专利名称：一种制备富含对映体的硫代化合物的方法
技术领域：
本发明涉及制备富含对映体的式1硫代化合物或其盐的方法， 其中R1和R2各自独立地表示(杂)烷基或(杂)芳基，该方法包括将式2硫代化合物， 其中R1定义如上文，与式3链烯烃或其盐反应， 其中R2定义如上文。
根据JP-A-9278746，这类方法是已知的。该文献公开了在存在金鸡纳生物碱或其中OH被酯化的金鸡纳生物碱的条件下，通过将硫代酸与2-芳烷基丙烯酸酯反应制备富含对映体的3-硫代酰基-2-芳烷基丙酸酯的方法。
本发明的目的在于提供具有商业吸引力的另一种制备富含对映体的式1化合物的方法，该方法包括通过不对称催化剂制备所述化合物。这类化合物可用于制备药物。通过在存在含有选自Ti、Zr和Hf或其组合的过渡金属的富含对映体路易斯酸且至少含有一种富含对映体的配体，以及存在碱金属离子、碱土金属离子或铵离子的条件下，进行反应而达到本发明目的。
本发明惊奇地发现，这种方法可生成富含对映体的产物。
术语路易斯酸和配体是现有技术公知的，如“Advanced InorganicChemistry”，F.A.Cotton and G.Wilkinson，John Wiley & Sons，5thed.，1988，p.35-36中定义。
用于本发明方法的选自Ti、Zr和Hf的过渡金属优选地以M(IV)存在，其中M＝Ti、Zr或Hf。作为过渡金属源，可使用过渡金属的任何盐或配合物。适宜盐或配合物的实例为Ti卤化物，如TiCl4，火Ti烷醇，如Ti(OC2H5)4、Ti(OCH(CH3)2)4、Ti(O(CH2)3CH3)4和Ti(OCH(C2H5)(C4H9))4。催化剂可适宜地由以含手性配体的过渡金属配合物作为起始原料制备而得，这些起始原料可容易地市购且相对便宜。如果使用这类起始原料，需要在将所述催化剂用于本发明方法之前除去至少部分手性配体，从而避免在与过渡金属结合时发生这类手性配体与富含对映体配体之间的竞争，以及避免生成对该方法具有相反作用的手性路易斯酸。许多分离技术可用于除去所述配体，如蒸馏法和萃取法。
优选地，催化剂含有Ti。人们已经发现，含有Ti的催化剂和富含对映体的配体同时具有相对高的对映体选择性和高的催化剂活性。
所使用的过渡金属量可在宽范围内改变，可取决于如过渡金属和富含对映体配体的类型、反应物和反应条件，如温度、过渡金属和富含对映体配体及反应物的浓度及溶剂类型。优选地，以R2-C(＝CH2)-COOH或其盐为基础，过渡金属用量为0.5～200mol％，更优选1～100mol％，最优选2～40mol％。
富含对映体的路易斯酸包含至少一种富含对映体的配体，其中e.e.＞90％，优选＞95％，更优选＞98％。可使用许多这类配体。适宜富含对映体的配体的实例为富含对映体的醇(或其衍生物)。优选地，富含对映体的二醇可以以配体存在，更优选富含对映体的酒石酸衍生物，最优选下式富含对映体的酒石酸酯R3OC(O)-CH2OH-CH2OH-C(O)OR4，其中R3和R4各自独立地表示含1～50个碳原子的(杂)烷基或(杂)芳基。富含对映体的酒石酸酯可以市购或相对容易地制备。适宜富含对映体的酒石酸酯的实例为如富含对映体的酒石酸二乙酯、富含对映体的酒石酸二异丙酯、富含对映体的酒石酸二异丙氧基乙酯、富含对映体的酒石酸二-2，2，2-三氯乙酯和富含对映体的酒石酸二-4-苄氧基丁酯。
相对于过渡金属离子量，富含对映体的配体量不是特别严格的。优选地，基于过渡金属离子的数量和化合价，所使用的富含对映体的配体量大约为化学计算量。例如，如果M(IV)与单齿配体结合使用，富含对映体的配体与M(IV)的比例优选地为3∶1至5∶1，更优选3.5∶1至4.5∶1，最优选3.8∶1至4.2∶1，而在二齿配体情况下，富含对映体的配体与M(IV)的比例优选为1.5∶1至2.5∶1，更优选1.75∶1至2.25∶1，最优选1.9∶1至2.1∶1。
