专利名称：水溶性喜树碱衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及水溶性的7位取代的喜树碱衍生物;本发明还涉及这些化合物作为异构酶抑制剂在治疗肿瘤方面的用途以及这些化合物的制备方法。
喜树碱作为天然的细胞毒性生物碱，它是异构酶Ⅰ抑制剂和有效的抗肿瘤制。它最初是由Wall等人从中国植物喜树的树叶和树皮中分离出来的(J.Am.Chem.Soc.，88，3888(1966))。
正如所述，喜树碱是一稠环体系，其组成为喹啉(A和B)稠合到吡咯烷环(C)上，环(C)稠合到α-吡啶酮环(D)上，环(D)再稠合到内酯环(E)上。
喜树碱在20位上有一个不对称碳原子，这使其可存在两种对映体形式。然而。天然存在的化合物为如上所示的“S”构型。
细胞毒性剂常常被用于控制或根除肿瘤，即它们是化疗剂。喜树碱的细胞毒性活性被认为与其作为异构酶抑制剂的效能直接相关(对于异构酶作用的详细说明参见A.Lehninger，Principles of Biochemistry，813，Worth Publishers，New York(1982);L.F.Liu，“DNA Topoisomerases，”CRC Critical Review in Biochemistry，1-24，15(1983);及H.Vosberg，“DNA Topoisomera sesEnzymes that Control DNA Conformation，”Current Topics in Microbiology and Immunology，19，Springer Verlag，Berlin(1985).]特别是已经表明，喜树碱可以有效地治疗实验室动物的白血病(L-1210)和某些实心肿瘤，例如参见DNA Topoisomerases in Cancer，Potmesil，M.等人，Oxford Univ.Press(1991)。Chem.Rev.23，385(1973)和Cancer Treat.Rep.，60，1007(1967)。
不幸的是，在临床上喜树碱作为有效的抗肿瘤剂的希望尚未完全实现。喜树碱在生理相容的含水介质中基本上是不可溶的，它必须被改性以使其对于肠胃外给药(对抗肿瘤治疗优选的方式)是足够可溶的。通过制备喜树碱的钠盐，即用氢氧化钠打开内酯可以使其变成可溶的(见F.M.Muggia等人，Cancer Chemotherapy Reports，pt.1，56，No.4，515(1972))。然而，M.C.Wani等人在J.Med.Chem.，23，554(1980)中报道，环E的α-羟基内酯部分对于抗肿瘤活性是绝对需要的。
在本领域，已有许多为改善喜树碱在水中的溶解性所制备的喜树碱的变体及衍生物的实例。尽管在体外和用白血病(L-1210)模型的早期动物研究中许多这类衍生物具有活性，但它们在包括移植实心肿瘤的慢性动物模型中却是令人失望的。
Miyasaka等人在美国专利4，399，282中公开了在7位取代的，尤其是用羟甲基及烷氧基甲基取代的喜树碱衍生物。此外，Miyasaka等人在美国专利4，399，276中公开了喜树碱-7-醛和某些相关的醛衍生物，如缩醛、肟和腙。最近，Vishnuvajjala等人在美国专利4，943，579中要求保护A环上带有取代基的一系列水溶性喜树碱衍生物，正如Boehm等人在欧洲专利申请0 321 122 A2中所要求保护的。喜树碱衍生物的其他实例包括Miyasaka等人的美国专利4，473，692和4，545，880;及W.Kingsbury等人的J.Med.Chem.，34，98(1991)。这些文献均未报道其抗肿瘤活性大于喜树碱本身的化合物。
Wani和合作者报道了10，11-亚甲二氧基喜树碱比未取代的喜树碱更为有效(见M.C.Wani等人，J.Med.Chem.，29，2358(1986)和30，2317(1987))。可是其水溶性和喜树碱一样差，这严重地限制了其临床应用。
我们现已发现具有良好的体外异构酶Ⅰ抑制活性和极佳的体内抗肿瘤活性的水溶性喜树碱类似物。
本发明的一个方面是式(Ⅰ)水溶性喜树碱衍生物及其可药用的盐
其中A代表式(ⅡA)、(ⅡB)或(ⅡC)基团
X选自烷基、芳基、(CH2)mOR1、(CH2)SR1和(CH2)mNR1R2，其中m是0至6的整数，R1和R2是氢、低级烷基、芳基或与氮一起形成5-7员环;q是0至2的整数;n代表整数1或2;P是1至6的整数;Y和W选自烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基或氨基，Q是氧或硫;P是磷;J代表构成5或6员芳环必需的原子。
本文所用的术语“烷基”以及对于在本文中所定义的任何其他取代基如“烷氧基”中的烷基部分是指具有1至6个碳原子的直链、支链或环烷基。术语“低级烷基”更具体地是指含有1至3个碳原子的烷基。
本文所用的术语“芳基”以及对于在本文中所定义的任何其他取代基如“芳基氧基”中的芳基部分是指苯基、取代的苯基如苯胺基、含有5至7个环节的杂芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基和四嗪基。优选的芳基选自可以是未取代或取代的苯基、吡啶基和嘧啶基。可存在于芳环上的取代基的实例包括卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氨基、二烷基氨基、二苯氨基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、链烯基、芳基(例如苯基、吡啶基等)、烷硫基烷基、氨基烷基、-NHCOR′或-NHCO(CH2)mNR1R2。其中R1和R2如上所定义。优选的取代基包括例如硝基、氨基、-NHCO(CH2)mNR1R2(例如-NHCOCH2N(CH3)2)和NHCOR1(例如NHCOCH3)。芳基的更具体的实例是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯胺基、硝基苯基、乙酰氨基苯基和二甲氨基乙酰氨基苯基。
通过R1和R2基与氮原子的结合形成的环的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、六亚甲基亚胺基、咪唑烷基，吡唑烷基、异噁唑烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、高哌嗪基、N-甲基高哌嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吗啉代或硫代吗啉代。
本文所用的术语“链烯基”是指具有3至7个碳原子的直链或支链链烯基。
X优选地选自烷基、芳基和(CH2)mNR1R2。
Q优选为氧，且W和Y均为烷氧基。
优选的式(Ⅰ)化合物是其中A为式(ⅡC)基团而J代表构成下述芳环必需的原子的化合物，所述芳环选自吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基和四嗪基。这些环可以是未取代的或取代的。有代表性的取代基如上所述。优选的芳环选自可以是未取代或取代的咪唑基、吡啶基、哒嗪基和吡嗪基。优选的取代基包括例如，烷基(如甲基、乙基或丙基)和羟基烷基(如羟甲基)。
本领域技术人员很容易理解，随芳环体系而定，本发明化合物可以作为季盐而得到。其它形式可以通过与烷基化剂如甲基碘、CH3OSO2F等反应而转化为季盐。优选季盐特别是氯化物盐。
P优选为整数1、2或3，特别是1。
可药用的盐包括但不限于与无机抗衡离子的盐，如氯化物、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、溴化物和硝酸盐，或与有机酸的盐，如乙酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐、水杨酸盐和硬脂酸盐。其它酸如草酸尽管其本身不是药物适用的，但它们可以用作中间体来制备本发明化合物及其药物适用的盐。
内酯环环E可以用碱金属或碱土金属碱例如氢氧化钠或氢氧化钙使其开环，生成相应的式(Ⅰ)化合物的开E环形式的碱金属或碱土金属盐。由于它在水中较好的溶解性，有利于通过常规的重结晶方法纯化这种开E环形式。因此，所述的开E环形式可被用作中间体来制备式(Ⅰ)化合物，例如用酸如盐酸处理，生成纯态的式(Ⅰ)化合物。
如上所述，喜树碱部分在20位上有一个不对称碳原子，这使其可存在两种对映体形式，即“R”和“S”构型。本发明包括这两种对映体形式和这些形式的任意混合体。为简便起见，当没有说明结构式中20位上的特定结构时，应当理解为它们代表了两种对映体形式及其混合物。除非另有说明，命名规定“(R，S)”是指R和S对映体的外消旋(约等量)混合物，而“(R)”和“(S)”分别指基本上为旋光纯的R和S对映体。在某些情况下，硫原子是手性中心便可能有另外的异构体。本发明也包括这些对映体及其混合体。本发明还包括式(Ⅰ)化合物的其它形式，如溶剂化物、水合物、多晶形物等等。
本发明的另一方面是抑制哺乳动物细胞中异构酶Ⅰ的方法，包括给病人施用抑制异构酶量的式(Ⅰ)化合物，及治疗哺乳动物的肿瘤的方法，包括给带有肿瘤的哺乳动物施用抗肿瘤有效量的式(Ⅰ)化合物。本发明的再一方面包括含有式(Ⅰ)化合物作为活性成份的药物制剂。如本文所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法以及用于合成中的相关的新颖的化学中间体也在本发明范围之内。
