专利名称：用于生产9－氨基喜树碱的中间体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及用于生产式(1)9-氨基-20-(s)-喜树碱的中间体及其制备方法
它是一种已知的抗癌药Wani等，J,Med.Chem.1987,30,1774-1779；Hsiang等，Cancer,Rew.49,4385-4389,8月15,1989；Can-cer Res.49,1465-1469,3月15日,1989。
对于9-氨基喜树碱的全合成方法已广泛描述(US-A-4,894,456和US-A-5,053,512)。然而，该产品的全合成既不理想又不适合大规模生产，因为它包括太多的中间步骤，不仅使合成太长，而且尤其是使合成昂贵。
半合成9-氨基喜树碱已有描述，例如在1984年公开的JP-A-59-51289中，从天然产物喜树碱起始Cancer ChemotherapyReports部分1,54卷，第6期，1970年12月，461-470；J.Med.Chem.,,1980,23,554-560；Science,246卷，1989年11月，1046-1048。该半合成方法包括天然产物喜树碱的硝化，随后还原9-硝基衍生物。然而，这种硝化起初产生不需要的12-硝基基树碱衍生物(70％)和需要的喜树碱衍生物(30％)的70/30混合物。因此仅生成少量的9-硝基衍生物。
分离两种硝化产物后，本身无生物活性的12-硝基衍生物(见例如Wani C.,Nicholas A.W.,Wall M.E.,J.Med.Chem.,1986,29,2358)然后必须排放，这将引起废物处理问题。有关除去不需要的12-硝基衍生物副产品的严重缺点尤其与大规模生产有关，因为需要收集和除去大量的无用12-硝基衍生物。
而且，半合成方法之后，需要大量的昂贵天然喜树碱以便产生少量所需的抗癌药9-氨基喜树碱。这种方法的低总产率使生成大量的所需化合物变得困难。因此需要一种比上述概括半合成9-氨基喜树碱方法提高产率的方法。
我们开发了一种满足这种目的的新方法，同时解决了由不断产生恒量不需的12-硝基喜树碱引起的废产物处理问题。根据本发明，在容易而且温和反应条件下该12-硝基衍生物通过转变成9-氨基喜树碱而被循环进入本方法，得到高产率而清洁的反应产物。
因此，本发明提供了一种从式(Ⅱ)的12-硝基喜树碱制备式(Ⅰ)的9-氨基喜树碱的新方法，其步骤在下面方案Ⅰ中举例说明方案Ⅰ
其中Ⅹ为一种可还原除去的基团。
该方法包括将式(Ⅱ)的12-硝基衍生物还原转化成式(Ⅲ)的12-氨基衍生物。该中间体依次转变成相应的重氮衍生物，它就地转变成式(Ⅳ)的化合物，其中Ⅹ为一种可还原除去的基团如一种卤原子。
硝化式(Ⅳ)的12-取化衍生物具有高选择性，并产生相应的式(Ⅴ)9-硝基-12-取代衍生物。随后还原式(Ⅴ)的化合物，得到式(Ⅰ)的9-氨基喜树碱，可一步直接得到式(Ⅰ)的化合物，或也可分两步得到式(Ⅰ)化合物，首先将一种式(Ⅴ)的化合物还原成一种式(Ⅵ)的化合物，然后，将一种式(Ⅵ)的化合物还原成一种式(Ⅰ)的化合物。式(Ⅵ)的化合物可不必分离。
在上面引用的JP-A-59-51289中和在出版的文献(例如见Chem.pharm,Bull.1991,39,3183)中已公开了关于喜树碱分子的很多化学问题，包括将12-氨基转变成相应的12-卤代衍生物，但它仅用于合成生物学上用于评价的化合物的目的。12取代化合物的生物学上无用(例如见Crow,R.T.,Crothers,D.M.J.Med.Chem.1992,35,4160)及化学困难阻止了对12-取代喜树碱衍生物的其它可能改变的任何努力。
