专利名称：一种高分子负载的金鸡纳碱类化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一类高分子负载的手性催化剂的制备方法，具体涉及高分子负载的金鸡纳碱类 化合物的制备方法。
背景技术：
手性化合物虽然具有相同的分子组成，但其对映体之间互成镜像，不能重叠。手性化合物 的对映体之间有许多相同的理化性质，如熔点、溶解度等，但也有一些理化性质不同，如旋 光性、气味等，这些差异特别表现在与生物体密切相关的生化反应中，如手性化合物的药理 性质。研究表明，有的对映体药理性质相近，有的手性化合物中一个对映体具有治病作用， 而另一个则没有治病功能，有的手性化合物中对映体具有相反的药理性质，即一个对映体是 良药，而另一个则是毒药。现在许多国家都规定，药物生产者必须研究药物中所含的对映异 构体各自的药理作用、毒性和临床效果，从而剔除有毒的对映异构体。由此在世界范围内引 发了手性化合物研究和开发的热潮。目前，手性药物已占销售药物的一半以上，而且这种趋 势还在上升。
除了手性药物外，其他的手性化合物如手性氨基酸、手性醇、手性环氧化合物、手性硫 化物、手性胺等在香料工业、农药、生物医学以及特殊材料等领域具有广泛的应用。手性化 合物已成为全球各大制药公司和研究机构的研究热点。
手性化合物的制备方法主要有拆分、不对称合成和生物合成等，随着医药工业、农药、 生命科学以及材料等领域对手性化合物的种类和数量不断增加，传统的手性化合物的制备方 法已难以满足需求，激发人们不断寻求开发合成手性化合物的技术。不对称合成技术已成为 目前的研究热点，尤其是手性催化剂催化的不对称合成。
手性催化剂大多为金属配位化合物，催化效率高，但手性催化剂的中心离子往往是重金 属或贵金属，在反应过程中可能会分解而污染产物，同时催化剂本身成本较高，而且难以回 收等缺点，难以大规模使用。金鸡纳碱是一种生物碱，存在于金鸡纳树的树皮里，金鸡纳碱 的季铵盐可用于手性催化剂。相对于金属类手性催化剂而言，金鸡纳碱性能稳定、容易买到、 相对便宜、可循环使用和容易改性等有点而受到广泛的关注。
高分子固载的金鸡纳碱或其季铵盐具有容易分离、可循环使用、对环境友好等优点。公 开号CN 101168134A报道了以介孔材料为载体，合成一种多相金鸡纳碱仿生催化剂。公开号 CN 1523024A的专利报道了高分子固载的辛可宁类生物碱配体和合成方法。公开号CN 1524835A 报道了高分子固载的双辛可宁类生物碱配体的制备方法。
在专利和其他文献中，用于负载金鸡纳碱或其季铵盐的高分子载体主要有线性聚苯乙烯、 聚乙二醇以及凝胶型的MerrifielcT树脂等。这些载体最大的缺点表现在 一方面，在催化反 应时需要加入特定的溶剂来溶解或溶胀这些固载型手性催化剂，不同的载体需要在不同的溶剂里溶解或溶胀，在反应完成后又需要加入特定的沉淀剂将载体析出，这样不仅大大增加了 溶剂的使用量，而且催化剂的应用还受到溶剂种类的限制，从而限制催化剂的应用范围；另 一方面，在回收催化剂时，容易造成催化剂的损失。过量使用溶剂，还造成成本的增加和环 境的负担。我们现在面临着严重的环境污染，而挥发性溶剂的污染是环境污染的主要来源， 开发对环境友好的绿色催化剂是当今社会发展的趋势。
因此，本领域迫切需要开发容易分离、操作简单、可循环使用、对环境友好的手性催化 剂的制备方法及其手性催化剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种高分子负载的金鸡纳碱类化合物的制备方法。