具体的式(Ⅰ)化合物包括7-甲硫基甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-甲硫基甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-(2-吡啶硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-(2-吡啶硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-(2-嘧啶硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-(4-硝基苯硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-(4-乙酰氨基苯硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-甲亚磺酰基甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-甲亚磺酰基甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-(2-吡啶亚磺酰基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-甲磺酰基甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-甲磺酰基甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-二甲基膦酰基亚甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-二甲基膦酰基亚甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-二正丁基膦酰基亚甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-(4-氨基苯硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-(4-乙酰氨基苯硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-(4-氨基苯硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-(2-氨基乙硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-(2-二甲氨基乙硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-(3-氨基丙硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-(3-二甲氨基丙硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-(2-甲氨基乙硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-(2-氨基乙硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-(2-甲氨基乙亚磺酰基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-(3-氨基丙亚磺酰基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-(3-二甲氨基丙亚磺酰基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-(4-(2-二甲氨基乙酰氨基)苯硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;
7-吡啶鎓亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱;
7-吡啶鎓亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱;
7-吡啶鎓亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱;
7-(3′-甲基咪唑鎓)亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱;
7-(3′-甲基咪唑鎓)亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱;
7-哒嗪鎓亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱;
7-哒嗪鎓亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱;
7-(3′-羟甲基吡啶鎓)亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱;
7-(3′-羟甲基吡啶鎓)亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱;
7-吡嗪鎓亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱;
7-吡嗪鎓亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱;
7-咪唑-1-基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱;
7-咪唑-1-基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱;
7-(4′-羟甲基吡啶鎓)亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱;
及它们的药物适用的盐。
根据一通用方法(A)，A为-SX或其被保护衍生物(如下方案Ⅲ中所示的式(ⅠB)中间体)的式(Ⅰ)化合物可以按照方案Ⅰ的步骤2中所示方法制备。
在步骤1中，式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应，通过取代离去基团Z例如卤素(如氯)(如J.March在Advanced Organic Chemistry，3rd.Ed.，PP179，John Wiley & Sons，New York(1985)中所述)，生成式(Ⅵ)化合物，其中X是烷基、芳基(如苯胺基)、(CH2)mOR1(CH2)mSR1或(CH2)mNR1R2或其被保护衍生物(如N-苄氧羰基-2-氨基乙基)。该取代反应按已知方法进行，并且适宜在溶剂体系中，例如(C1-4)链烷醇、(C2-4)亚烷基二醇、1-羟基-2-甲氧基乙烷、二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯或这些溶剂的混合物中，在过量式(Ⅴ)化合物(硫醇)的存在下，有或没有碱如氢化钠或碳酸铯存在下进行。
在步骤2中(通用方法A)，式(Ⅵ)化合物与式(Ⅶ)的三环酮反应，生成式(ⅠA)化合物。该反应可以按照美国专利4，894，456(下文写作′456)(于1990年1月16日颁布予Wall等人)中所述方法进行，该文献在此引为参考文献。
该反应优选在酸或碱催化剂存在下进行。酸催化剂优选为无机酸如HCl、H2SO4、HNO3和H3PO4，或有机酸如C1-8链烷酸和C1-12芳基磺酸，特别是对甲苯磺酸。碱催化剂优选为无机碱如钠和钾的碳酸盐及钠和钾的碳酸氢盐，或有机碱如受阻碱，例如三乙胺和二异丙胺。
该反应可以在加极性或非极性溶剂或不加溶剂下进行。优选的极性溶剂是C1-6醇类、醚类及二甲基甲酰胺。优选的非极性溶剂是具有4-10个碳原子的支链或直链烷烃，以及具有6-20个碳原子的芳烃，特别是甲苯。该反应通常在加热回流下进行。
式(Ⅳ)化合物可以按照方案Ⅱ所示方法制备。
在方案Ⅱ的步骤1中，在弱碱如碳酸钾存在下，在极性非质子传递溶剂如氯仿中，式(Ⅷ)化合物与酰化剂如(C2-5)链烷酸酰卤或(C2-5)链烷酸酸酐如乙酰氯或乙酸酐反应，生成式(Ⅸ)化合物，其中Ac是(C2-5)酰基。
在步骤2中，在金属卤化物如氯化锌存在下，在极性非质子传递溶剂如硝基甲烷中，式(Ⅸ)化合物与式(Ⅺ)酰卤反应，生成式(Ⅹ)化合物，其中Z是如上定义的离去基团，Hal是卤素。例如式(Ⅺ)化合物可以是卤代乙酰基卤如氯乙酰氯，或卤代乙腈如氯乙腈。
在步骤3中，用本领域已知的方法，如在T.Green，Protective Groups in Organic Chemistry，Chap.7，john Wiley，New York(1981)中所述方法，通过从式(Ⅹ)化合物中除去酰基Ac即脱酰反应，生成式(Ⅳ)化合物。例如，将式(Ⅹ)化合物在浓盐酸中加热回流，形成的盐用碱如氢氧化钠中和，得到式(Ⅳ)化合物。
当式(Ⅷ)化合物是亚乙二氧基化合物即n等于2时，可以不用首先通过酰化反应保护氨基，而使其直接与式(Ⅺ)化合物反应，直接得到相应的式(Ⅳ)化合物。
此外式(Ⅳ)化合物可以按照T.Sugasawa等人在J.Org.Chem.，44，578(1979)中所述方法制备。
式(Ⅵ)化合物是新颖的并构成了本发明的另一方面。式(Ⅵ)化合物的典型实例有1-甲硫基-[2′-氨基-4′，5′-(亚乙二氧基)]苯乙酮，1-甲硫基-[2′-氨基-4′5′-(亚甲二氧基)]苯乙酮，1-(2-吡啶硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亚乙二氧基)]苯乙酮，1-(2-吡啶硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亚甲二氧基)]苯乙酮，1-(4-吡啶硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亚乙二氧基)]苯乙酮，1-(4-吡啶硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亚甲二氧基)]苯乙酮，1-(2-嘧啶硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亚甲二氧基)]苯乙酮，1-(4-硝基苯硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亚甲二氧基)]苯乙酮，1-(4-乙酰氨基苯硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亚甲二氧基)]苯乙酮，1-(4-乙酰氨基苯硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亚乙二氧基)]苯乙酮，和1-[(N-苄氧羰基)-2-氨基乙硫基]-[2′-氨基-4′5′-(亚乙二氧基)]苯乙酮。
式(Ⅶ)三环酮可以按照Wall等人的美国专利4，894，456(11栏，第30行开始)的方法制备。从方案Ⅰ明显看出，式(Ⅶ)化合物的不对称碳原子的构型决定着式(Ⅰ)化合物的构型。按照Wani等人在美国专利5，053，512(下文写作“512”)中的方法，可以将式(Ⅶ)外消旋化合物拆分成其两种对映体，上述专利在此引为参考文献。
根据另一通用方法(B)，A为S(CH2)mNH2的式(Ⅰ)化合物可以通过式(ⅠB)化合物的水解来制备，如方案(Ⅲ)所示，其中Z＊是保护基(如酰基或酰氧基，特别是苄氧羰基)。