本发明方法在存在碱金属离子、碱土金属离子或铵离子的条件下进行，所述离子可以以多种方式加入到反应混合物中去，例如以盐的形式加入，优选以一种试剂的盐形式加入，或者通过使用含有离子的“固体载体”形式加入，如离子交换树脂。优选使用Na+或Li+，更优选一种试剂的Na盐或Li盐。这里所述试剂是指式2硫代化合物或式3链烯烃。
优选地，基于过渡金属量，碱金属离子、碱土金属离子或铵离子的用量为0.1至50mol％。
R1和R2各自独立地表示(杂)烷基或(杂)芳基。R1和R2适宜选择为任意取代(杂)烷基，所述基团任意地包含如一个或多个N、O或S原子，且含有1～50个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、苄基；或为任意取代(杂)芳基，含有1～50个碳原子，如苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、醌醇基、异醌醇基、噻吩基、苯并呋喃基、茚基、嘧啶基、吡唑基或咪唑基。R1和R3的(杂)烷基或(杂)芳基可任意地被一个或多个取代基取代，该取代基在所选择的反应条件下为惰性。这类取代基的实例为含1至20个碳原子的(杂)烷基，如甲基、乙基、异丁基或三氟甲基；含2至20个碳原子的链烯基，含1至20个碳原子的烷氧基，含1至20个碳原子的(杂)芳基，含1至20个碳原子的芳氧基，氨基，羟基或卤素。
特别适宜的R1实例为甲基、叔丁基、环己基和苯基。
特别适宜的R2实例为甲集；取代或未取代的苄基，如苄基、4-氯苄基、4-溴苄基和4-甲氧基苄基；1-萘甲基；2-萘甲基；1，1′-联苯基甲基；取代或未取代芳氧基烷基，如取代或未取代苯氧基烷基，如3-(4-乙基苯氧基)丙基、3-(4-苯甲酰基苯氧基)丙基、3-(4-甲基苯氧基)丙基、3-(3-乙基苯氧基)丙基、3-(4-(苯基甲基)苯氧基)丙基、4-(3-氰基苯氧基)丁基、4-(4-苯氧基苯氧基)丁基、4-(2，6-二甲基苯氧基)丁基、4-(4-正丙氧基苯氧基)丁基、4-(4-碘苯氧基)丁基、4-[4-(乙酰氨基)苯氧基]丁基、4-[4-(苯氧基甲基)苯氧基]丁基、4-[4-(三氟甲基)苯氧基]丁基、4-(3-乙基苯氧基)丁基、4-(3-氯苯氧基)丁基、5-[4-(苯氧基甲基)苯氧基]戊基、5-(4-乙氧基苯氧基)戊基和6-苯基己基；取代或未取代苯基羰基甲基，如(4-溴苯基)羰基甲基、(3，4-二甲基苯基)羰基甲基、(2，4-二甲基苯基)羰基甲基、[4-(4-氯苯氧基)苯基]羰基甲基、(4-苯氧基苯基)羰基甲基、(4-甲氧基苯基)羰基甲基、(4-异丙氧基苯基)羰基甲基、(4-甲基苯基)羰基甲基、(4-溴苯基)羰基甲基、(4-氯苯基)羰基甲基和(4-氟苯基)羰基甲基；取代或未取代吡啶基甲基，如(2-氨基吡啶-5-基)甲基、[2-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-5-基]甲基和[2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基-吡啶-5-基]甲基。
式(3)化合物可用作羧酸或羧酸盐，如(碱金属或碱土金属)盐或铵盐。优选使用羧酸或其Na、K、Li盐，更优选使用羧酸。式(3)化合物也可利用能够在应用反应条件下生成这类化合物的前体就地生成。
本发明方法特别适用于制备其中R1表示甲基且R2表示苄基和甲基的式1羧酸。
反应物R1-C(O)-SH与R2-C(＝CH2)-C(O)OH之间的摩尔比没有特别的限定，可在如10∶1至1∶10之间变化，优选5∶1至1∶5，更优选2.5∶1至1∶2.5，最优选1.6∶1至1∶1.1。