本发明的另一目的是提供一种高分子负载的金鸡纳碱类化合物。
本发明的再一目的是提供一种含有不同负离子的高分子负载的金鸡纳碱季铵盐。
本文"金鸡纳碱类化合物"指金鸡纳碱、其异构体，及其季铵盐。包括但不限于辛可宁(CN)、 辛可尼定(CD)、 N-9-蒽亚甲基辛可宁盐或N-9-蒽亚甲基辛可尼定等。所述"金鸡纳碱"包括 奎宁(QN)、奎尼定(QD)、辛可宁(CN)、辛可尼定(CD)。
本文所述"多孔交联聚苯乙烯"或"大孔交联聚苯乙烯"可互换使用。推荐使用交联度为 6% 50%，粒度为20 100目，孔径20 200纳米的多孔交联聚苯乙烯。更佳的，多孔交联 聚苯乙烯的粒度为30 60目，孔径为50 150纳米。
发明人首先合成不同交联度的多(大)孔交联聚苯乙烯载体，然后通过一系列反应将手性 的金鸡纳碱或其季铵盐用化学键(醚键)的方式连接到载体上，从而合成了多(大)孔交联 的高分子负载的金鸡纳碱及其季铵盐固相催化剂。
本发明的第一方面提供了一种高分子负载的金鸡纳碱类化合物的制备方法，即在有机溶 剂中和无机碱或有机碱的存在下，金鸡纳碱类化合物与氯甲基化的多孔聚苯乙烯树脂在20。 C 至回流温度下反应10 60小时，然后滤出树脂；所述的金鸡纳碱类化合物、多孔聚苯乙烯树 脂中氯甲基与碱的摩尔比为0.6 3.0: 1: 1.0 5.0。
上述金鸡纳碱类化合物为具有结构式I的化合物、其异构体及其季铵盐
其中R为H或CH30。
上述金鸡纳碱类化合物为奎宁、奎尼定、辛可宁、辛可尼定、N-9-蒽亚甲基奎宁盐、N-9-蒽亚甲基奎尼定、N-9-蒽亚甲基辛可宁盐或N-9-蒽亚甲基辛可尼定。
上述多孔交联聚苯乙烯树脂的交联度为6% 50%，粒度为20 100目，孔径20 200纳米。优选多孔交联聚苯乙烯树脂的粒度为20 100目，孔径20 200纳米。
上述有机溶剂为甲苯、二甲苯、N， N—二甲基甲酰胺、二甲亚砜或其他非质子溶剂。本
发明所述回流温度为上述有机溶剂的回流温度。
上述碱选自NaOH、 KOH、 NaH、 NaNH2、 C4H9Li中的一种。上述碱可以是一种有机碱和
一种无机碱的混合物。上述碱选自NaOH、 KOH、 NaH、 NaNH2、 C4H9Li中任意二种混合使
用。较佳的，所述碱为NaH。
上述金鸡纳碱类化合物、多孔聚苯乙烯树脂中氯甲基与碱的摩尔比为L0 1.5: 1: 1.5
3.3。
本发明的第二方面提供了一种上述方法制备的高分子负载的金鸡纳碱类化合物，所述高分 子负载的金鸡纳碱类化合物为具有结构式II的化合物、其异构体及其季铵盐
<formula>formula see original document page 5</formula>(II)
其中O为多孔交联聚苯乙烯;R为H或CH30。所述多孔交联聚苯乙烯的交联度为6X 500/。，
粒度为20 100目，孔径20 200纳米。优选多孔交联聚苯乙烯的粒度为30 60目，孔径为 50 150纳米。
上述结构式II的化合物的季铵盐为具有分子式III的化合物或其异构体
其中〇为多孔交联聚苯乙烯；R为H或CHsO ; X一是F一、 C1—、 Br—、 I—、 S042—、 CF3C00—、 CF3S03—、 (CF3S02) N—或(CF3C0) 2N—。优选X—是C厂或CF3S03—。
上述多孔交联聚苯乙烯的交联度为6% 50%，粒度为20 100目，孔径20 200纳米。 优选多孔交联聚苯乙烯的粒度为30 60目，孔径为50 150纳米。