选择水解条件以形成所需的胺。可以使用各种水解方法，包括三氟乙酸水溶液、盐酸水溶液和其他无机或有机酸水溶液。
根据另一一般方法(C)，A为式(ⅡB)或(ⅡC)基团的式(Ⅰ)化合物可以按照反应方案Ⅳ的步骤2中所示方法来制备，其中式(Ⅻ)化合物与适宜的亲核试剂在类似于上面方案Ⅰ所示的条件下或在亲核试剂的熔化物中反应，通过取代离去基团得到式(Ⅰ)化合物，所述亲核试剂是例如式(ⅩⅢ)化合物其中R是式QR＊基团，R＊是易取代的基团如烷基或甲硅烷基或式(Ⅲ)化合物
在一般方法(C)的优选方案中，W＝Y＝烷氧基或酰氧基且Q代表氧的式(Ⅰ)化合物可以通过式(Ⅻ)化合物与式(RO)3P三烷基或三酰基磷酸酯反应来制备。在方法(C)的另一优选方案中，A为式(ⅡC)基团的通式(Ⅰ)化合物可以在亲核试剂的熔化物中制备。
通常，如果亲核试剂是在与氮原子相邻或邻位的位置上被取代的式(ⅡC)基团，则方案Ⅳ步骤2表示的取代反应给出很低的产率。
式(Ⅳ)化合物与三环酮(Ⅶ)的反应被描述在上述Wall等人的′456中。
根据另一一般方法(D)，用常规方法可将本发明的式(Ⅰ)化合物转化为本发明的另一化合物。
因此，A为-SOX和-SO2X的式(Ⅰ)化合物可以通过氧化A为-SX的式(Ⅰ)化合物来制备。可以选择氧化条件以制备所需的亚磺酰基或磺酰基衍生物。在反应中可以使用各种氧化剂，包括臭氧、过氧化氢/乙酸、过氧酸、高碘酸、过硼酸盐、过硫酸盐、过氧化物、氢过氧化物、碘(Ⅲ)、高锰酸盐，等等。在下面的实施例中说明了实用的反应条件。
其中一个或多个R1和R2代表氢原子的式(Ⅰ)化合物可以用常规方法烷基化。该反应用适宜的烷基化试剂和如烷基卤、烷基甲苯磺酸酯或二烷基硫酸酯来进行。烷基化反应适宜在有机溶剂如酰胺(例如二甲基甲酰胺)或醚(例如四氢呋喃)中，优选在碱存在下进行。适宜的碱包括例如，碱金属氢化物如氢化钠，碱金属碳酸盐如碳酸钠，或碱金属醇盐如钠或钾的甲醇盐、乙醇盐或叔丁醇盐。烷基化反应宜于在25至100℃的温度下进行。
此外，可以按照Borch在J.Org.Chem.37(10)，1673(1972)中所述方法，通过还原性烷基化反应将其中一个或多个R1和R2代表氢原子的式(Ⅰ)化合物转化为另一式(Ⅰ)化合物。与适当的醛或酮的还原性烷基化反应可以用碱土金属氢硼化物或氰基氢硼化物来进行。该反应可以在含水或非水反应介质中，适宜在醇如甲醇或乙醇，或醚如二噁烷或四氢呋喃中，任选在水存在下进行。该反应宜于在0至100℃，优选5至50℃的温度下进行。适宜地，可以用氰基硼氢钠在酸性条件下例如在乙酸存在下进行该反应。此外，可以在酸如甲酸存在下，在0至150℃优选在约90℃的温度下，将其中一个或多个R1和R2代表氢原子的式(Ⅰ)化合物与适当的醛或酮如甲醛加热来进行烷基化反应。
X为被-NHCO(CH2)mNR1R2基取代的芳基的式(Ⅰ)化合物的制备是在选择用来形成酰胺键的条件下，使X为被氨基取代的芳基的式(Ⅰ)化合物与适当的酸反应。可以使用各种形成酰胺键的方法，包括二环己基碳二亚胺、碘化2-氯-1-甲基吡啶翁和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷六氟合磷氢酸盐。
根据另一一般方法(E)，可以使式(Ⅰ)化合物或其盐的保护的衍生物进行反应以除去一个或多个保护基，而制备本发明的式(Ⅰ)化合物或其盐。
因此，在制备式(Ⅰ)化合物或其盐的初始阶段，需要和或希望保护分子中的一个或多个敏感基团，以防止不良的副反应。
用于式(Ⅰ)化合物的制备中的保护基团可以按常规方式使用。参见例如‘Protective groups in Organic Chemistrry′Ed.J.F.W.Mcomie(Plenum Press 1973)或‘Protective Groups in Organic Synthesis′，Theodora W Greene(John Wiley & Sons 1981)。
常用的氨基保护基包括，例如芳烷基如苄基、二苯甲基或三苯甲基;和酰基如N-苄氧羰基或叔丁氧羰基。因此，其中一个或多个R1和R2基代表氢的通式(Ⅰ)化合物可以通过使相应的被保护化合物去保护来制备。
可以保护羟基的基团有，例如芳烷基如苄基、二苯甲基或三苯甲基，酰基如乙酰基，硅保护基如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，或作为四氢吡喃衍生物。
可以通过常规方法除去存在的任何保护基。因此，可以在催化剂(如钯/炭)存在下通过氢解使芳烷基如苄基裂解;可以通过用例如溴化氢/乙酸的水解或通过还原如催化氢化除去酰基如N-苄氧羰基;可以通过用氟离子处理或通过酸性条件下水解除去硅保护基;可以通过酸性条件下水解裂解四氢吡喃基。
正如所理解的，在任意上述一般方法(A)至(D)中，正如上述最好或甚至必需保护分子中的任何敏感基团。因此，涉及通式(Ⅰ)或其盐的被保护衍生物的去保护的反应步骤可以在任一上述方法(A)至(D)之后进行。
因此，根据本发明的另一方面，如果必需和/或需要，下列反应可以按照在任一方法(A)至(D)之后的任意适当的顺序来进行(1)除去任何保护基;及(2)将式(Ⅰ)化合物或其盐转化成其药物适用的盐或溶剂化物。
当需要将本发明化合物以盐如酸加成盐形式分离出来时，可以通过用适当的酸优选用当量的酸，或用硫酸肌酸酐在适当的溶剂(如乙醇水溶液)中处理通式(Ⅰ)的游离碱来得到。
除了用作制备顺序中的最后的主要步骤，上述制备本发明化合物的一般方法也可用于在制备所需化合物的中间步骤引入所需基团。因此应当理解，在这种多步骤方法中应该选择反应顺序，以便使反应条件不影响存在于分子中的最终产物所需的基团。
通常，式(Ⅰ)化合物的生物活性归属于S对映体，R对映体很少或没有活性。这样，式(Ⅰ)化合物的S对映体通常优于R和S的混合物如外消旋混合物。然而，如果需要R对映体，例如用于对照研究或其它化合物的合成，则可以通过上述方法用按照′512的内容制备的式(Ⅶ)化合物的R对映体来方便地制备。
式(Ⅰ)化合物可以用现有技术的常规方法来纯化，便如色谱法、蒸馏法或结晶法。
体外分裂复合物试验式(Ⅰ)化合物的相对的异构酶Ⅰ抑制活性是通过体外分裂复合物试验来测定的。根据Hsiang，Y.等人在J.Biol.Chem.，26014873-14878(1985)中所述方法进行的该试验与在癌症动物模型中异构酶抑制剂(如喜树碱及其类似物)的体内抗肿瘤活性很好地连系起来。见Hsiang等人，Cancer Research，494385-4389(1989)和Jaxel等，人Cancer Research，491465-1469(1989)。
实施例15化合物在大于2000nM(IC50)的浓度下表现出可观测的异构酶Ⅰ抑制活性(微弱至中等活性)，实施例31化合物在大于1000nM的浓度下，实施例17、18、28和36化合物在大于500nM的浓度下，以及所有剩余的实施例化合物在小于500nM的浓度下表现出上述活性(活性很大)。术语“IC50”是指定50%的DNA底物已被异构酶Ⅰ捕获的式(Ⅰ)化合物的浓度。
式(Ⅰ)化合物具有广谱抗哺乳动物(包括人)肿瘤和癌生长的活性，如口腔和咽(唇、舌、嘴、咽)、食管、胃、小肠、大肠、直肠、肝和胆道、胰腺、喉、肺(包括非小细胞)、骨、结缔组织、皮肤、结肠、乳腺、宫颈、子宫、内膜体、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾和其它泌尿组织、眼、脑和中枢神经系统、甲状腺和其它内分泌腺的癌症，白血病(淋巴细胞、粒性白细胞、单核细胞)、何杰金病(淋巴网状细胞瘤)、非何杰金淋巴细胞瘤、多发性骨髓瘤等。本文中的术语“肿瘤”、“癌症”和“癌生长”的用意相同。
当然，要求作为抗肿瘤剂有效的式(Ⅰ)化合物的量随着被治疗的具体的哺乳动物而变化，并且最终由医疗或兽医工作者决定。需考虑的因素包括治疗的疾病、给药途径、制剂性质、哺乳动物的体重、表面积、年龄和一般状况，以及被施用的特定化合物。然而，适宜的抗肿瘤有效的剂量是每千克体重每天约0.1至约200mg，优选每千克体重每天约1至约100mg。总日剂量可以作为单次剂量、多次剂量如每天两至六次，或在选定的持续时间内通过静脉内输注给药。在上述剂量范围之上或以下的剂量也在本发明范围之内，如果需要及必需可将这种剂量施用于特定的病人。
例如对于75kg的哺乳动物，剂量范围是每天约75至7500mg，一般剂量为每天约800mg。如果用分立的多剂量，治疗一般是200mg式(Ⅰ)化合物，每天给药4次。
制剂医用的本发明制剂包括活性化合物即式(Ⅰ)化合物与适用的载体及任选的其它治疗活性成分。在与制剂的其它成分相容的意义上载体必须是药物适用的，并且对其接受者是无害的。
因此本发明进一步提供了药物制剂，它包括式(Ⅰ)化合物与其药物适用的载体。
这些制剂包括适于口服、直肠、局部或肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)给药的形式。优选的是适于口服或肠胃外给药的形式。
这些制剂适宜以单位剂型提供，并且可以用制药领域已知的任何方法制备。所有的方法均包括使活性化合物与构成一种或多种助剂的载体结合在一起的步骤。通常，这些制剂的制备是将活性化合物与液体载体或精细分割的固体载体均匀且紧密地结合在一起，然后若需要使产物成型为所需的单位剂型。
适于口服给药的本发明制剂可以作为分立单位提供，如胶囊剂、扁形胶囊剂、片剂或锭剂，每一单位含有预定量的活性化合物;或作为粉剂或粒剂提供;或作为在含水液体或非水液体中的悬浮液或溶液提供，如糖浆剂、酏剂、乳液或饮剂。
片剂可以通过任选地与一种或多种助剂一起压制或模压来制备。压制片剂的制备是将以自由流动形式如粉末或颗粒的活性化合物任选地与助剂如结合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合，并在适当的机器内压制。模压片剂的制备是将粉状活性化合物与任意适当载体的混合物在适当的机器内模压制。
糖浆剂或悬浮液的制备是将活性化合物加入到糖(如蔗糖)的浓水溶液中，也可以向其中加入任何助剂。这些助剂包括调味剂、阻止糖结晶的助剂或增加任何其它成分溶解性的助剂，例如多元醇如甘油或山梨糖醇。
用于直肠或鞘给药的制剂可以栓剂形式提供，该栓剂包含常用的载体，如可可脂或Witepsol S 55(Dynamite Nobel Chemical，Germany的商标，用作栓剂基)。
对于经皮的给药，本发明化合物可被配成乳油、凝胶、软膏或洗液或经皮的补片。这些组合物的配制可以用例如水或油基，并加入适当的增稠剂、胶凝剂、乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂和/或着色剂。