完成该方法的温度没有特别的限定，可通过技术人员容易地最佳化。通常应用的反应温度为0至150℃，优选20至110℃，更优选30至80℃。本发明惊奇地发现，在温度相对较高的情况下，产量和对映体选择性都会更高些。
本发明方法优选在存在溶剂条件下进行。在存在一种或多种液体试剂情况下，该方法可在不存在溶剂的条件下进行。优选使用溶剂。只要其在反应条件下为惰性，可使用许多有机溶剂，如任意取代的脂肪烃，例如正己烷、正庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和三氯甲烷，任意取代的(杂)芳烃，例如甲苯或N-甲基吡咯烷酮，任意取代的醚，例如甲基叔丁基醚或四氢呋喃，任意取代的羧酸，例如乙酸，任意取代的酯，例如乙酸乙酯，任意取代的腈，例如乙腈，或任意取代的酮，例如甲基异丁基酮。有些这类溶剂被发现对反应选择性具有正作用，因此，对于ee产物，该作用取决于所应有的反应物和催化剂。优选地，任意取代的脂肪烃或芳烃或任意取代的醚可以作溶剂，更优选甲苯。
通过本发明方法制得的富含对映体的硫代化合物可通过各种方法分离。适宜的分离这类化合物的方法如结晶法，将含有手性碱的化合物转化成盐，接着结晶所述盐，或与富含对映体的碱反应，接着结晶生成的非对映异构体盐。
在本发明的一个实施方案中，由本发明方法制得的富含对映体的硫代化合物通过下述方法分离与胺接触，接着结晶所生成的富含对映体的硫代化合物盐和胺，利用本身公知的方法，将所述盐转化成富含对映体的硫代化合物和胺。本发明发现，通过应用这类方法，过渡金属可与富含对映体的硫代化合物分离，可得到高纯度的富含对映体的硫代化合物。本发明可使用不同类型的胺，包括脂肪胺和芳族胺，所述胺的最佳选择取决于所分离的化合物。例如本发明发现，(S)-3-硫代乙酰基-2-苄基丙酸可适用于存在环己胺条件下的分离。
在没有任何限定的情况下，本发明可通过下述实施例得到更详细的说明。
实施例实施例I制备催化剂在氮气气氛下，于20℃下，向200ml甲苯中加入18.72g(66mmol)四-异丙醇钛和28.32g(137mmol)L-二乙基酒石酸酯。在20℃下搅拌混合物48小时。通过在高温(60℃)下减压(10mmHg)蒸溜除去挥发性物质，得到油状物，将其溶解在甲苯中，得到总体积为200ml。将所得的含有0.33mol Ti/升的催化剂用于实施例II～XIV。
实施例II制备富含对映体的(S)-3-硫代乙酰基-2-苄基丙酸在70℃下，向90ml甲苯中加入110mg(1mmol)固体异丁烯酸钠和3.24g(20mmol)2-苄基丙烯酸。搅拌所得混合物15分钟，接着在70℃下加入由实施例1制得的8.5ml催化剂溶液(2.8mmol Ti-催化剂)。再在70℃下搅拌混合物15分钟。在70℃下，于15分钟内向混合物中加入1.56ml(22.7mmol)硫代乙酸。在70℃下搅拌反应混合物1小时，完成转化反应。如HPLC确定，反应混合物中e.e.(S)-3-硫代乙酰基-2-苄基丙酸为44％。
实施例III制备富含对映体的(S)-3-硫代乙酰基-2-苄基丙酸在70℃下，向700ml甲苯中加入4.93g(26.8mmol)2-苄基丙烯酸钠和24.0g(148mmol)2-苄基丙烯酸。搅拌所得混合物15分钟，溶解大多数2-苄基丙烯酸。在70℃下加入由实施例1制得的200ml催化剂溶液(66mmol Ti-催化剂)。再在70℃下搅拌混合物15分钟。在70℃下，于30分钟内向反应混合物中加入18ml硫代乙酸(262mmol)的50ml甲苯溶液。在70℃下搅拌反应混合物3小时，完成转化反应。如HPLC确定，反应混合物中e.e.S-3-硫代乙酰基-2-苄基丙酸为50％。接着将反应混合物冷却至35℃，之后于35℃下通过减压蒸馏除去过量的硫代乙酸，直至残留物总重量为350g。进一步将混合物冷却至25℃，加入300ml甲苯，接着在30分钟内加入20g环己胺，此时产物开始结晶。在25℃下，再搅拌均质混合物2小时。通过过滤收集固体，利用250ml甲苯洗涤。在室温下干燥湿饼状物，根据HPLC，得到46.4g(S)-3-硫代乙酰基-2-苄基丙酸盐和环己胺，纯度＞98％。盐形式的e.e.(S)-3-硫代乙酰基-2-苄基丙酸为55％，其高于与环己胺接触之前的e.e.。基于2-苄基丙烯酸钠的量，其总收率为78％。
