专利名称：可回收和重复使用的手性金鸡纳生物碱配体及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类可回收和重复使用的小分子手性金鸡纳生物碱配体及其在烯烃的不对称双羟化和不对称氨羟化反应中的应用。
背景技术：
手性是自然界的特征之一，也是一切生命的基础，生命现象依赖于手性的存在和手性识别。一切动植物以及人体对药物都具有精确的手性识别能力。手性药物的构型不同，它们的生理活性和毒性也不同。L-多巴是治疗帕金森病的良药，但D-多巴却有严重的毒副作用。(S)-萘普生的药效是(R)-异构体的35倍。所以，怎样获得手性化合物就成为化学家面临的严峻挑战。虽然通过经典的外消旋体拆分和手性源合成能够获得光学纯化合物，但七十年代发展起来的催化不对称合成却是获得手性化合物最经济和最科学的方法。
不对称催化合成的关键是如何设计和合成高对映选择性和催化活化的催化剂，其核心工作是手性配体的设计与合成。
不对称双羟化反应(AD)可用下式表示 不对称氨羟化反应(AA)用下式表示 这两种反应的产物手性邻二醇和手性β-氨基醇是重要的合成药物和手性天然产物的中间体，而原料烯烃又是价廉易得的潜手性功能基原料。由于目前使用的配体价格昂贵且不能回收和重复使用，从而限制了这两种反应的工业化生产。决定该反应的关键是手性配体及其金属络合物，近十几年来，人们对该反应进行了深入研究，并不断推出新的配体以提高光学产率。迄今，最好的小分子配体，都是Sharpless先后报导的金鸡纳生物衍生物，其结构分别用A、B、C表示。
ALK*＝DHQ(二氢奎宁)或DHQD(二氢奎尼定)然而它们都不能回收和重复使用，因此，成本较高。为了降低成本，人们已研制出可回收的大分子配体，并得到了较理想的光学产率。主要有三类大分子配体①不溶性有机高聚物负载配体。②无机载体负载的金鸡纳生物碱配体。③可溶性高聚物负载的金鸡纳生物碱配体。但是，它们存在如下缺点①合成步骤长，成本高；②分子太大，运动速度慢，因此反应活性下降；③因分子量大，相对于底物而言加入量太大；④回收时，有机溶剂用量大。
发明内容
本发明的目的之一是提供一类新的可回收的小分子手性金鸡纳生物碱配体。
本发明的另外一个目的是提供上述配体在AD反应和AA反应中的用途，由于可重复使用，有效地降低了生产成本，具有很好的工业化前景。
手性金鸡纳生物碱配体，具有如下结构通式 其中R1是 或 R2、R3选自下述基团①R2和R3任意之一是2-10个碳原子的烷基；R2和R3是含有1-2个羟基的2-10个碳原子的烷基；R2和R3是2-10个碳原子的羟基砜基烷基；R2和R3是2-10个碳原子的羧基砜基烷基；R2和R3是3-10个碳原子的酯基砜基烷基；R2和R3是羧基或2-10个碳原子的羧基烷基；R2和R3是2-10个碳原子的酯基；R2和R3是2-10个碳原子的羰基烷基；R2和R3是2-10个碳原子的卤代烷基(卤素为F、Cl、Br、I)；②当R2＝R3＝-CH(OH)CH2OH时， 具体说明如下①R2和R3可以是2-10个碳原子的烷基，但R2和R3不同时为烷基，例如若R2为烷基-CH2CH3或-CH2CH2CH3，则R3为一极性基团，如-CH2CH2SO2CH2CH2OH；②R2、R3是含有1-2个羟基的2-10个碳原子的烷基，如-CH2OH，-CH(OH)CH3，-CH(OH)CH2OH，-CH2CH(OH)CH2OH；③R2、R3是2-10个碳原子的羟基砜基烷基，如-CH2CH2SO2CH(CH2OH)2，-CH2CH2SO2CH2CH2OH，-CH2CH2SO2CH2CH(OH)CH2OH；④R2、R3是2-10个碳原子的羧基砜基烷基，如-CH2CH2SO2CH2CH2COOH；⑤R2、R3是3-10个碳原子的酯基砜基烷基，如-CH2CH2SO2CH2CH2COOCH3；⑥R2、R3是羧基或2-10个碳原子的羧基烷基，如-COOH，CH2COOH；⑦R2、R3是2-10个碳原子的酯基，如-COOCH3，-COOCH(OH)CH2OH；⑧R2、R3是2-10个碳原子的羰基烷基，如-COCH3；⑨R2、R3是2-10个碳原子的卤代烷基(卤素为F、Cl、Br、I)，如-CH(Br)CH2Br，-CH(Br)CH3；配体的制备实验使用的仪器及条件XRC-1显微熔点仪；PERKIN-ELMER 343型自动旋光仪；VARIAN INOVA-400型核磁共振波谱仪；Bruker Apex II和ZAB-HS型质谱仪；Viro EL III型元素分析仪；Waters 600E型高效液湘色谱仪(Turbochrom数据处理；检测波长220nm)；Daicel Chiralcel，OD，AD，手性色谱柱；WatersALC/GPC型凝胶渗透色谱仪(Ultrastyragel柱组100A，500A，103A，104A)。