适于肠胃外给药的制剂适宜地包括活性化合物的无菌水溶液制剂，它优选与接受者的血液等渗。这类制剂适宜地包括与接受者的血液等渗的式(Ⅰ)化合物的药学及药理适用的酸加成盐的溶液或悬浮液。因此，这类制剂适宜地包含蒸馏水、5%葡萄糖蒸馏水溶液或盐水，和在这些溶剂中有适当的溶解度的式(Ⅰ)化合物的药学及药理适用的酸加成盐如盐酸盐。实用的制剂还包括含有式(Ⅰ)化合物的浓溶液或固体，当用适当的溶剂将其稀释便得到上述适于肠胃外给药的溶液。
除了上述成分外，本发明的制剂还可以包括药剂领域使用的一种或多种任选的助剂，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、结合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、悬浮剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等等。
下列实施例说明了本发明，但不应当作为对本发明的限制。在这些实施例中所用的符号和代号与现代化学文献例如Journal of the American Chemical Society中使用的相一致。本文所用的术语“室温”是指约25℃。
实施例17-甲硫基甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱(A)1-甲硫基-2-[2′-氨基-4′5′-(亚乙二氧基)]苯乙酮将1-氯-[2′-氨基-4′5′-亚乙二氧基]苯乙酮(Ⅰ)(0.25g，1.1mmol)和硫代甲醇钠(0.1g，1.4mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的混合物加热回流约16小时。将混合物冷却到室温并蒸出溶剂。残余物用乙醚(25ml)处理并过滤。将滤液蒸发得到标题化合物，为黄色固体0.258g(98%)。MP.103-105℃。MS.计算值(C11H14O3NS)240.0694。实测值，240.0691。
(B)5′(R，S)-1，5-二氧代-(5′-乙基-5′-羟基-2′H，5′H，6′H-6-氧代吡喃并)[3′，4′-f]△6，8-四氢中氮茚和5′(S)-1，5-二氧代-(5′-乙基-5′-羟基-2′H，5′H，6′H-6-氧代吡喃并)[3′，4′-f]△6，8-四氢中氮茚(式(Ⅶ)的三环酮)根据Wani等人在′512中所述方法制备本文中分别称作“三环酮(R，S)”和“三环酮(S)”或共同称作“式(Ⅶ)化合物”的化合物。需要提到的是相应的R对映体也可用′512的方法制备。
(C)7-甲硫基甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱将1-甲硫基-[2′-氨基-4′5′-(亚乙二氧基)]苯乙酮(0.05g，0.22mmol)、三环酮(S)(0.05g，0.19mmol)和乙酸(0.02ml，0.38mmol)在无水甲苯(2ml)中的混合物置于130℃的油浴内。约2分钟后加入催化量对甲苯磺酸，将混合物加热回流约16小时。将该混合物冷却到室温并过滤，得到标题化合物，为褐色固体，0.066g(76%)。MP.232-234℃。MS计算值(C24H23O6N2S)467.1277，实测值，467.1267。
实施例27-甲硫基甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱(A)1-甲硫基-[2′-氨基-4′5′-(亚甲二氧基)]苯乙酮使用与实施例1步骤(A)相同的方法，只是用等当量的1-氯-[2′-氨基-4′5′-亚甲二氧基]苯乙酮(0.46g，2mmol)代替1-氯-[2′-氨基-4′5′-亚乙二氧基]苯乙酮。得到标题化合物0.326g(72%)。
(B)7-甲硫基甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱使用与实施例1步骤(C)相同的方法，只是使等当量的1-甲硫基-[2′-氨基-4′5′-亚甲二氧基]苯乙酮与S-三环酮(0.11g，0.42mmol)反应。得到标题化合物0.139g(73%)。MP.246-248℃。MS计算值(C23H21N2O6S)，453.1120。实测值，453.1119。
实施例37-(2-吡啶硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱(A)1-(2-吡啶硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亚乙二氧基)]苯乙酮在氮气氛下将氢化钠(0.012g，0.5mmol)在无水THF(1ml)中的浆液在冰浴中冷却到0℃。加入2-吡啶硫醇(0.054g，0.48mmol)的无水THF(1ml)溶液，将混合物搅拌10分钟。加入1-氯-[2′-氨基-4′5′-亚乙二氧基]苯乙酮(0.1g，0.44mmol)的无水THF(2ml)溶液，将混合物在室温搅拌1小时。蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱纯化，得到标题化合物0.108g(81%)。MP.106-107℃。MS计算值(C15H15N2O3S)，303.0803。实测值，303.0795。
(B)7-(2-吡啶硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱使用与实施例1步骤C相同的方法，只是使等当量的该实施例中步骤(A)的化合物与三环酮(S)(0.025g，0.09mmol)反应，得到标题化合物0.04g(79%)MP.240-245℃。MS计算值(C28H24N3O6S)，530.1386。实测值，530.1392。
实施例47-(2-吡啶硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱(A)1-(2-吡啶硫基)-[2′-氨基-4′，5′-(亚甲二氧基)]苯乙酮使用与实施例3步骤A相同的方法，只是用0.2g(0.93mmol)1-氯-[2′-氨基-4′5′-亚甲二氧基]苯乙酮代替1-氯-[2′-氨基-4′5′-亚乙二氧基]苯乙酮，得到标题化合物0.239g(88%)。MP.103-105℃ MS MH+303。
(B)7-(2-吡啶硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱以类似于实施例1步骤(C)的方法，使实施例4步骤(A)的化合物与S-三环酮(0.05g，0.19mmol)反应，得到标题化合物0.073g(74%)。MP.245-248℃，MS计算值(C27H22N3O6S)，516.1228。实测值，516.1209。
实施例57-(2-嘧啶硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱(A)1-(2-嘧啶硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亚甲二氧基)]苯乙酮以类似于实施例3步骤(A)的方法，用2-嘧啶硫醇代替2-吡啶硫醇与1-氯-[2′-氨基-4′5′-亚甲二氧基]苯乙酮(0.2g，0.93mmol)反应，得到标题化合物0.234g(88%)。MP.162-164℃。MS计算值(C13H12N3O3S)，290.0598。实测值，290.0611。
(B)7-(2-嘧啶硫基)甲基-10，11(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱以类似于实施例1步骤(C)的方法，使实施例5步骤(A)的化合物与三环酮(S)(0.05g，0.19mmol)反应，得到标题化合物0.013g(13%)。MP.245-248℃。MS计算值(C26H20N4O6S)，517，1180。实测值，517.1179。
实施例67-(4-硝基苯硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)喜树碱(A)1-(4-硝基苯硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亚甲二氧基)]苯乙酮以类似于实施例3步骤(A)的方法，用等当量的4-硝基苯硫醇代替2-吡啶硫醇，并使之与1-氯-[2′-氨基-4′5′-亚甲二氧基]苯乙酮(0.2g，0.93mmol)反应，得到标题化合物0.245g(78%)。
(B)7-(4-硝基苯硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱。
以类似于实施例1步骤(C)的方法，使本实施例步骤(A)的化合物与S-三环酮(0.03g，0.11mmol)反应，得到标题化合物0.035g(55%)。MP.205℃(分解)。MS MII+560。
实施例77-(4-乙酰氨基苯硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)喜树碱(A)1-(4-乙酰氨基苯硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亚甲二氧基)]苯乙酮以类似于实施例3步骤(A)的方法，用等当量的4-乙酰氨基苯硫醇代替2-吡啶硫醇与1-氯-[2′-氨基-4′5′-亚甲二氧基]苯乙酮(0.2g，0.93mmol)反应，得到标题化合物0.272g(90%)。MP.168-170℃。MS MH+345。
(B)7-(4-乙酰氨基苯硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱以类似于实施例1步骤(C)的方法，使该实施例步骤(A)的化合物与S-三环酮(0.05g，0.19mmol)反应，得到标题化合物0.078g(72%)。MP.205-207℃。MS计算值(C30H22N3O7S)，572.1490。实测值，572.1502。
实施例87-甲亚磺酰基甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱将7-甲硫基甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱(0.03g，0.064mmol)的氯仿∶甲醇(10∶1，5ml)溶液在丙酮干冰浴中冷却到-78℃。在另一烧瓶中，制备臭氧的二氯甲烷饱和溶液，并将其加入上述溶液中直到TLC表明没有起始物剩下为止。蒸发溶剂，残余物通过色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色固体0.023g(74%)。MP.240-244℃。MS计算值(C24H23N2O7S)，483.1226。实测值，483.1213。