上述方法制备的高分子负载的金鸡纳碱类化合物为高分子负载的金鸡纳碱或高分子负载 的金鸡纳碱的季铵盐。
上述方法制备的高分子负载的金鸡纳碱为-PS-QN-9 PS-QD-10
上述高分子负载的金鸡纳碱的季铵盐为:
PS-QN-11 PS-QD-12
其中d表示多(大)孔交联聚苯乙烯，X—是F—、 C厂、Br—、 I—、 S0/—、 CF3C00—、 CF3S03一、(CF3S02)N—或(CF3CO)2N—。优选X—是C1 —。
本发明产品是一种性能优异的手性催化剂，尤其适合应用于手性化合物的不对称合成。 本发明所述的多(大)孔交联高分子负载的可重复使用的金鸡纳碱或金鸡纳碱季铵盐的合
成方法可表述如下
PS-CN-3<formula>formula see original document page 8</formula>具体的合成方法是先合成氯甲基化的具有不同交联度的多(大)孔聚苯乙烯以二乙烯苯 为交联剂和BPO (过氧化二苯甲酰)为引发剂合成不同交联度的多(大)孔聚苯乙烯载体(5)， 然后与氯甲醚反应得到氯甲基化的大孔交联聚苯乙烯(6)。
金鸡纳碱(辛可宁CN和辛可尼定CD)的9-蒽亚甲基季铵盐的合成将辛可宁CN (1) 或辛可尼定CD (3)溶于甲苯中，再加入9-氯甲基蒽(9-chloromethylanthracene),回流4 5 小时即可得到辛可宁CN的9-蒽亚甲基季铵盐(2)和辛可尼定CD的9-蒽亚甲基季铵盐(4)。
本发明所述的PS-CN-3的合成是以金鸡纳碱CN (1)为原料，在有机溶剂中和无机碱或 有机碱的存在下，金鸡纳碱CN (1)与氯甲基化的多(大)孔聚苯乙烯树脂(6)在20 回流 温度下反应10 60小时，然后滤出树脂。所述的金鸡纳碱CN (1)、多(大)孔聚苯乙烯树 脂中氯甲基与碱的摩尔比例为0.6 3.0: 1: 1.0 5.0，推荐比例为L0 1.5: 1: 1.5 3.3。
本发明所述的PS-CD-4的合成是以金鸡纳碱CD (3)为原料，在有机溶剂中和无机碱或 有机碱的存在下，金鸡纳碱CD (3)与氯甲基化的多(大)孔聚苯乙烯树脂(6)在20 回流 温度下反应10 60小时，然后滤出树脂。所述的金鸡纳碱CD (3)、多(大)孔聚苯乙烯树脂中氯甲基与碱的摩尔比例为0.6 3.0: 1: 1.0 5.0，推荐比例为1.0 1.5: 1: 1.5 3.3。
本发明所述的PS-CN-7的合成是以金鸡纳碱CN的9-蒽亚甲基季铵盐(2)为原料，在有 机溶剂中和无机碱或有机碱的存在下，金鸡纳碱CN的9-蒽亚甲基季铵盐(2)与氯甲基化的 多(大)孔聚苯乙烯树脂(6)在20 回流温度下反应10 60小时，然后滤出树脂。所述的 金鸡纳碱CN的9-蒽亚甲基季铵盐(2)、多(大)孔聚苯乙烯树脂中氯甲基与碱的摩尔比例
为0.6 3.0: 1: 1.0 5.0，推荐比例为1.0 1.5: 1: 1.5 3.3。
本发明所述的PS-CD-8的合成是以金鸡纳碱CD的9-蒽亚甲基季铵盐(4)为原料，在有 机溶剂中和无机碱或有机碱的存在下，金鸡纳碱CD的9-蒽亚甲基季铵盐(4)与氯甲基化的 多(大)孔聚苯乙烯树脂(6)在20 回流温度下反应10 60小时，然后滤出树脂。所述的 金鸡纳碱CD的9-蒽亚甲基季铵盐(4)、多(大)孔聚苯乙烯树脂中氯甲基与碱的摩尔比例
为0.6 3.0: 1: 1.0 5.0，推荐比例为1.0 1.5: 1: 1.5 3.3。