1.中间体1和2的制备方法中间体1和中间体2的结构如下
中间体1的制法与中间体2的制法类似，中间体1的合成路线为 使用3，6-二氯哒嗪与奎宁或奎尼定反应得到。
中间体2，合成路线为 中间体1的合成在100mL三颈瓶中加入4g(0.0268mmol)3，6-二氯哒嗪，11.13g(0.0343mmol)奎宁，再加入35mLDMF，氮气保护下，加入4.2g(0.175mmol)NaH，磁力搅拌60～80℃反应8h，TLC检查仅有很少量奎宁剩余，停止反应。加入150mL乙酸乙酯和100mL水萃取分层，水层再用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并酯层用水洗(100mL×3)，无水MgSO4干燥，抽滤，减压蒸干得固体15g，用乙酸乙酯重结晶得白色针状晶体，真空干燥得中间体17.6g，产率60％。1HNMR与结构一致。
中间体2的合成在干燥的三口瓶中，加入7.2g(0.022mol)奎宁(QN)，2.2g(0.011mol)1，4-二氯-2，3-二氮杂萘，4.5g无水K2CO3和60mL无水甲苯，N2保护下，油浴加热回流2h，然后加入 1.8g KOH，回流分水15h(用丙酮∶乙酸乙酯∶三乙胺＝45∶5∶3.5作展开剂，TLC跟踪反应)，冷至室温后加20mL水。然后，用CH2Cl2萃取(30mL×3)，再依次用20mL水和20mL盐水将有机层洗至中性，无水MgSO4干燥，抽干得粗品9.6g。用上述展开剂快速柱层析分离，得中间体26.2g，产率72.9％。
1H NMR(CDCl3，内标TMS)δ8.65(d，J＝5.3Hz，2H，Ar-H)，8.33(m，2H，Ar-H)，7.98(d，J＝9.2Hz，2H，Ar-H)，7.96(m，2H，Ar-H)，7.58(s，2H，Ar-H)，7.44(d，J＝5.2Hz，2H，Ar-H)，7.38(m，2H，Ar-H)，7.03(br，2H，HC-O)，5.83(m，2H，HC＝C)，4.99(m，4H，H2C＝C)，3.93(s，6H，CH3O)，3.50(m，2H)，3.13(m，4H)，2.60(m，4H)，2.26(s，2H)，1.40-1.89(m，10H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ157.70，156.90，147.38，144.75，141.95，132.37，131.60，127.20，122.80，122.60，122.47，121.96，118.49，114.39，101.90，77.22，60.14，56. 73，55. 73，42.68，39.90，27.72，23.85，15.29。MS(FAB)m/z 775.1(M+H+)，307.2，136.1。
尽管中间体1和中间体2也是具有优秀的AD反应催化活性的配体，但它们在非极性溶剂中溶解度很好，用普通方法难以回收。根据相似相溶原理，发明人在分子内引入极性基团，以降低配体在非极性溶剂中的溶解度，也就是R2、R3任意之一或二者均被极性基团取代。
在评价一个小分子配体在AD反应中活性和立体选择性时，发明人采用Sharpless的方法，即1mmol烯烃，3mmol K3Fe(CN)6，3mmol K3CO3，0.002mmolK2OsO2(OH)4(底物的0.2％)，0.01mmol配体(底物的1％)，叔丁醇∶水＝1∶1中反应，产物经柱层析分离。锇酸钾在此体系中原位生成OsO4，与配体形成催化剂。对于非端烯烃需加一定量的CH3SO2NH2，以促进锇VI单甘醇酯水解。反应如下 R＝H，Ph，COOR当R＝H时，锇VI酸单甘醇酯本身易于水解，不需加入CH3SO2NH2。
发明人用上述方法考查了配体2对多种烯烃的AD反应，结果列于表1。
表1配体2的AD反应底物反应温度 反应时间 产率ee(℃) (h)(％)(％)b0 24 92.0 96.625 24 92.1 96.9 0 24 90.1 97.625 24 91.0 90.30 24 86.1 89.0 25 24 82.7 98.0 25 24 90.4 92.4实施例1配体3的制备(R2和R3之一是2-10个碳原子的烷基的情况)
