), 5. 20 (d, J=156. 1Hz, 2H), 4. 46 ( s, 2H), 3. 54 - 3. 16 (m, 3H).
[0230] HRMS :C19H1SC1N0S2+H+，理论值：376. 05911 ;FTMS(ESI+, [M+H]+)测定值：376. 05941
[0231] 试验例
[0232] 采用贴壁细胞MTT法测定本发明实施例中的化合物的活性，具体步骤如下所述。
[0233] 体外培养人肺癌细胞株H460和人乳腺癌细胞株MDA-MB-231，细胞生长至对数生 长期后，收集细胞，1000 rpm离心5分钟，弃去上清液，用适量培养基进行悬浮，调整细胞浓 度至3X10 4/ml。将细胞悬液接种到96孔细胞培养板中，每孔lOOiil，放入细胞培养箱 (37°C，5% CO2)中培养24h后，加入待测药物(从IO4~IO2IiM中选定八个浓度，为别为： I X 10 V M、I X 10 3 ii M、I X 10 2 ii M、I X 10 1 ii M、I U M、10 U M、I X IO1.5 ii M、I X IO2 ii M)。阴性 对照组加入DMSO(终浓度为0. 5%)，各组均设3个复孔。培养箱中培养72h后，每孔加入5mg/ ml 的 fflT20iil，于 37°C 放置 3h。每孔加入 150ul DMS0,37°C 摇床振荡 5min，492nm/620nm 测吸光度（0D)。运用Prism Graphpad统计软件计算IC50值。所得结果汇总于下述表1中。
[0234] 表 1
抗肿瘤作用。实验结果表明，本发明实施例的31个具体化合物对于上述细胞株均具有同样 良好的杀灭作用。仅以IOu M的实施例1化合物为例，其对于各细胞株的杀灭作用如下表 2所示。
[0239] 表2
[0240]
【主权项】
1.通式（I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中， R1为苯基或包含一个杂原子的5-6元杂芳基，所述杂原子选自于N、S和0,上述苯基和 杂芳基任选被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自于由烷基、烷氧基、卤 素、羟基、硝基、氰基和亚甲二氧基所组成的组； R2和R3满足下述两种情形之一 ：（1)R2和R3各自独立地选自于由氢、烷基、苄基、芳基 所组成的组，上述烷基、苄基、芳基任选被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立 地选自于由烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基、环 烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基撰基、芳基氧基撰基、醜基、硫 代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基、氨甲酰基、 卤素、氛基、异氛基、硝基、亚硝基、硫氛基、异硫氛基、醜餅基、硫烷基、横基和甲娃烷基所组 成的组；或者（2)R2和R3连同二者所连接的N原子共同形成5-6元杂环基，所述杂环基除 上述N原子外任选额外包含一个选自于N、S和0的杂原子，所述杂环基任选被一个或多个 取代基所取代，所述取代基各自独立地选自于由烷基、烷氧基羰基和苯基所组成的组； R4和R5独立地选自于由氧、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳 基、杂环基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基撰基、芳 基氧基羰基、氨磺酰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳 基磺酰基、氨基、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、 醜餅基、硫烷基、横基和甲娃烷基所组成的组，上述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、 芳基烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、 烷氧基撰基、芳基氧基撰基、氨 1横醜基、醜基、硫代醜基、醜基氧基、醜胺基、脈基、亚硫醜基、 烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、卤代烷基任选被一个或多个取代基所取代，所述取代基各 自独立地选自于由烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环基、烧氧 基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基撰基、芳基氧基撰基、氨< 磺酰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨 基、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷 基、横基和甲娃烷基所组成的组。2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R1选自于由 苯基、呋喃基、噻吩基和吡咯基所组成的组，所述苯基、呋喃基、噻吩基和吡咯基任选被一个 或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自于由Q4烷基、Q4烷氧基、卤素、羟基、硝 基、氰基和亚甲二氧基所组成的组。3. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2和R3 满足下述两种情形之一 ：（1)R2和R3各自独立地选自于由Q4烷基和苄基所组成的组；或 者（2)R2和R3连同二者所连接的N原子共同形成四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，所 述四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基任选被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自 独立地选自于G4烷基、G4烷氧基撰基和苯基所组成的组。4. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R4 和R5均为氢。5. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物选自于 由下述化合物所组成的组： 二甲氨基二硫代甲酸-2-苯甲酰基烯丙酯； 二甲氨基二硫代甲酸-2-(4-甲氧基苯甲酰基）烯丙酯； 二甲氨基二硫代甲酸-2-(2-甲氧基苯甲酰基）烯丙酯； 二甲氨基二硫代甲酸-2-(4-羟基苯甲酰基）烯丙酯； 二甲氨基二硫代甲酸-2-(4-甲基苯甲酰基）烯丙酯； 二甲氨基二硫代甲酸-2-(3-甲基苯甲酰基）烯丙酯； 二甲氨基二硫代甲酸-2- (3, 4-亚甲二氧基苯甲酰基）烯丙酯； 二甲氨基二硫代甲酸-2-(4-硝基苯甲酰基）烯丙酯； 二甲氨基二硫代甲酸-2-(3-硝基苯甲酰基）烯丙酯； 二甲氨基二硫代甲酸-2-(2-硝基苯甲酰基）烯丙酯； 二甲氨基二硫代甲酸-2-(4-氟苯甲酰基）烯丙酯； 二甲氨基二硫代甲酸-2-(3-氟苯甲酰基）烯丙酯； 二甲氨基二硫代甲酸-2-(4-氯苯甲酰基）烯丙酯； 二甲氨基二硫代甲酸-2-(2-氯苯甲酰基）烯丙酯； 二甲氨基二硫代甲酸-2- (3, 4-二氯苯甲酰基）烯丙酯； 二甲氨基二硫代甲酸-2-(4-氰基苯甲酰基）烯丙酯； 二甲氨基二硫代甲酸-2-(呋喃-2-甲酰基）烯丙酯； 二甲氨基二硫代甲酸-2-(噻吩-2-甲酰基）烯丙酯； 二甲氨基二硫代甲酸-2-(吡咯-2-甲酰基）烯丙酯； 二甲氨基二硫代甲酸-2-(吡啶-3-甲酰基）烯丙酯； 二乙氨基二硫代甲酸-2-(4-氯苯甲酰基）烯丙酯； 二正丙氨基二硫代甲酸-2-(4-氯苯甲酰基）烯丙酯； 二正丁氨基二硫代甲酸-2-(4-氯苯甲酰基）烯丙酯； 四氢吡咯烷-N-二硫代甲酸-2-(4-氯苯甲酰基）烯丙酯； (R) -脯氨酸甲酯-N-二硫代甲酸-2- (4-氯苯甲酰基）烯丙酯； (S) -脯氨酸甲酯-N-二硫代甲酸-2- (4-氯苯甲酰基）烯丙酯； 哌啶-N-二硫代甲酸-2-(4-氯苯甲酰基）烯丙酯； 吗啉-4-二硫代甲酸-2-(4-氯苯甲酰基）烯丙酯； (2R，6S)_二甲基吗啉-N-二硫代甲酸-2-(4-氯苯甲酰基）烯丙酯；N-苯基-哌 嗪-N-二硫代甲酸-2-(4-氯苯甲酰基）烯丙酯；以及N-甲基苄胺-N-二硫代甲酸-2-(4-氯 苯甲酰基）烯丙酯。6. -种药物组合物，所述药物组合物包含：权利要求1-5中任一项所述化合物或其药 学上可接受的盐或溶剂化物；以及药学上可接受的载体。7.制备权利要求1-5中任一项所述化合物的方法，所述方法包括如下步骤:(1) 在酸的存在下，将式（a)化合物、多聚甲醛、式（b)化合物和二甲胺盐酸盐进行反 应，再将pH调节至碱性，得到含有式（c)化合物的反应体系； (2) 在无机碱的存在下，将步骤（1)中得到的所述反应体系与CS2和式（d)化合物进行 反应，得到通式（I)所示的化合物。8. 如权利要求7所述的方法，其中，所述步骤（1)在回流下反应6-18h、优选12h，所述 酸为乙酸；和/或在所述步骤（2)中，将所述无机碱、式（d)化合物和CS2经搅拌后的混合物 滴加入所述反应体系，所述无机碱为碳酸钾。9. 权利要求1-5中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用 于抗肿瘤的药物方面的用途。10. 如权利要求9所述的用途，所述肿瘤选自于由肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌和 结肠癌所组成的组。
【专利摘要】本发明涉及通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，还涉及上述化合物的制备方法及其在制备用于抗肿瘤的药物方面的用途。
【IPC分类】A61K31/4406, A61K31/341, A61K31/27, A61K31/381, A61P35/00, C07C333/20, C07D333/22, C07D207/16, A61K31/36, C07D317/68, C07D295/21, C07D213/48, C07D207/333, C07D265/30, C07D307/46, A61K31/5375, A61K31/495, A61K31/4453, A61K31/40
【公开号】CN105085350
【申请号】CN201410157717
【发明人】李润涛, 王元强, 葛泽梅, 王欣, 程铁明
【申请人】北京大学
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2014年4月18日