尤其是，在该分子12-取代衍生物上引入硝基不是已知的，并且看起来成问题，因为它可能引起衍生物的混合物事实上，环体系的不同位置可能发生反应。
而且，对于除去化合物(Ⅴ)或(Ⅵ)的Ⅹ基，必须强调虽然还原除去喹啉中卤原子是众所周知的(例如见Jones,G.杂环化合物化学，32,I.P.604-611)，其中一般来说存在碱被认为是有利的，以便得到温和的反应条件，相反，尽管对喜树碱化学问题进行了几年的努力，但是还不知道怎么除去喜树碱衍生物的基团(例如除去卤素基团)，更不用说已经知道喜树碱衍生物对碱极其敏感，因此依靠碱将是成问题的。
令人惊奇的是，现在我们发现在有机或无机非亲核碱存在下可以从喜树碱中除去例如卤原子。本发明包括这方面并且也基于观察到喜树碱分子中9-氨基的极弱碱性和亲核性质。确实，还原式(Ⅴ)9-硝基-12-取代衍生物中的9-硝基将产生9-氨基功能度，如此形成的9-氨基然后可作为原地产生的弱非亲核碱，且原则上促进还原除去Ⅹ基，而不分解。
另一方面，在式(Ⅴ)化合物中彼此对位上存在两个取代基可以预料将有不希望的影响，妨碍双还原步或使其变难；可以预料所需产物的低产率或分解。无论如何，上面结合反应顺序的全合成示意方案从来没有报导过，以前也未认识或开发其潜在应用。
本发明提供了一种制备式(Ⅰ)9-氨基喜树碱的方法，
该方法包括(1)还原式(Ⅱ)的化合物
所以得到式(Ⅲ)的化合物
(2)将式(Ⅲ)的化合物转变成一种式(Ⅳ)的化合物
其中Ⅹ为可还原除去的基团；(3)一种式(Ⅳ)的化合物与一种硝化试剂反应，得到一种式(Ⅴ)的化合物
其中Ⅹ如上面定义，和(4)一步还原一种式(Ⅴ)的化合物，得到式(Ⅰ)的9-氨基喜树碱，或也可以(5)还原一种式(Ⅴ)的化合物，得到式(Ⅵ)的化合物
其中Ⅹ如上面定义，和(6)还原除去式(Ⅵ)化合物中的Ⅹ基，得到式(Ⅰ)的9-氨基喜树碱。
Ⅹ基优选为一种卤素，如Cl,I,Br或F，更优选Cl或Br。
例如可用适当的还原剂或在适当还原剂存在下用适当催化剂通过催化还原将式(Ⅱ)的化合物还原成式(Ⅲ)的化合物。例如，可按照J.March，高等有机化学，第3版，1103中描述进行。例如，在大约-20℃到大约60℃在适当溶剂如稀或浓含水HCl，稀含水质子酸，水，乙醇，甲醇，或其混合物中用还原剂如SnCl2，或其它金属或金属盐和Zn或Fe及其盐可进行还原几分钟到几天的一段时间如从大约5分钟到大约3天，如从4小时到24小时；或在大约0℃到大约100℃的某一温度下在大约1atm到大约100atm的压力下在适当溶剂如二甲基甲酰胺(DMF),MeOH，乙酸，CHCl3，二噁烷或其混合物中在氢分子或氢源如甲酸三乙基铵，甲酸，三下基氢化锡，环己二烯等存在下，通过使用还原硝基的催化量金属如钯，氧化铂，铂，铑或钌来还原一段时间，如从几分钟如5分钟到H2停止消耗如大约3天。
用一种适当的试剂如一种卤化铜(Ⅰ)通过生成不需要从反应混合物中分离的一种重氮衍生物可将式(Ⅲ)的化合物转变成一种式(Ⅳ)的化合物，于大约-20℃到大约100℃的温度下用适当的重氮化试剂如NaNO2或含水稀质子酸如HCl,HBr或H2SO4中或在有机溶剂中的有机亚硝酸化物可进行重氮化反应一段时间，可以从几分钟到几小时，如从大约5分钟到大约24小时。然后在大约0℃到大约100℃的某一温度下任选在可用于溶剂的相应氢卤酸存在下所得的溶液可与从化学计算量到大量过量如过量近10-倍摩尔的卤化铜(Ⅰ)如CuCl或CrBr反应，或与碘离子反应一段时间，可以从几分钟到1天例如从大约5分钟到大约1天。
