一种6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂、制备方法及其应用
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成领域，涉及一种6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂 催化制备手性羟基-β_二羰基化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 光学活性的α-羟基-β-二羰基结构普遍存在于天然产物及一些药物和农药分子结 构中；该结构同时也是合成其他重要功能分子结构中间体，如手性二醇化合物的合成子。合 成手性α-羟基-β-二羰基化合物最理想的方法是手性催化氧化β-二羰基化合物。
[0003] 近年来，已有一系列文献或专利报道了手性α_羟基-β_二羰基化合物的制备方法。
[0004] 2001年杜邦公司使用辛可宁对5-氯-1-茚酮-2-甲酸甲酯进行不对称羟基化 (Pest .Manages .Sci. 2001,57,153-164)获得了S构型产物，对映体选择性50%ee，并应用于 工业生产，但对映选择性偏低。
[0005] 文献(CN105152958A)使用辛可宁衍生物作为催化剂，相应的α-羟基-β-二羰基化 合物收率最高96%，S构型;对映选择性最高86%ee;反应条件为0°C，10%mol催化剂用量。
[0006] 文献(J.Org.Chem. 2004,69,8165-8167)使用金鸡纳碱衍生物为有机催化剂，使用 过氧化氢异丙苯作为为氧化剂，20%mol的辛可宁衍生物为催化剂，相应的α-羟基-β-二羰 基化合物收率为80 %~90%，得到产物为R构型，对映选择性为50%~80% ee，催化剂用量 较大。
[0007] 文献（CN101503358A)及（Tetrahedron 2012,38,7973-7977)中使用底物量 10% mol的高乌甲素，塞马洛尔药物及其衍生物为有机催化剂，使用叔丁基过氧化氢为氧化剂， 得到S构型α-羟基-β-二羰基化合物产物，收率60%~95%，对映选择性为40%~88% ee;
[0008] 文献(CN103254082A)使用5%mol的金鸡纳碱季铵盐衍生物的相转移催化剂，使用 空气氧为氧化剂，在16°C的光照条件下，得到S构型的α-羟基-β-二羰基化合物，收率为91% ~99%，并获得63%~85% ee的对映选择性；
[0009]目前已有很多文献对β_二羰基化合物的α_羟基化催化反应进行了报道，但从目前 的反应以及催化体系来看仍然存在一些需要解决的问题。如环保和安全性方面使用了重金 属催化剂或毒性较大的氧化剂，文献（S c i . U . S . A . 2 0 0 4，1 0 1，5 8 1 0 - 5 8 1 4 ; J.Am.Chem.Soc. 2006,128,16488-16489;Chem.Commun. 2009，3925-3927)等使用了如Ti、 Ni、Pd等重金属作为催化剂复合物，文献(J. Am. Chem. Soc. 2009，131,4562-4563)使用毒性 较大的亚硝基苯类氧化剂。再如反应条件比较苛刻，许多反应需要在特殊条件下才能进行， 如文献(Org.Lett. ,2013,15(12) ,3106-3109)所报道的方法，需要在-78°C下反应等。
[0010] 从催化剂的类型来看，6-羟基的金鸡纳碱季铵盐类催化剂很少被报道，而其用于 二羰基化合物的羟基化催化方面的应用尚未见公开报道。
[0011] 本发明采用了新型6-羟基金鸡纳碱季铵盐作为α-羟基-β-二羰基化合物制备过程 的不对称相转移催化剂，在_15°C~65°C温和条件下，使用β_二羰基化合物的0.5~ lOOmol%催化剂量，其氧化产物即可实现不低于90%的收率，以及不低于70%ee的对映选 择性。
【发明内容】
[0012] 本发明要解决的技术问题是提供一种6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化 剂催化制备手性羟基-β_二羰基化合物的方法。是一种在温和的反应条件下不对称催化 氧化二羰基化合物制备手性α-羟基-β_二羰基化合物过程的方法。该方法反应条件温和、 绿色、反应效率高适合规模化生产制备。
[0013] 本发明的技术方案如下：
[0014] -种6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂，其化学结构如下：
[0015]
[0016] 心选自氢原子、烷基、芳基、氟原子单取代、氟原子多取代苯基、氟取代和三氟甲基 取代组合、三氟甲基；
[0017] X 为 Br 或 C1;
[0018]优选R1为三氟甲基和氟取代的组合:6_羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎宁季铵 溴盐或6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎尼丁季铵溴盐，结构如下所示：
[0019]
[0020] 一种6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂的制备方法，步骤如下：
[0021] (1)将奎宁或奎尼丁溶于乙硫醇与惰性溶剂A的混合溶液中，奎宁或奎尼丁的浓度 为0.01g/ml-0.5g/ml;乙硫醇为奎宁或奎尼丁当量的1-20倍;惰性溶剂A可以是四氢呋喃、 N.N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、正己烷、二氯甲烷等;再加入奎宁或奎尼丁当量1~10倍 的NaH，将体系升温至40-110°C，TLC监测反应，反应l-6h，反应完后用饱和NH4C1溶液萃取， 加入酸性溶液调节PH至酸性，再用有机溶剂萃取，再用浓氨水调节PH至碱性;所得混合溶液 依次有机溶剂萃取、水洗、干燥并减压蒸馏得到浅红色固体，柱层析分离得到中间体。