实施例8A7-甲亚磺酰基甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱在室温下将30%过氧化氢水溶液(0.06ml，0.59mmol)加到7-甲硫基甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱(0.25g，0.53mmol)的乙酸(5ml)溶液中，将混合物搅拌约16小时。蒸发溶剂，残余物用色谱法纯化，得到标题化合物0.174g(67%)。
实施例97-甲亚磺酰基甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱以类似于实施例8的方法，用在实施例1中得到的7-甲硫基甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱(0.05g，0.11mmol)代替7-甲硫基甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱，得到标题化合物0.037g(71%)。MP.236-240℃。MS MH+469。
实施例107-(2-吡啶亚磺酰基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱以类似于实施例8A的方法，用在实施例4中得到的7-(2-吡啶硫基)-甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱(0.02g，0.04mmol)代替7-甲硫基甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱，得到标题化合物0.016g(77%)。MP220-225℃。MS计算值(C27H22N3O7S)，523.1177。实测值，523.1172。
实施例117-甲磺酰基甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱将过氧化氢(0.021ml、0.21mmol)加到实施例1中得到的7-甲硫基甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱(0.03g，0.06mmol)的乙酸(1.0ml)溶液中，混合物加热至约75℃持续约5小时。将混合物冷却到室温并蒸发溶剂。残余物用热乙醇(2ml)处理，冷却到室温并过滤，得到标题化合物0.020g(65%)。MP 247-250℃。
MS计算值(C24H23O8N2S)，499.1175。实测值，499.1186。
实施例127-甲磺酰基甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱以类似于实施例11的方法，用实施例2中得到的7-甲硫基甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱(0.03g，0.07mmol)代替7-甲硫基甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱，得到标题化合物0.024g(77%)。MP.262-265℃。标称质谱M+1 485。
实施例137-二甲基膦酰基亚甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱。
(A)3，4-亚甲二氧基N-乙酰苯胺在5℃搅抖下，向市售的3，4-亚甲二氧基苯胺(17.0g，124mmol)和碳酸钠(15.5g，136mmol)在氯仿(90ml中的溶液中滴加乙酰氯(8.8g，124mmol)。将反应混合物温热至室温并继续搅拌约18小时。反应混合物用约50ml 1NHCl洗涤两次，将有机相干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到棕色固体。经水重结晶并用活性炭处理，得到3，4-亚甲二氧基N-乙酰苯胺(9.34g，理论量的42.1%)，为浅棕色固体。
元素分析(C9H9NO3)%C %H %N实测值 60.34 5.04 7.79计算值 60.33 5.06 7.82(B)2′-乙酰氨基-4′，5′-亚甲二氧基-2-氯乙酰苯在氮气氛室温下，搅拌下向氯化锌(24.3g，178.3mmol)和氯乙酰氯(16.1ml，202.1mmol)在硝基甲烷(85ml)中的混合物中滴加3，4-亚甲二氧基N-乙酰苯胺(8.96g，50.0mmol)的硝基甲烷(15ml)溶液。然后将混合物加热回流1.5小时，使其冷却到室温，倒入冰中。用二氯甲烷萃取，然后将二氯甲烷蒸发除去，得到棕色固体。该固体经乙酸乙酯/己烷混合物重结晶(包括用活性炭处理)，得到2′-乙酰氨基-4′，5′-亚甲二氧基-2-氯乙酰苯(831.3mg，理论量的6.5%)，为黄色结晶。1H-NMR(CDCl3);δ8.45(S，1H);7.2(S，1H);6.09(S，2H)，4.65(S，2H);2.25(S，3H)。
(C)3，4-亚甲二氧基N-新戊酰苯胺该化合物的制备是用实施例13(A)的方法，只是用等当量的2，2-二甲基丙酰氯代替乙酰氯。
(D)2′-新戊酰氨基-4′，5′-亚甲二氧基-2-氯乙酰苯该化合物的制备是用实施例13(B)的方法，只是用等当量的3，4-亚甲二氧基N-新戊酰苯胺代替3，4-亚甲二氧基N-乙酰苯胺。
(E)2′-氨基-4′，5′-亚甲二氧基-2-氯乙酰苯在约5℃下向2′-乙酰氨基-4′，5′-亚甲二氧基-2-氯乙酰苯(0.9g，3.53mmol)或等当量的2′-新戊酰氨基-4′，5′-亚甲二氧基-2-氯乙酰苯在乙醇(60ml)中的溶液中滴加浓HCL(12.5ml，149.7mmol)。然后将反应混合物加热回流约1小时，倒入2N NaOH/冰(80ml/60g)中并用乙酸乙酯(3×70ml)洗涤。合并有机相，用盐水(50ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)。真空浓缩，得到略呈绿色的黄色固体。该固体经乙酸乙酯/异丙醇/己烷重结晶并用活性炭处理，得到2′-氨基-4′，5′-亚甲二氧基-2-氯乙酰苯(0.39g，理论量的52%)。
元素分析(C9H8NO3Cl)%C %H %N实测值 50.66 3.80 6.47计算值 50.60 3.77 6.56(F)7-氯甲基-10，11-亚甲二氯基-20(S)-喜树碱按照′512中叙述的制备喜树碱的一般方法，在迪安-斯达克榻分水器下将2′-氨基-4′，5′-亚甲二氧基-2-氯乙酰苯与三环酮(S)(256.3mg，0.97mmol)在回流甲苯(50ml)中搅拌半小时。然后将反应混合物冷却，滤出固体并用甲苯和乙醇洗涤，得到7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱。
(G)7-二甲基膦酰基亚甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱氯化物将干燥的25ml烧瓶装上磁搅棒并用干燥氮气吹洗。然后向烧瓶中加入7-氯亚甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱(100mg，0.23mmol)、无水DMF(3ml)和三甲基亚磷酸酯(3ml，25mmol)。装上回流冷凝器，并将混合物在110℃加热。反应完成时(薄层色谱5%甲醇乙酸乙酯)，将反应混合物冷却，真空除去挥发物。反应混合物直接通过反相HPLC纯化，得到标题化合物66mg(58%)。
MS计算值(C24H23O9N2P)，515.1219。实测值，515.1207。
实施例147-二甲基膦酰基亚甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱氯化物(A)7-氯甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱用实施例13的方法制备该化合物，只是在步骤(A)和(C)中用等当量的3，4-亚乙二氧基苯胺代替3，4-亚甲二氧基苯胺。
(B)7-二甲基膦酰基亚甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱按照实施例13步骤(G)的方法，使7-氯亚甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱(0.1g，0.23mmol)与三甲基亚磷酸酯反应，得到标题化合物0.076g(65%)。MS计算值(C25H25O9N2P)，529.1376。实测值，529.1351。
实施例157-二正丁基膦酰基亚甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱按照实施例13步骤(G)的方法，使在实施例14步骤(A)中得到的7-氯亚甲基-层10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱(0.1g，0.23mmol)与三正丁基亚磷酸酯反应，得到标题化合物0.048g(35%)。MP＞200℃(分解)。标称质谱M+1 612。精确MS计算值，612.2237;实测值，612.2233。
实施例167-(4-氨基苯硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱将7-(4-乙酰氨基苯硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱(0.025g，0.04mmol)和2N HCl水溶液(1ml)的混合物加热回流约2小时。将混合物热过滤，将滤液冻干，得到标题化合物的盐酸盐0.013g(58%)。MP.＞300℃。MS计算值(C28H24N3O6S)，530.1386。实测值，530.1390。
实施例177-(4-乙酰氨基苯硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱(A)1-(4-乙酰氨基苯硫基)-[2′-氨基-4′，5′-(亚乙二氧基)]苯乙酮使用与实施例3步骤A相同的方法，只是用0.3g(1.32mmol)1-氯-[2′-氨基-4′5′-亚乙二氧基]苯乙酮代替1-氯-[2′-氨基-4′5′-亚甲二氧基]苯乙酮，得到标题化合物0.305g(64%)。