本发明所述的高分子负载的金鸡纳碱的9-蒽亚甲基季铵盐中的负离子除了 cr外，还可以
是F—、 Br—、厂、S0/-、 CF3C0CT、 CF3S03—、 (CF3S02)N—或(〔&(:0)2『等阴离子，其合成方法是 通过含Cr离子的高分子负载的金鸡纳碱9-蒽亚甲基季铵盐与NaF、 NaBr、 Nal、 Na2S04、 NaCF3COO、 NaCF3S03、 Na(CF3S02)N、 Na(CF3CO)2N通过离子交换而制备的。
本发明所述的多(大)孔交联聚苯乙烯树脂的交联度为6% 50%，粒度为20 100目， 推荐粒度为30 60目，孔径20 200纳米，推荐孔径为50 150纳米。
本发明所述的有机溶剂是指甲苯、二甲苯、N， N—二甲基甲酰胺、二甲亚砜或其他非质 子溶剂。
本发明所述的有机碱或无机碱是指NaOH、 KOH、 NaH、 NaNH2、 C4H9Li等，在实际使用 中可以是一种或两种有机碱或无机碱的混合物。
利用本发明高分子负载的金鸡纳碱类化合物在催化反应时，不需要特定的溶剂溶解或溶 胀，不仅减少溶剂的使用量，对环境友好，而且不受溶剂种类的影响，使催化反应可以在更 广泛的溶剂范围内进行。
本发明的其它方面由于本文的技术的公开，对本领域的技术人员而言是显而易见的。
具体实施例方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不 用于限制本发明的范围。
实施例l交联度为10%的大孔交联聚苯乙烯载体的合成
在装有机械搅拌和冷凝管的250mL的三口烧瓶里，加入明胶0.3g，蒸馏水150mL，加热 并搅拌使明胶溶解，然后加入正庚垸20mL，苯乙烯18g， 二乙烯苯2g， BPO0.2g (加到苯乙 烯中)。开动机械搅拌并控制搅拌速度，使液滴控制在合适的范围内。逐步升温至70oC，保 温2小时，再升温至85oC，保温4小时后升至95oC，保温1小时后，过滤，用热水洗涤数次，用丙酮抽提后干燥备用。即获得交联度为10%的大孔交联聚苯乙烯树脂。 实施例2交联度为6%的大孔交联聚苯乙烯载体的合成
在装有机械搅拌和冷凝管的250mL的三口烧瓶里，加入明胶0.3g，蒸馏水150mL，加热 并搅拌使明胶溶解，然后加入正庚烷20mL，苯乙烯18.8g， 二乙烯苯1.2g， BPO 0.2g (加到 苯乙烯中)。开动机械搅拌并控制搅拌速度，使液滴控制在合适的范围内。逐步升温至7(fC， 保温2小时，再升温至85^C，保温4小时后升至95。C，保温1小时后，过滤，用热水洗涤数 次，用丙酮抽提后干燥备用。即获得交联度为6%的大孔交联聚苯乙烯树脂。
实施例3交联度为50%的大孔交联聚苯乙烯载体的合成
在装有机械搅拌和冷凝管的250mL的三口烧瓶里，加入明胶0.3g，蒸馏水150mL，加热 并搅拌使明胶溶解，然后加入正庚垸20mL，苯乙烯10g, 二乙烯苯10g， BPO 0.2g (加到苯 乙烯中)。开动机械搅拌并控制搅拌速度，使液滴控制在合适的范围内。逐步升温至70°C， 保温2小时，再升温至85。C，保温4小时后升至95。C，保温1小时后，过滤，用热水洗涤数 次，用丙酮抽提后干燥备用。即获得交联度为50%的大孔交联聚苯乙烯树脂。
实施例4交联度为10%的大孔聚苯乙烯树脂的氯甲基化
在150mL的三口烧瓶里加入实施例1制备的10%交联的大孔聚苯乙烯树脂5g和氯甲醚 20mL并放置过夜，加入10mL硝基苯，7g无水氯化锌，逐渐升温至95。C，反应10小时后结 束反应，滤出树脂，分别用乙醇和去离子水洗涤，干燥备用。