实施例IV制备富含对映体的(S)-3-硫代乙酰基-2-甲基丙酸在70℃下，向95ml甲苯中加入40.1mg(0.37mmol)异丁烯酸钠和1.72g(20mmol)异丁烯酸。搅拌所得混合物15分钟。在70℃下加入由实施例1制得的3ml催化剂溶液(1mmol Ti-催化剂)。在加完催化剂后，于70℃下搅拌混合物15分钟。在15分钟内，于70℃下向反应混合物中加入1.56ml(22.7mmol)硫代乙酸。反应混合物在70℃下搅拌1小时，完成该转化反应。如HPLC确定，反应混合物中e.e.(S)-3-硫代乙酰基-2-甲基丙酸为44％。
实施例V制备富含对映体的(S)-3-硫代乙酰基-2-甲基丙酸在70℃下，向95ml甲苯中加入82mg(0.76mmol)异丁烯酸钠和1.72g(20mmol)异丁烯酸。搅拌所得混合物15分钟。在70℃下加入由实施例1制得的6ml催化剂溶液(2mmol Ti-催化剂)。在加完催化剂后，于70℃下搅拌混合物15分钟。在15分钟内，于70℃下向反应混合物中加入1.56ml(22.7mmol)硫代乙酸。反应混合物在70℃下搅拌1小时，完成该转化反应。如HPLC确定，反应混合物中e.e.(S)-3-硫代乙酰基-2-甲基丙酸为53％。
实施例VI制备富含对映体的(S)-3-硫代乙酰基-2-甲基丙酸在70℃下，向95ml甲苯中加入156mg(1.44mmol)异丁烯酸钠和1.72g(20mmol)异丁烯酸。搅拌所得混合物15分钟。在70℃下加入由实施例1制得的12ml催化剂溶液(4mmo Ti-催化剂)。在加完催化剂后，于70℃下搅拌混合物15分钟。在15分钟内，于70℃下向反应混合物中加入1.56ml(22.7mmol)硫代乙酸。反应混合物在70℃下搅拌1小时，完成该转化反应。如HPLC确定，反应混合物中e.e.(S)-3-硫代乙酰基-2-甲基丙酸为48％。
实施例VII制备富含对映体的(S)-2-(乙酰基甲硫基)丁酸在70℃下，向100ml甲苯中加入90mg(0.83mmol)异丁烯酸钠和2.00g(20mmol)2-乙基丙烯酸。搅拌所得混合物15分钟。在70℃下加入由实施例1制得的8.5ml催化剂溶液(2.8mmol Ti-催化剂)。在加完催化剂后，于70℃下搅拌混合物15分钟。在15分钟内，于70℃下向反应混合物中加入1.56ml(22.7mmol)硫代乙酸。反应混合物在70℃下搅拌1小时，完成该转化反应。如HPLC确定，反应混合物中e.e.(S)-2-(乙酰基甲硫基)丁酸为63％。
实施例VIII制备富含对映体的(S)-2-(乙酰基甲硫基)己酸在70℃下，向100ml甲苯中加入104mg(0.96mmol)异丁烯酸钠和2.75g(21.5mmol)2-丁基丙烯酸。搅拌所得混合物15分钟。在70℃下加入由实施例1制得的9ml催化剂溶液(3mmol Ti-催化剂)。在加完催化剂后，于70℃下搅拌混合物15分钟。在15分钟内，于70℃下向反应混合物中加入1.56ml(22.7mmol)硫代乙酸。反应混合物在70℃下搅拌1小时，完成该转化反应。如HPLC确定，反应混合物中e.e.(S)-2-(乙酰基甲硫基)己酸为69％。
实施例IX制备富含对映体的(S)-3-硫代乙酰基-2-甲基丙酸在23℃下，向100ml甲苯中加入180mg(1.67mmol)异丁烯酸钠和8.60g(100mmol)异丁烯酸。在23℃下搅拌所得混合物15分钟。在23℃下加入由实施例1制得的15ml催化剂溶液，接着在23℃下搅拌混合物15分钟。在15分钟内，加入7.6g(100mmol)硫代乙酸，在23℃下搅拌混合物72小时。根据HPLC，转化度＞90％。如HPLC确定，e.e.为23％。