使用试剂及反应条件(a)NaH，DMF，50℃，10h，产率85％(b)DHQ，NaH，DMF，70℃，8h，76％(c)α-mercaptoethanol，AIBN，回流15h，70％(d)NMO，OsO4，回流20h，94％实施例2配体4、5的制备(R2、R3是含有1-2个羟基的2-10个碳原子的烷基的情况) 实施例3配体6、7、8的制备(R2、R3是2-10个碳原子的羟基砜基烷基的情况) 在100mL三口瓶中先后加入262.4mg(1.6mmol)偶氮二异丁腈(AIBN)，0.3mL(4.2mmol)巯基乙醇，3.1g(4mmol)(QN)2PHAL 2和20mL CHCl3。氮气保护下，油浴加热，67℃回流36h，用CHCl3∶CH3OH∶Et3N＝5∶1∶1作开展剂，TLC检查有两个新点生成，仍有原料点剩余。冷却至室温，加20mL水，用CHCl3萃取(30mL×3)，合并萃取液，用饱和食盐水洗一次，无水MgSO4干燥，减压蒸去溶剂得粗品，粗品用柱层析分离(CH3OH∶Et3N＝5∶1)，得第一组分(原料)0.3g，第二组分产物(单醚)1.7g，产率50.1％，m.p.126.5～128℃，同时还得到第三组分(双醚)0.71g，产率19％，m.p.134～135.5℃。
在100mL圆底烧瓶中先后加入1.7g(2.0mmol)单醚，0.7g(6mmol)NMO，20mL THF，8mLtBuOH。搅拌下滴加100mg/mL OsO4甲苯溶液0.24mL。室温下搅拌12h，溶液由浅变深，有沉淀生成，最后变黑。加NaHSO36g，搅拌2h。抽滤，滤液用无水MgSO4干燥过夜。减压蒸去溶剂，剩余固体用柱层析分离(CHCl3∶Et3N＝5∶1)，得配体6(1.32g)，产率70％。m.p.164.5～166℃。
配体7和8的合成方法与合成6类似。
实施例4配体9、10的制备(R2、R3是2-10个碳原子的羧基砜基烷基的类型)
实施例5配体11的制备(R2、R3是3-10个碳原子的酯基砜基烷基的类型) 以配体9为原料用常规酯化方法即可合成配体11。
实施例6配体12的制备(R2、R3是1-10个碳原子的羧基烷基的类型) 用常用氧化剂即可方便地将1氧化成配体12。
实施例7配体13的制备(R2、R3是2-10个碳原子的酯基的类型)
以配体12为原料用常规酯化方法即可合成配体13。
实施例8配体14的制备(R2、R3是2-10个碳原子的羰基烷基) 用常用氧化剂即可方便地将5氧化成配体14。
实施例9配体15、16的制备(R2、R3是2-10个碳原子的卤代烷基的类型) 用常规方法即可用Br2、HBr通过加成反应从1制备15、16。
实施例10配体3催化AD反应的实验结果及回收情况于50mL三颈瓶中加入K3[Fe(CN)6]0.980g(3mmol)，K2CO30.410g(3mmol)，配体0.0084g(0.01mmol)，K2OsO2(OH)40.0008g(0.002mmol)，CH3SO2NH20.095g(1mmol)(端烯不加)，烯烃1mmol，加入6mL水和6mL叔丁醇，室温搅拌反应。TLC检测，反应结束后，加入1.5g Na2SO3搅拌1h，加入10mL乙酸乙酯，搅拌，分层。水层用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机层，用2M KOH 10mL洗(端烯不用KOH)，然后用水将酯层洗至中性。(端烯用水洗3次)，有机层加无水MgSO4干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离，实验结果列于表2。
于50mL三颈瓶中加入K3[Fe(CN)6]1.960g(6mmol)，K2CO30.820g(6mmol)，配体0.084g(0.1mmol)，CH3SO2NH20.190g(2mmol)，肉桂酸乙酯0.352g(2mmol)，加入10mL水和10mL叔丁醇。搅拌下加入OsO4甲苯溶液(50mg/100mL)52μl室温反应20h。TLC监测，反应结束后加2.5g NaSO3搅拌1h。减压蒸去叔丁醇。水层用CH2Cl2萃取(30mL×3)，CH2Cl2层再用水洗，有机相加入无水MgSO4干燥，减压浓缩至1mL，加入20mL无水乙醚，有白色沉淀析出，砂芯漏斗抽滤的回收配体80％。乙醚层TLC检测无残余配体。回收配体再重复催化反应5次。
表2 配体3催化AD反应结果序号.烯烃产物 时间 化学物率 光学产率(％) (％)1 16 75 982 15 74 963 10 86 ＞994 20 91 ＞995 585 886 10 79 92实施例11配体4的AD反应结果AD反应实验结果见表3。
表3 配体4催化AD反应结果序号烯烃时间 化学产率(％) 光学产率.(％)1 16 72 982 15 82 963 10 90 994 20 90 995579 886 10 94 92