其他交联度的多(大)孔聚苯乙烯树脂的氯甲基化方法同上。
实施例5N-9-蒽亚甲基辛可宁盐(2)的合成
在盛有125mL甲苯的250mL圆底烧瓶里加入10克辛可宁CN O)， 9-氯甲基蒽10克， 在搅拌下加热回流3小时，冷却后将反应液倒入450 mL的乙醚里，过滤得到固体N-9-蒽亚甲 基辛可宁盐的粗产品，用混合溶剂二氯甲烷/乙醚重结晶纯化，得到纯净的产品。
实施例6 N-9-蒽亚甲基辛可尼丁盐(4)的合成
在盛有125 mL甲苯的250 mL圆底烧瓶里加入10.7克辛可尼丁 CD (3)， 9-氯甲基蒽〗0 克，在搅拌下加热回流3小时，冷却后将反应液倒入450 mL的乙醚里，过滤得到固体N-9-蒽亚甲基辛可尼丁盐的粗产品，用混合溶剂二氯甲垸/乙醚重结晶纯化，得到纯净的产品。
实施例7 PS -CN-3的合成
在盛有25mL甲苯的50mL圆底烧瓶里加入2.3g (7.82mmo1)辛可宁CN (1)，搅拌使其 溶解，然后加入0.21g (8.7mmol)氢化钠，室温搅拌5小时后加入L45g实施例4制备的交联度为10%的氯甲基化大孔树脂(6)，在35。C下搅拌15 20小时，过滤，分别用乙醇、甲苯和 丙酮洗涤数次，干燥。
实施例8 PS-CN-3的合成
在盛有25mL甲苯的50mL圆底烧瓶里加入2.9g (9.86mmo1)辛可宁CN (1)，搅拌使其 溶解，然后加入0.31g (12.9mmol)氢化钠，室温搅拌5小时后加入1.45g按照实施例4方法制 备的交联度为20%的氯甲基化大孔树脂(6)，在35。C下搅拌15 20小时，过滤，分别用乙 醇、甲苯和丙酮洗涤数次，干燥。
实施例9 PS-CD-4的合成
在盛有25mL甲苯的50mL圆底烧瓶里加入2.3g (7.82mmo1)辛可尼丁 CD (3)，搅拌使 其溶解，然后加入0.21g (8.7mmol)氢化钠，室温搅拌5小时后加入1.45g按照实施例4的方法 制备的交联度为50%氯甲基化大孔树脂(6)，在35°(3下搅拌15 20小时，过滤，分别用乙 醇、甲苯和丙酮洗涤数次，干燥。
实施例10 PS-CN-4的合成
在盛有25mL甲苯的50mL圆底烧瓶里加入3.36g (6.46mmo1)辛可宁CN的季铵盐(2)， 搅拌使其溶解，然后加入0.171g(7.12mmol)氢化钠，室温搅拌6小时后加入L20g按照实施例 4方法制备的交联度为30%的氯甲基化大孔树脂(6)，在35。C下搅拌17小时，过滤，分别 用乙醇、甲苯和丙酮洗涤数次，干燥。
实施例11 PS-CN-7的合成
在盛有25mL甲苯的50mL圆底烧瓶里加入3.93g (7.55mmo1)辛可宁CN的季铵盐(2)， 搅拌使其溶解，然后加入0.24g (10mmol)氢化钠，室温搅拌6小时后加入1.20g按照实施例4 方法制备的交联度为25%的氯甲基化大孔树脂(6)，在35。C下搅拌17小时，过滤，分别用 乙醇、甲苯和丙酮洗涤数次，干燥。
实施例12 PS-CD-8的合成