可在大约-20℃到大约100℃的某一温度下用硝化试剂如硝酸，硝酸和硫酸的混合物或其它硝化试剂如硝酸钾或硝酸和三氟化硼如三氟化硼单水合物(例如见Olah,G.A.等Synthesis 1085,1992)，或硝酸/三氟甲磺酸酐(出处同上，1087,1992)硝化式(Ⅳ)化合物一段时间来得到式(Ⅴ)的化合物，时间可以从几分钟到几天，如从大约5分钟到大约3天，如从约4小时到约24小时。
于大约0℃到大约100℃的某一温度下在从1atm到大约100atm压力下，任选一种无机碱或有机碱存在下在适当的溶剂如DMF,MeOH，乙酸，CHCl3，二噁烷，或其混合物中在适当的催化剂存在下或者在均相条件下如在钯或铂盐和适当的磷或氮配体存在下或者在非均相条件下如在钯，氧化铂，铂，铑或钌等存在下或者悬浮在适当的介质上如在碳上，在CaCO3上，在BaSO4上，在氧化铝上等等用适当的还原剂如氢分子或甲酸三乙铵，甲酸，三丁基氢化锡，环己二烯，等等可以将式(Ⅴ)的一种化合物一步还原成式(Ⅰ)的化合物，还原时间可以从大约1小时到大约3天。
当另外以两步将式(Ⅴ)的化合物还原成式(Ⅰ)化合物时，可以用适当的还原剂如上述一步还原式(Ⅴ)化合物的那些还原剂进行第一步较短时间，如从几分钟到几小时，例如从大约5分钟到大约24小时，如果需要，分离式(Ⅵ)的中间体，然后按照上述一步还原式(Ⅴ)化合物的相同还原步骤进行第二步还原式(Ⅵ)化合物；或者在适当溶剂如苯，甲苯，CHCl3，丙腈，DMF，或其混合物中在自由基引发剂如2,2′-偶氮二异丁腈(AIBN)或三(三甲基)硅烷(tristrimethyl-silane)等等存在下利用自由基消除卤原子的试剂如正-Bu3SnH来进行第二步，温度可以从室温到溶剂回流温度，时间从几分钟到几小时，例如从大约5分钟到大约24小时。
优选将式(Ⅱ)的化合物还原成式(Ⅲ)化合物的还原剂例如是在稀或浓含水HCl中的SnCl2，温度从约0℃到约60℃，时间从约1小时到约2天；或者通过催化还原，5％或10％Pd/C和DMF中的分子氢，或PtO2和分子氢，温度从室温到大约60℃，时间从大约1小时到大约24小时，氢压力从大约1atm到大约10atm。
优选将式(Ⅲ)化合物转变成式(Ⅳ)化合物的试剂例如是NaNO2，亚硝酸戊酯，亚硝酸叔丁酯，或有机亚硝酸化物，在含水或有机溶剂如浓HCl或HBr，稀HCl或HBr,DMF，二噁烷或CH2Cl2中，温度从大约-20℃到大约60℃，时间从大约10分钟到大约12小时。所得的溶液然后可以与从化学计算量到10当量的卤化铜(Ⅰ)如CuCl或CrBr反应，或与碘离子反应，优选在可用作溶剂的相应氢卤酸水溶液存在下，温度从室温到大约80℃，时间可以从几分钟到几小时，如从大约5分钟到大约12小时。
优选将式(Ⅳ)化合物转变成式(Ⅴ)化合物的试剂为硝酸，或硝酸和硫酸的混合物，或硝酸钾，或硝酸和三氟化硼单水合物，或硝酸/三氟甲磺酸酐，温度从大约-20℃到大约60℃，时间从几分钟到几小时，例如从大约5分钟到大约24小时。
优选式(Ⅴ)化合物一步还原成式(Ⅰ)化合物的还原剂为分子氢，甲酸三乙铵，甲酸，或环己二烯，在适当的催化剂如钯，氧化铂，铂和铑等等存在下或者支持在碳，CaCO3,BaSO4，硅石或氧化铝中，在适当的溶剂如DMF,MeOH，乙酸，CHCl3，二噁烷，或其混合物中，任选在适当的有机碱如吡啶或2,6-烷基二取代吡啶如2,6-二甲基吡啶等，或无机碱如碳酸钠或碳酸钙等存在下，温度从大约室温到大约80℃，时间从大约1小时到大约2天，压力从大约1atm到大约50atm，更优选从大约1atm到大约10atm。
当用替代方法，用两步还原式(Ⅴ)化合物时，优选第一步试剂与上述一步还原式(Ⅴ)化合物的那些还原剂相同，还原较短时间，如从几分钟如5分钟到大约6小时，如果需要，分离式(Ⅵ)中间体衍生物，然后按照上述一步还原式(Ⅴ)化合物的相同还步骤第二步还原式(Ⅵ)化合物。