(B)7-(4-乙酰氨基苯硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱以类似于实施例1步骤(C)的方法，使实施例17步骤(A)的化合物与S-三环酮(0.1g，0.38mmol)反应，得到标题化合物0.154g(69%)。MP.212-216℃。MS计算值(C29H26N3O6S)，544.1542，实测值，544.1545。
实施例187-(4-氨基苯硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱以类似于实施例16的方法，只是用7-(4-乙酰氨基苯硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱(0.12g，0.20mmol)代替7-(4-乙酰氨基苯硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱，得到标题化合物的盐酸盐0.082g(69%)。MP.＞300℃，MS计算值(C29H26N3O6S)，544.1542。实测值，544.1545。
实施例197-(2-氨基乙硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱(A)1-[(N-苄氧羰基)-2-氨基乙硫基]-[2′-氨基-4′5′-(亚乙二氧基)]苯乙酮使用与实施例3步骤A相同的方法，只是用0.4g(1.86mmol)1-氯-[2′-氨基-4′5′-亚乙二氧基]苯乙酮代替1-氯-[2′-氨基-4′5′-亚甲二氧基]苯乙酮，得到标题化合物0.423g(60%)。
(B)7-[(N-苯氧羰基)-2-氨基乙硫基]甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱。
以类似于实施例1步骤(C)的方法，使实施例19步骤(A)的化合物与S-三环酮(0.22g，0.84mmol)反应，得到标题化合物0.37g(70%)。MP.210-213℃，MS MH+629.9。
(C)7-(2-氨基乙硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱。
将7-[(N-苄氧羰基)-2-氨基乙硫基]甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱(0.33g，0.52mmol)和50%三氟乙酸水溶液(25ml)的混合物加热回流约18小时。将该混合物冷却到室温并过滤。蒸发滤液，残余物用乙酸乙酯和丙酮洗涤，真空干燥，得到标题化合物的三氟乙酸盐0.28g(88%)。MP.＞300℃。MS计算值(C25H26N3O6S)，496.1542。实测值，496.1555。
实施例207-(2-二甲氨基乙硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱。
将7-(2-氨基乙硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱三氟乙酸盐(0.41g，0.23mmol)和37%甲醛水溶液(0.1ml)在乙腈(5ml)和乙酸(1ml)中的混合物冷却到0℃。在2分钟内分批加入氰基硼氢化钠(0.022g，0.35mmol)，混合物在0℃搅拌30分钟。减压蒸发溶剂，残余物通过反相高压色谱在C-8柱上纯化，用2%三氟乙酸水溶液∶乙腈(4∶1)作洗脱液，得到标题化合物的三氟乙酸盐0.065g(44%)。MP.300℃，MS计算值(C27H30N3O6S)，524.1855，实测值，524.1863。
实施例217-(3-氨基丙硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱(A)1-[(N-苄氧羰基)-3-氨基丙硫基]-[2′-氨基-4′5′-(亚乙二氧基)]苯乙酮使用与实施例3步骤A相同的方法，得到标题化合物5.7g(68%)。
(B)7-[(N-苄氧羰基)-3-氨基丙硫基]甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱以类似于实施例1步骤(C)的方法，使实施例21步骤(A)的化合物与S-三环酮(0.40g，1.52mmol)反应，得到标题化合物0.58g(59%)。
(C)7-(3-氨基丙硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱在室温下，使实施例21步骤(B)的化合物和30%溴化氢乙酸溶液的混合物反应约1小时。蒸发溶剂，残余物通过反相高压液相色谱在C-8柱上纯化，用2%三氟乙酸∶乙腈(4∶1)作洗脱剂，得到标题化合物的三氟乙酸盐0.246g(90%)。MP.＞300℃。MS MH+510。
实施例227-(3-二甲氨基丙硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱以类似于实施例20的方法，使实施例21步骤(C)的化合物与甲醛水溶液和氰基硼氢化钠反应，得到标题化合物的三氟乙酸盐0.02g(65%)。MP.150℃(分解)。MS MH+538。
实施例237-(2-甲氨基乙硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱(A)1-[(N-苄氧羰基)-2-甲氨基乙硫基]-[2′-氨基-4′，5′-(亚乙二氧基)]苯乙酮使用与实施例3步骤A相同的方法，得到标题化合物0.26g(71%)。
(B)7-[(N-苄氧羰基)-2-甲氨基乙硫基]甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱以类似于实施例1步骤(C)的方法，使实施例21步骤(A)的化合物与S-三环酮(0.05g，0.19mmol)反应，得到标题化合物0.068g(55%)。
(C)7-(2-甲氨基乙硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱按照实施例21步骤(C)所述方法，使实施例23步骤(B)化合物和30%溴化氢乙酸溶液的混合物反应，得到标题化合物的三氟乙酸盐0.013g(67%)。MP＞300℃。MS MH+510。
实施例247-(2-氨基乙硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱。
(A)1-[(N-苄氧羰基)-2-氨基乙硫基]-[2′-氨基-4′，5′-(亚甲二氧基)]苯乙酮使用与实施例3步骤A相同的方法，只是用0.384g(1.8mmol)1-氯-[2′-氨基-4′，5′-(亚甲二氧基)]苯乙酮代替1-氯-[2′-氨基-4′，5′-亚乙二氧基]苯乙酮，得到标题化合物0.488g(70%)。
(B)7-[(N-苄氧羰基)-2-氨基乙硫基]甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱以类似于实施例1步骤(C)的方法，使实施例24步骤(A)化合物与S-三环酮(0.03g，0.11mmol)反应，得到标题化合物0.059g(87%)。MP.210℃(分解)。MS MH+616。
(C)7-(2-氨基乙硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱按照实施例21步骤(C)所述的方法，使实施例24步骤(B)的化合物和30%溴化氢乙酸溶液的混合物反应，得到标题化合物的三氟乙酸盐0.0055g(58%)。MP＞300℃。MS MH+482。
实施例257-(2-甲氨基乙亚磺酰基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱。
将7-(2-甲氨基乙硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱(0.009g，0.01mmol)和高碘酸钠(0.0035g，0.02mmol)在水中的混合物在室温下反应约1小时。蒸发溶剂，残余物通过高压液相色谱在C-8柱上纯化，用2%三氟乙酸∶乙腈(4∶1)作洗脱液，得到标题化合物的三氟乙酸盐0.003g(33%)。MP.＞300℃。MS MH+526。
实施例267-(3-氨基丙亚磺酰基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱以实施例25所述的类似方法，使实施例21的化合物反应，得到标题化合物的三氟乙酸盐0.0063g(60%)。MS MH+526。MP.140℃(分解)。
实施例277-(3-二甲氨基丙亚磺酰基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱发现实施例22的化合物在纯化过程中极易被氧化，得到标题化合物的三氟乙酸盐。MP.195℃(分解)。MS MH+554。
实施例287-(4-(2-二甲氨基乙酰氨基)苯硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱使7-(4-氨基苯硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱)(0.0045g，0.008mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.0026g，0.018mmol)和二环己基碳二亚胺(0.0042g，0.02mmol)在吡啶(1ml)中的混合物在室温下反应约3小时。蒸发溶剂，残余物通过反相高压液相色谱在C-8柱上纯化，用2%三氟乙酸∶乙腈(4∶1)作洗脱液，得到标题化合物的三氟乙酸盐0.0023g(40%)。MP.＞300℃。MS MH+629。
实施例297-吡啶鎓亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱氯化物(化合物29)(A)7-吡啶鎓亚甲基-10，11-亚甲二氧基-(S)-喜树碱氯化物在室温氮气氛下，将按照实施例13(A)-(F)方法制备的7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱(0.11g，0.25mmol)加入到无水吡啶(2ml)中。反应混合物搅拌约4小时，然后加入1.0ml乙醚使所需产物沉淀。过滤收集黄色固体，用乙醇(无水，2ml)洗涤一次，用乙醚洗涤两次。将化合物真空干燥，得到7-吡啶鎓亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱氯化物(116mg，84%)。