在盛有25mL甲苯的50mL圆底烧瓶里加入3.36g(6.46mmol)辛可尼丁 CD的季铵盐(4)， 搅拌使其溶解，然后加入0.171g (7.12mmol)氢化钠，室温搅拌6小时后加入2.0g按照实施例 4的方法制备的交联度为6%的氯甲基化大孔树脂(6)，在35。C下搅拌17小时，过滤，分别 用乙醇、甲苯和丙酮洗涤数次，干燥。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为 参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发 明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1、一种高分子负载的金鸡纳碱类化合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中和无机碱或有机碱的存在下，金鸡纳碱类化合物与氯甲基化的多孔聚苯乙烯树脂在20℃至回流温度下反应10～60小时，然后滤出树脂；所述的金鸡纳碱类化合物、多孔聚苯乙烯树脂中氯甲基与碱的摩尔比为0.6～3.0∶1∶1.0～5.0。
2、 权利要求l所述的高分子负载的金鸡纳碱类化合物的制备方法，其特征在于，所述金鸡纳碱类化合物为具有结构式I的化合物、其异构体及其N-9-蒽亚甲基季铵盐其中R为H或CH30。
3、 权利要求1所述的高分子负载的金鸡纳碱类化合物的制备方法，其特征在于，所述金鸡纳 碱类化合物为奎宁、奎尼定、辛可宁、辛可尼定、N-9-蒽亚甲基辛可宁盐、N-9-蒽亚甲基 辛可尼定、N-9-蒽亚甲基奎宁盐和N-9-蒽亚甲基奎尼定。
4、 权利要求卜3任一权利要求所述的高分子负载的金鸡纳碱类化合物的制备方法，其特征在 于，所述多孔交联聚苯乙烯树脂的交联度为6% 50%，粒度为20 100目，孔径20 2(X) 纳米。
5、 权利要求4所述的高分子负载的金鸡纳碱类化合物的制备方法，其特征在于，所述多孔交 联聚苯乙烯树脂的粒度为20 100目，孔径20 200纳米。
6、 权利要求l-3任一权利要求所述的高分子负载的金鸡纳碱类化合物的制备方法，其特征在 于，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、N， N — 二甲基甲酰胺、二甲亚砜或其他非质子溶剂。
7、 权利要求l-3任一权利要求所述的高分子负载的金鸡纳碱类化合物的制备方法，其特征在 于，所述碱选自NaOH、腿、NaH、 NaNH2、 C4H9Li中的任意一种。
8、 权利要求1-3任一权利要求所述的高分子负载的金鸡纳碱类化合物的制备方法，其特征在 于，所述碱选自NaOH、 K0H、 NaH、 NaNH2、 C4H9Li中的任意二种混合使用。
9、 权利要求1所述的高分子负载的金鸡纳碱类化合物的制备方法，其特征在于，所述金鸡纳 碱类化合物、多孔聚苯乙烯树脂中氯甲基与碱的摩尔比为L0 1.5: 1: 1.5 3.3。
10、 权利要求4所述的高分子负载的金鸡纳碱类化合物的制备方法，其特征在于，有机溶剂 为甲苯、二甲苯、N， N—二甲基甲酰胺、二甲亚砜或其他非质子溶剂。
全文摘要
本发明提供了一种高分子负载的金鸡纳碱类化合物的制备方法，即在有机溶剂中和无机碱或有机碱的存在下，金鸡纳碱类化合物与氯甲基化的多孔聚苯乙烯树脂在20℃至回流温度下反应10～60小时，然后滤出树脂；所述的金鸡纳碱类化合物的多孔聚苯乙烯树脂中氯甲基与碱的摩尔比为0.6～2.5∶1∶1.0～3.0。采用本发明方法制备高分子负载的金鸡纳碱类化合物作为催化剂，其操作简单、可以循环使用、对环境友好，并可以更广泛地应用于制备手性化合物。
文档编号C08F12/08GK101417241SQ200810203548
公开日2009年4月29日 申请日期2008年11月28日 优先权日2008年11月28日
发明者管传金 申请人:上海第二工业大学