优选自由基消除卤素的试剂为正-Bu3SnH，在自由基引发剂如AIBN，或三(三甲基)硅烷等存在下，在适当溶剂如苯，甲苯，CHCl3，丙腈，DMF，或其混合物存在下，温度从室温到溶剂回流温度，时间从几分钟到几小时，如从5分钟到24小时。
温和的反应条件，是本发明方法的特征，使式(Ⅱ)化合物C20位上的(s)构型保留在最后化合物式(Ⅰ)的9-氨基喜树碱上。
式(Ⅱ)的原料化合物是已知化合物，可以用已知方法制备。
本发明在其范围内也包括制备式(Ⅰ)9-氨基喜树碱的方法，包括(a)硝化式(Ⅶ)的喜树碱
得到9-硝基-20-(s)-喜树碱和12-硝基-2-(s)-喜树碱；(b)从12-硝基-20-(s)-喜树碱中分离9-硝基-2-(s)-喜树碱；(c)还原分离的9-硝基-20(s)-喜树碱，因此生成9-氨基-20(s)-喜树碱；(d)将分离的12-硝基-20(s)-喜树碱再循环到该方法步骤(1)到(4)中或方法步骤(1)到(3),(5)和(6)中，因此生成9-氨基喜树碱。
本发明的另一目的是制备上式(Ⅶ)喜树碱的方法，它包括从上式(Ⅳ)化合物中还原除去Ⅹ基。
可以通过使用适当还原剂如分子氢或甲酸三乙铵，甲酸，环己二烯等，在适当催化剂如钯，氧化铂，铂，铑或钌等存在下，或支持在适当的介质如碳，CaCO3,BaSO4，氧化铝等上，在适当的溶剂如DMF,MeOH，乙酸，CHCl3，二噁烷，或其混合物中，在适当有机三如吡啶或2,6-烷基二取代吡啶如2,6-二甲基吡啶等存在下，从大约0℃到大约100℃的温度下，在从大约1atm到大约100atm的压力下把式(Ⅳ)化合物的X基还原消除大约1小时到大约3天，得到式(ⅤⅡ)的喜树碱。
当在式(Ⅳ)化合物中Ⅹ为卤素时，优选还原剂为分子氢，甲酸三乙铵，甲酸或环己二烯，在适当催化剂如钯，氧化铂，铂和钌等存在下，或支持在碳，CaCO3,BaSO4，硅石或氧化铝上，在DMF，MeOH，乙酸，CHCl3，二噁烷，或其混合物中，在大约室温到大约80℃的温度下，还原时间从大约1小时到大约24小时，在有机碱，优选吡啶，2,6-二甲基吡啶存在下，在大约1atm到大约50atm，更优选从大约1到大约10atm的压力下。
式(Ⅰ)的9-氨基喜树碱和式(Ⅶ)的喜树碱作为局部异构酶Ⅰ(topoisomerateⅠ)的抑制剂是有用的。它的用于治疗癌症，尤其是白血病，结肠癌和直肠癌。因此这类化合物可用于改善患有这类某种癌症的病人病情。它们也能用于缓解这类癌症。
因此可以按其需要对宿主，典型的人给入有效量的9-氧基喜树碱或喜树碱。可以通过适当途径如口服或非经肠道如静脉内给入活性化合物，通过这些途径对每kg体重的病人可以给0.1到60mg的活性化合物。优选的剂量范围是每kg体重1到40mg。
为给药目的，式(Ⅰ)的9-氨基喜树碱或式(Ⅶ)的喜树碱可以与药物载体或稀释剂一起配制成药物组合物。根据给药路线，可以使用任何适当的载体或稀释剂。适当类型的组合物记载于US-A-5106742和WO91/05556中。
下面实施例举例说明本发明化合物及中间体的制备方法，不限制本发明的范围。实施例112-氨基-20(s)-喜树碱于0-5℃向12-硝基-20(s)-喜树碱(20g)在浓HCl(300ml)中的搅拌溶液/悬浮液中加入无水SnCl2(41.9克)，然后所得混合物于室温下继续搅拌过夜。过滤固体，用少量浓HCl洗。黄色固体悬浮在水中，用分批加入的碳酸氢钠固体将pH调到大约为2。过滤收集固体，用水洗至中性，然后用乙醇和乙醚洗。干燥后得到10.5克标题化合物。