标称质谱M+484。MP＞285℃。
元素分析(C27H22N3O6Cl·2H2O)%C %H %N计算值 58.52 4.68 7.56实测值 58.74 4.63 7.53(B)开E环形式用等当量的氢氧化钠处理步骤(A)的化合物可以生成相应的开E环形式。后者用等当量的盐酸处理关上E环，这样又形成了步骤(A)的化合物。
实施例307-吡啶鎓亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱氯化物(化合物30)用实施例29步骤(A)的方法制备该化合物，只是用等当量的根据实例14(A)方法制备的7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱代替7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱。
标称质谱M+498。MP＞300℃。
实施例317-吡啶鎓亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱氯化物(化合物31)(A)7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱用实施例13的方法制备该化合物，只是在步骤(A)和(C)中用等当量的3，4-亚乙二氧基苯胺代替3，4-亚甲二氧基苯胺，并且在步骤(G)中用等当量的三环酮(R，S)代替三环酮(S)。
(B)7-吡啶鎓亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱用实施例29步骤(A)的方法制备该化合物，只是用等当量的7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱代替7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱标称质谱 M+498。MP.＞290℃实施例327-(3′-甲基咪唑鎓)亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱氯化物(化合物32)使用与实施例29步骤(A)相同的方法，只是用等当量的3-甲基咪唑代替吡啶，用等当量的根据实施例14(A)方法制备的7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱代替7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱。
标称质谱 M+501。MP.＞303℃。
实施例337-(3′-甲基咪唑鎓)亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱氯化物(化合物33)使用与实施例29步骤(A)相同的方法，只是用等当量的3-甲基咪唑代替吡啶。
标称质谱 M+487。M.P242℃(分解)。
元素分析C26H23N4O6Cl·H2O计算值 实测值C 57.71 57.67H 4.62 4.48N 10.36 10.20实施例347-哒嗪鎓亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱氯化物(化合物34)使用与实施例29步骤(A)相同的方法，只是用等当量的哒嗪代替吡啶。
标称质谱M+485。MP＞275℃实施例357-哒嗪鎓亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱氯化物(化合物35)使用与实施例29步骤(A)相同的方法，只是用等当量的哒嗪代替吡啶，用等当量的按照实施例14(A)方法制备的7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱代替7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱。
标称质谱M+499 MP＞282℃实施例367-(3′-羟甲基吡啶鎓)亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱氯化物(化合物36)使用与实施例29步骤(A)相同的方法，只是用等当量的3-羟甲基吡啶代替吡啶，用等当量的按实施例14(A)方法制备的7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱代替7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱。
标称质谱M+528。MP＞250℃(分解)实施例377-(3′-羟甲基吡啶鎓)亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱氯化物(化合物37)使用与实施例29步骤(A)相同的方法，只是用等当量的3-羟甲基吡啶代替吡啶。
标称质谱M+514 MP＞230℃(分解)实施例387-吡嗪鎓亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱氯化物(化合物38)使用与实施例29步骤(A)相同的方法，只是用等当量的吡嗪代替吡啶，用等当量的按照实施例14(A)的方法制备的7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱代替7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱。
标称质谱 M+499 MP298℃(分解)实施例397-吡嗪鎓亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱氯化物(化合物39)用实施例29步骤(A)的方法制备该化合物，只是用等当量的吡嗪代替吡啶。
标称质谱M+485 MP260℃(分解)。
实施例407-咪唑-1-基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱(化合物40)使用与实施例29步骤(A)相同的方法，只是用等当量的咪唑代替吡啶。
标称质谱 MH+473 MP222℃(分解)实施例417-咪唑-1-基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(化合物41)使用与实施例29步骤(A)相同的方法，只是用等当量的咪唑代替吡啶，用等当量的按照实施例14(A)方法制备的7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱代替7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱。
标称质谱 MH+487 MP＞325℃实施例427-(4′-羟甲基吡啶鎓)亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱氯化物(化合物42)
用类似于实施例36的方法，只是使用等当量的4-羟甲基吡啶。
标称质谱M+527。MP＞260℃(分解)实施例43药物制剂(A)经皮的体系成分 量活性化合物 600.0mg聚硅氧烷流体 450.0mg胶体二氧化硅 25.0mg将聚硅氧烷流体和活性化合物混合在一起，并加入胶体二氧化硅以增加粘度。然后将此物料投配到随后加热密封的聚合叠层制品中，该叠层制品组成如下聚酯释放垫片、由聚硅氧烷或丙烯酸聚合物组成的皮肤接触胶粘剂。为聚烯烃(如聚乙烯)、聚乙酸乙烯酯或聚氨酯的控制膜、以及由聚酯多层状物制成的不渗透垫片膜。所述体系为每片10cm2。
(B)口服片剂成分 量活性化合物 200.0mg淀粉 20.0mg硬脂酸镁 1.0mg将活性化合物和淀粉用水粒化并干燥。向此干燥颗粒中加入硬脂酸镁，使混合物充分混和，将混和的混合物压制成片剂。
(C)栓剂成分 量活性化合物 150.0mg水杨酸钠可可碱 250.0mgWitepsol S 55 1725.0mg将非活性组分混合并熔融。然后使活性化合物分散在此熔融混合物中，倒入模中使其冷却。
(D)注射液成分 量活性化合物 20.0mg缓冲剂 适量丙二醇 0.4注射用水 0.6ml在约50℃将活性化合物和缓冲剂溶于丙二醇中。然后搅拌下加入注射用水并将所得溶液过滤，注入安瓿中，密封并通过高压蒸汽灭菌。
(E)胶囊剂成分 量活性化合物 200.0mg乳糖 450.0mg硬脂酸镁 5.0mg将磨细的活性化合物与乳糖及硬脂酸盐混合，并装入明胶胶囊中。
已详细地并参照其优选实施方案描述了本发明，显然可能存在不脱离所附的权利要求中定义的本发明范围的改进及变体。
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其可药用的盐
其中A代表式(ⅡA)、(ⅡB)或(ⅡC)基团
X选自烷基、芳基、(CH2)mOR1、(CH2)mSR1和(CH2)mNR1R2，其中m是0至6的整数，R1和R2是氢、低级烷基、芳基或与氮一起形成5-7员环；q是0至2的整数；n代表整数1或2；P是1至6的整数；Y和W选自烷基、芳基、烷氧基、芳氧基和氨基，Q是氧或硫；P是磷；J代表构成5或6员芳环必需的原子。
2.根据权利要求1的化合物，其中P是1，2或3。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中P是1。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中A代表-SX。
5.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中A代表-SOX。
6.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中A代表-SO2X。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中X选自烷基、芳基或(CH2)mNR1R2。
8.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中A代表-POYW。
9.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中A代表-PSYW。
10.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中Q是氧且W和Y均是烷基。