实施例1配体6的AD反应结果及回收实验(见表4)表4 配体6催化AD反应结果底物温度时问分离产率光学产率(℃)(h) (％)(％) 26 24 97.8 99.0 26 24 82.2 92.5 26 24 97.3 97.1 26 24 98.1 95.2 26 6 ＞99 99.0 26 10 99.0 99.5配体6的回收实验——肉桂酸乙酯作底物回收配体在25mL单口瓶中，加入1.96g(6.0mmol)K3Fe(CN)6，0.82g(6.0mmol)K2CO3，0.19g(2.0mmol)CH3SO2NH2，52μL(0.01mmol)OsO4甲苯溶液(50mg/mL)，0.0918g(0.1mmol)配体6，将反应器置于磁力搅拌器中，加入0.352g(2mmol)反式肉桂酸乙酯，10mL水搅拌至无机物全溶解，再加入10mL叔丁醇，26℃下反应8h后，TLC检查，无原料点，只有一个新点生成。加入2.5gNa2SO3搅拌1h。减压蒸去叔丁醇，水层有不溶无机盐，又补加2mL水。用CH2Cl2萃取(15mL×3)，分出有机层。合并有机层，无水MgSO4干燥，抽滤，减压浓缩滤液至0.5mL，慢慢滴加干燥的无水乙醚25mL，立即有白色沉淀产生，放置30min，用G-5砂芯漏斗抽滤，将固体真空干燥，回收配体60.091g，回收率99％。用TLC检查滤液，无配体存在。将乙醚溶液室温放置过夜，自然挥发，次日得针状晶体，减压抽干，得固体0.418g，产率99.5％，HPLC手性柱测定ee值为99％。
回收的配体经少许补充至0.1mmol再次催化同样量底物，重复催化6次。
回收率回收配体产率二醇量 光学产率回收次数(％) (g) (％)(g) (％)*199.1 0.091 99.50.41899298.0 0.090 99.20.41799398.0 0.090 99.00.41699
4 98.00.09099.20.417995 98.00.09099.00.415996 99.10.09199.00.41599实施例12配体6的AA反应苯乙烯、反式肉桂酸酯的AA反应在25ml圆底烧瓶中，加入溶于4ml正丙醇的氨基甲酸苄酯(0.469g，3.1mmol)溶液和新配制的7.5ml溶有NaOH(0.122g，3.05mmol)的水溶液。滴加新制备的次氯酸叔丁酯0.35ml(3.05mmol)。置于25℃水浴中，磁力搅拌。几分钟后，加入溶有配体6(0.05mmol)的3.5ml正丙醇溶液。此时反应液为均相。5min后，加入烯烃(1mmol)和K2OsO2(OH)4(14.7mg，0.04mmol)，反应液呈绿色。反应结束后(TCL监测)，反应混合物用冰水浴冷却，加入20ml饱和亚硫酸钠溶液，继续搅拌15min，升至室温，再搅拌30min。静置，分层。水相用乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有机相，分别用20ml水和50ml盐水洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩，用层析法分离产物。
β-萘乙烯的AA反应用β-萘乙烯代替苯乙烯，其它投料量同上。反应在0℃下进行。反应结束后，在冰箱中(～4℃)静置过夜，有固体析出，过滤，用3ml冷正丙醇-水(v/v1∶1)洗涤，过滤，得白色固体207.6mg，产率65％。将粗产物溶于乙酸乙酯，通过硅胶过滤，减压蒸去溶剂，得纯品191.0mg。
权利要求
1.手性金鸡纳生物碱配体，具有如下结构通式 其中R1是 或 R2、R3选自下述基团①R2和R3任意之一是2-10个碳原子的烷基；R2和R3是含有1-2个羟基的2-10个碳原子的烷基；R2和R3是2-10个碳原子的羟基砜基烷基；R2和R3是2-10个碳原子的羧基砜基烷基；R2和R3是3-10个碳原子的酯基砜基烷基；R2和R3是羧基或2-10个碳原子的羧基烷基；R2和R3是2-10个碳原子的酯基；R2和R3是2-10个碳原子的羰基烷基；R2和R3是2-10个碳原子的卤代烷基；②当R2＝R3＝-CH(OH)CH2OH时，
2.权利要求1所述的配体在烯烃的不对称双羟化反应中的应用。
3.权利要求1所述的配体在烯烃的不对称氨羟化反应中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类可回收和重复使用的小分子手性金鸡纳生物碱配体及其在烯烃的不对称双羟化和不对称氨羟化反应中的应用。这类配体具有如下结构通式，其中R
文档编号C07B53/00GK1539838SQ200310105858
公开日2004年10月27日 申请日期2003年10月27日 优先权日2003年10月27日
发明者孙晓莉, 张生勇 申请人:中国人民解放军第四军医大学