1NMR(DMSO-d6),δppm:0.88(3H,t,J=7.2 Hz)；1.83(2H,m)；5.22(2H,s)；5.40(2H,s)；6.19(2H,bs)；6.50(1H,s)6.9-7.4(3H,m)；8.44(1H,s).实施例212-氨基-20(s)-喜树碱在大气压及室温下在10％Pd/C(0.25克)存在下氢化12-硝基-20(s)-喜树碱(1克)在DMF(100ml)中的溶液，直到H2消耗中止。用等量DMF稀释所得悬浮液，然后过滤。真空浓缩溶剂到小体积，过滤收集沉淀的固体，用乙醇和乙醚洗。得到呈黄色固体的标题化合物(0.8克)。它与实施例1的化合物具有相同的物理性质。实施例312-氯-20(s)-喜树碱30ml水中亚硝酸钠(2.4克)于0-5℃在搅拌的同时加入12-氨基喜树碱(9克)在18％HCl(650ml)中的溶液中。30分钟后，于70℃反应混合物滴到含CuCl(12.2克)和18％HCl(250ml)的烧瓶中。连续加热1.5小时。然后反应混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取含水混合物。真空除去溶剂，用乙醚溶解固体，再过滤，得到5.5克标题化合物。1NMR(DMSO-d6),δppm:0.89(3H,t,J=7.3 Hz)；1.86(2H,m)；5.29(2H,s)；5.42(2H,s)；6.57(1H,s)；7.3 6(1H,s)；7.66(1H,t,J=7.9 Hz)8.0-8.1(2H,m)；8.75(1H,s).实施例412-溴-20(s)-喜树碱于0-5℃同时搅拌下将30ml水中的亚硝酸钠(2.4克)加到12-氨基-20(s)-喜树碱(9克)在15％HBr(650ml)中的溶液中。30分钟后，反应混合物于70℃滴入含CuBr(21.3克)和16％HBr(250ml)的烧瓶中。持续加热1.5小时。反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取含水混合物。蒸发溶剂后，通过用乙醚沉淀分离纯产物，得到呈黄色固体的标题产物(6.1克)。1NMR(DMSO-d6),δppm:0.88(3H,t,J=7.3 Hz)；1.86(2H,m)；5.31(2H,s)；5.43(2H,s)；6.58(1H,s)；7.37(1H,s)；7.60(1H,t,J=7.9Hz)；8.1-8.2(2H,m)；8.74(1H,s).实施例59-硝基-12-氯-20(s)-喜树碱12-氯-20(s)-喜树碱(5克)溶解/悬浮在浓H2SO4(70ml)中，冷到0-5℃，同时机械搅拌。20分钟内向反应混合物中滴入70％HNO3(2.7ml)，然后反应瓶温热到室温。在室温下继续搅拌过夜。反应混合物倒入冰水中，过滤收集黄色固体，用水，乙醇，乙醚洗。干燥后得到4克标题产物。1NMR(DMSO-d6),δppm:0.89(3H,t,J=7.2Hz)；1.86(2H,m)；5.34(2H,s)；5.44(2H,s)；6.61(1H,s)；7.39(1H,s)；8.24(1H,d,J=8.3Hz)；8.48(1H,d,J=8.3Hz)；9.22(1H,s).实施例69-硝基-12-溴20(s)-喜树碱12-溴-20(s)-喜树碱(5.5克)溶解／悬浮在浓H2SO4(80ml)中，冷却至0-5℃，同时机械搅拌。70％HNO3(3.1ml)滴入反应混合物中，历时20分钟，然后反应烧瓶温热到室温。在室温下继续搅拌过夜。反应混合物倒入冰水中，过滤收集黄色固体，用水，乙醇，乙醚洗。干燥后得到4.2克标题产物。1NMR(DMSO-d6),δppm:0.88(3H,t,J=7.3Hz)；1.87(2H,m)；5.35(2H,s)；5.44(2H,s)；6.61(1H,s)；7.40(1H,s)；8.39(1H,d,J=8.4Hz)；8.45