11.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中Z代表构成选自下述芳环必需的原子吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基或四嗪基。
12.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中Z代表构成咪唑基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基必需的原子。
13.根据权利要求1至3、11或12中任一项化合物，其中芳环被一个或多个下列基团取代卤素、氨基、二烷基氨基、二苯基氨基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、链烯基、烷硫基烷基、氨基烷基或-NHCONR2基，其中R是氢、烷基或芳基，或两个R基与氮原子结合在一起形成3至7员杂环。
14.根据权利要求1至3或11至13中任一项的化合物，其中芳环是未取代的或被烷基或羟基烷基取代。
15.根据权利要求1至3或11至14中任一项的化合物，其中Z代表构成吡啶基环必需的原子。
16.根据权利要求1至3或11至14中任一项的化合物，其中Z代表构成咪唑基环必需的原子。
17.根据权利要求1至3或11至14中任一项的化合物，其中Z代表构成哒嗪基环必需的原子。
18.根据权利要求1至3或11至14中任一项的化合物，其中Z代表构成吡嗪基环必需的原子。
19.化合物和其可药用盐是7-甲硫基甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;7-甲硫基甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱;7-(2-吡啶硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;7-(2-吡啶硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱;7-(2-嘧啶硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱;7-(4-硝基苯硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱;7-(4-乙酰氨基苯硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱;7-甲亚磺酰基甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;7-甲亚磺酰基甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱;7-(2-吡啶亚磺酰基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱;7-甲磺酰基甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;7-甲磺酰基甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱;7-二甲基膦酰基亚甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱;7-二甲基膦酰基亚甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;7-二正丁基膦酰基亚甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;7-(4-氨基苯硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱;7-(4-乙酰氨基苯硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;7-(4-氨基苯硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;7-(2-氨基乙硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;7-(2-二甲氨基乙硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;7-(3-氨基丙硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;7-(3-二甲氨基丙硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;7-(2-甲氨基乙硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;7-(2-氨基乙硫基)甲基-10，11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱;7-(2-甲氨基乙亚磺酰基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;7-(3-氨基丙亚磺酰基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;7-(3-二甲氨基丙亚磺酰基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;7-(4-(2-二甲氨基乙酰氨基)苯硫基)甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;7-吡啶鎓亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱;7-吡啶鎓亚甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(S)-喜树碱;7-吡啶鎓亚甲基-10，11-(亚乙二氧基)-20(R，S)-喜树碱;7-(3′-甲基咪唑鎓)亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱;7-(3′-甲基咪唑鎓)亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱;7-哒嗪鎓亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱;7-哒嗪鎓亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱;7-(3′-羟甲基吡啶鎓)亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱;7-(3′-羟甲基吡啶鎓)亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱;7-吡嗪鎓亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱;7-吡嗪鎓亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱;7-咪唑-1-基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱;7-咪唑-1-基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱;7-(4′-羟甲基吡啶鎓)亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱;
20.根据权利要求1至18中任一项的化合物，以R构型存在。
21.根据权利要求1至18中任一项的化合物，以S构型存在。
22.如权利要求1至21中任一项所要求保护的化合物用于医疗。
23.药物组合物，包括权利要求1化合物和药物适用的载体。
24.抑制异构酶Ⅰ的方法，包括使所述酶与抑制异构酶Ⅰ有效量的权利要求1化合物接触。
25.治疗哺乳动物肿瘤的方法，包括给所述哺乳动物施用抗肿瘤有效量的权利要求1化合物。
26.如权利要求1至21任一项所要求保护的化合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
27.制备权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐的方法，包括(A)为制备其中A是-SX的式(Ⅰ)化合物，使式(Ⅵ)化合物或其被保护的衍生物与式(Ⅶ)化合物反应
其中X是烷基、芳基、(CH2)mOR1、(CH2)mSR1或(CH2)mNR1R2，
或者(B)为制备其中A是S(CH2)mNH2的式(Ⅰ)化合物，使式(ⅠB)化合物水解
其中Z＊是保护基;或者(C)为制备其中A是式(ⅡB)或(ⅡC)基团的式(Ⅰ)化合物，使式(Ⅻ)化合物与适宜的亲核试剂反应
其中Z是离去基团;并且如果必需和/或需要，使如此得到的化合物进行一个或多个进一步的反应，包括(1)使得到的式(Ⅰ)化合物或其盐或其被保护的衍生物转化为另一种式(Ⅰ)化合物，和/或(2)除去任何一个或多个保护基，和/或(3)使式(Ⅰ)化合物或其盐转化为其生理上适用的盐。
28.根据权利要求27的制备其中A是式(ⅡC)基团的式(Ⅰ)化合物的方法，包括使式(Ⅻ)化合物与式(Ⅲ)亲核试剂在亲核试剂的熔融物中在无溶剂存在下反应
29.根据权利要求27的制备其中A是式(ⅡB)基团的式(Ⅰ)化合物的方法，包括使式(Ⅻ)化合物与式(ⅩⅢ)化合物在溶剂存在下反应
其中R是式QR＊，R＊是易取代的基团。
30.根据权利要求29的方法，其中式(ⅩⅢ)化合物是三烷基或三酰基亚磷酸酯。
31.权利要求1的化合物，其中E环是打开的。
32.式(Ⅵ)化合物或其被保护的衍生物
其中P是1至6的整数，n是1或2，X选自烷基，芳基、(CH2)mOR1或(CH2)mSR1或(CH2)mNR1R2，其中m是0至6的整数，R1和R2是氢、低级烷基或芳基。
全文摘要
本发明涉及水溶性的式(I)喜树碱衍生物及其药物适用的盐；其作为异构酶抑制剂的用途，其制备；及其在治疗癌症方面的用途。
文档编号C07D317/66GK1091742SQ9311437
公开日1994年9月7日 申请日期1993年11月11日 优先权日1992年11月12日
发明者K·列基, M·J·卢齐奥, M·G·埃文斯, J·M·贝斯特曼, D·D·施特恩巴哈, M·R·皮尔 申请人:格拉克索有限公司