[0022]
[0023] (2)将奎宁或奎尼丁溶解于惰性溶剂B中，奎宁或奎尼丁的浓度为0.01g/ml-0.5g/ ml，加入奎宁或奎尼丁当量为1-10倍的含有或不含有取代基的苄溴，将体系加热至回流； TLC监测反应至反应完全，往体系中加入低极性溶剂直至析出产品;过滤、洗涤，得到催化剂 产品；反应中惰性溶剂B包括芳香烃类、烷烃类、醇类;低极性溶剂包括甲醚、乙醚、石油醚和 正己烷;反应温度为40°C~120°C。
[0024]
[0025] -柙6-羟基金鸡纳佩李铵盐小对祢相转栘催化刑制备手性α-羟基-β-二羰基化合 物的方法，步骤如下:6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂在氧化剂、碱溶液和惰性 溶剂的两相体系中催化二羰基化合物制备手性羟基-β_二羰基化合物产物；
[0026] 6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂在氧化剂、碱溶液和惰性溶剂的两相 体系中催化β-二羰基化合物制备手性α-羟基-β-二羰基化合物产物;β-二羰基化合物的浓 度为0.01-0. lmmol/ml; 6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂用量为β-二羰基化合 物0.5~50mol %，氧化剂用量为β-二羰基化合物100~2000mol %，反应温度为-15°C~25 °C，手性α-羟基-β-二羰基化合物收率不低于90%，对映选择性不低于70% ee;碱溶液与惰 性溶剂的体积比为1:1-1:20;
[0027]其中碱溶液为磷酸钾溶液、磷酸二氢钾溶液、磷酸氢二钾溶液、醋酸钠溶液、碳酸 钠溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液、碳酸氢铯、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶 液、碳酸铯溶液及混合溶液。碱溶液为质量分数10 %~60 %的水溶液。
[0028]其中惰性溶剂为苯、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、四氢呋喃、三氟甲苯、环 己烷、石油醚及它们的混合溶剂。优选溶剂为苯、甲苯、二甲苯。
[0029] 其中氧化剂是指叔丁基过氧化氢、异丙苯基过氧化氢、间氯过氧化苯甲酸或过氧 乙酸。
[0030] β-二羰基化合物如下式的化合物（I);手性α-羟基-β-二羰基化合物如下式化合物 (Π )：
[0031]
[0032]式（I)和式（Π )中：
[0033] R2、R3、R4、Rs为氢原子，烷基，烷氧基，芳基，卤素;R2、R 3、R4和Rs相同或不同；
[0034] R6为氢原子，烷基，烷氧基，环烷基，芳基，5或6元杂环；
[0035] η为0-3的自然数，表示化合物的手性中心；
[0036] m 为 "〇，，或 "ΝΗ，，。
[0037]本发明的有益效果:本发明的一种手性6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化 剂的制备方法反应条件温和，手性羟基-β_二羰基化合物收率不低于90%，对映选择性不 低于70 % ee。该方法反应条件温和、绿色、反应效率高适合规模化生产制备。
【具体实施方式】
[0038] 下面结合技术方案详细叙述本发明的实施例，使本领域的技术人员更好的理解本 发明。
[0039] 实施例1:6_羟基-N_(4-氟-2三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐的制备
[0040] 6-羟基-奎宁0.5g( 1.6mmol)，对氟-邻三氟甲基节溴0.49g(l. 9mmol)加入到50ml 三口烧瓶中，加入无水THF20ml。将体系加热至75°C，TLC跟踪反应。回流反应6h后，将体系冷 却，加入乙醚30ml，体系有明显固体析出。过滤，用乙醚洗涤3次得到棕色固体，烘干得产品 〇.68 8，收率75%。
[0041]咕匪1?(50010^，〇11(^(^〇^11-(1)38.63((1，了 = 4.5泡，1!1)，8.45((1(1，了=10.1， 4.4Hz,lH),7.91(s,lH),7.67-7.60(m,2H),7.30(m,lH),7.22(s,lH),6.86(m,lH),6.36(s, 1H) ,5.71(s,lH) ,5.60-5.51(m,lH) ,5.48(m,lH) ,5.42(d,J=17.5Hz,lH) ,5.00(dd,J = 10.3,1.8Hz,lH),4.57(d ,J = 9.8Hz,lH) ,4.36(s, 2H), 3,04(dd ,J= 12.4,10.4Hz , 1H) ,2.86 (t,J=11.6Hz,1H),2.56(s,lH),2.09(s,lH),1.98(s,lH),1.63(t,J=10.5Hz,1H),1.04 (s,lH).
[0042] 实施例2:6-羟基-N_(2-三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐的制备
[0043] 6-羟基-奎宁0.5g(l.6mmol)，间三氟甲基苄溴0.45g( 1.9mmol)加入到50ml三口烧 瓶中，加入无水二氯甲烷20ml。将体系加热至75°C，TLC跟踪反应。回流反应6h后冷却，加入 乙醚20ml，过滤，用乙醚洗涤3次得到棕色固体，烘干得产品0.85g，收率82%。
[0044] 咕匪R(500MHz,Chloroform-d)S8.76(s，lH)，8.66(d，J = 4.6Hz，lH) ,7.99(s， 1H) ,7