(1H,d,J=8.4Hz)；9.20(1H,s).实施例79-氨基-12-氯-20(s)-喜树碱在大气压及室温下在10％Pd/C(0.1克)存在下氢化9-硝基-12-氯-20(s)-喜树碱(3克)在DMF(50ml)中的溶液2小时。过滤反应混合物，真空浓缩溶液。在硅胶柱上层析残余物，得到标题化合物(2.5克)。1NMR(DMSO-d6),δppm:0.87(3H,t,J=7.2Hz)；1.86(2H,m)；5.28(2H,s)；5.42(2H,s)；6.30(2H,bs)；6.56(1H,s)；6.75(1H,d,J=8.4Hz)；7.31(1H,s)；7.66(1H,d,J=8.4Hz)；8.89(1H,s).实施例89-氨基-20(s)-喜树碱在大气压及室温下在10％Pd/C(0.1克)存在下氢化9-硝基-12-氯-20(s)-喜树碱(3克)在DMF(50ml)中的溶液48小时。过滤反应混合物，真空浓缩溶液。在硅胶柱上层析残余物，得标题化合物(1.5克)。1NMR(DMSO-d6),δppm:0.87(3H,t,J=7.3Hz)；1.85(2H,m)；5.26(2H,s)；5.41(2H,s)；6.11(2H,s)；6.50(1H,s)；6.79(1H,m)；7.28(1H,s)；7.3-
7.5(2H,m)；8.83(1H,s).实施例99-氨基-20(s)-喜树碱在大气压及室温下在10％Pd/C(0.1克)存在下氢化9-硝基-12-溴-20(s)-喜树碱(3克)在DMF(50ml)中的溶液6小时。过滤反应混合物，真空浓缩溶液。在硅胶柱上层析残余物，得到标题化合物(2.0克)。该化合物与实施例8中得到的化合物具有相同特性。实施例10从9-氨基-12-氯-20(s)-喜树碱中得到的9-氨基-20(s)-喜树碱按照实施例8进行反应，得到呈黄色固体的目的产物，它与真正的产物相同。实施例11从12-氯-20(s)-喜树碱得到的20(s)-喜树碱按照实施例8进行反应，只是在吡啶存在下进行反应，反应混合物氢化12小时。通过柱色谱分离标题产物。它与真正产品的样品相同。实施例12从12-溴-20(s)-喜树碱得到的20(s)-喜树碱按照实施例11进行反应，只是反应进行6小时，得到标题化合物，它与真正物质样品相同。
权利要求
1．一种式(Ⅴ)的化合物
其中 Ⅹ为卤原子。
2．一种制备权利要求1中所述的式(Ⅴ)化合物的方法，该方法包括使式(Ⅳ)化合物与一种硝化试剂反应，
其中Ⅹ为卤原子。
3．一种式(Ⅵ)化合物
其中Ⅹ为卤原子。
4．一种制备权利要求3中所述的式(Ⅵ)化合物的方法，该方法包括在得到式(Ⅵ)化合物条件下还原权利要求1中所述的式(Ⅴ)化合物。
全文摘要
本发明公开了制备9－氨基－20(s)一喜树碱的新方法,该方法包括还原12－硝基－20(s)喜树碱(Ⅱ);将所得12－氨基－20(s)－喜树碱(Ⅲ)转变成式(Ⅳ)的化合物,其中X为可还原除去的取代基,式(Ⅳ)化合物与硝化试剂反应,得到12位被X取代的相应式(Ⅴ)9－氨基－20(s)－喜树碱,单步还原式(Ⅴ)化合物得到式(Ⅰ)9－氨基－20(s)－喜树碱,或还原式(Ⅴ)化合物,得到12位被X取代的相应式(Ⅵ)9－氨基－20(s)－喜树碱,从式(Ⅵ)化合物中还原除去X基,得到9－氧基－20(s)－喜树碱。
文档编号C07D491/22GK1222523SQ9812530
公开日1999年7月14日 申请日期1998年12月11日 优先权日1998年12月11日
发明者A·比德西, W·卡布里, I·坎蒂尼, F·萨里尼 申请人:法玛西雅厄普约翰公司