实施例X制备富含对映体的(S)-3-硫代苯甲酰基-2-甲基丙酸在70℃下，向100ml甲苯中加入180mg(1.67mmol)异丁烯酸钠和8.60g(100mmol)异丁烯酸。在70℃下搅拌所得混合物15分钟。在70℃下加入由实施例1制得的15ml催化剂溶液，接着在70℃下搅拌混合物15分钟。在15分钟内，加入于50ml甲苯中的13.8g(100mmol)硫代苯甲酸，之后在70℃下搅拌混合物3小时。根据HPLC，转化度＞90％。如HPLC确定，e.e.为35％。
实施例XI制备富含对映体的(S)-3-硫代乙酰基-2-甲基丙酸在70℃下，向100ml甲苯中加入180mg(1.67mmol)异丁烯酸钠和8.60g(100mmol)异丁烯酸。在70℃下搅拌所得混合物15分钟。在70℃下加入由实施例1制得的15ml催化剂溶液，接着在70℃下搅拌混合物15分钟。在15分钟内，加入7.6g(100mmol)硫代乙酸，之后在70℃下搅拌混合物3小时。根据HPLC，转化度＞90％。如HPLC确定，e.e.为45％。
实施例XII制备富含对映体的(S)-3-硫代乙酰基-2-苯基丙酸在70℃下，向100ml甲苯中加入110mg(1.0mmol)异丁烯酸钠和2.96g(20mmol)2-苯基丙烯酸。在70℃下搅拌所得混合物15分钟。在70℃下加入由实施例1制得的9ml催化剂溶液，接着在70℃下搅拌混合物15分钟。在15分钟内，加入1.52g(20mmol)硫代乙酸，之后在70℃下搅拌混合物0.5小时。如HPLC确定，e.e.为48％。
实施例XIII制备富含对映体的(S)-3-硫代苯甲酰基-2-苯基丙酸在70℃下，向100ml甲苯中加入110mg(1.0mmol)异丁烯酸钠和2.98g(20mmol)2-苯基丙烯酸。在70℃下搅拌所得混合物15分钟。在70℃下加入由实施例1制得的9ml催化剂溶液，接着在70℃下搅拌混合物15分钟。在15分钟内，加入2.60g(20mmol)硫代苯甲酸，之后在70℃下搅拌混合物0.5小时。如HPLC确定，e.e.为38％。
权利要求
1.一种制备富含对映体的式1化合物或其盐的方法， 其中R1和R2各自独立地表示(杂)烷基或(杂)芳基，该方法包括将式2硫代化合物， 其中R1定义如上文，与式3链烯烃或其盐反应， 其中R2定义如上文，其特征在于该反应在存在含有选自Ti、Zr和Hf或其组合的过渡金属的富含对映体的路易斯酸且至少含有一种富含对映体的配体，以及存在碱金属离子、碱土金属离子或铵离子的条件下进行。
2.根据权利要求1的方法，其中所述过渡金属为Ti。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述配体为富含对映体的酒石酸酯。
4.根据权利要求1至3任一的方法，其中所述碱金属离子、碱土金属离子或铵离子为Na+或Li+。
5.根据权利要求1至4任一的方法，其中所述R1表示甲基。
6.根据权利要求1至5任一的方法，其中所述R2表示甲基或苄基。
7.根据权利要求1至6任一的方法，其特征在于混合物中R1-SH与R2-C(＝CH2)-C(O)OH之间的摩尔比为2.5∶1至1∶2.5。
8.根据权利要求1至7任一的方法，其特征在于富含对映体的硫代化合物通过将所述化合物与胺接触并结晶所生成的盐而分离。
全文摘要
本发明涉及制备富含对映体的式(1)化合物或其盐的方法，其中R
文档编号C07B53/00GK1602300SQ02824774
公开日2005年3月30日 申请日期2002年12月2日 优先权日2001年12月14日
发明者T·库伊曼, Q·B·部罗西特曼, G·K·M·韦兹尔, H·M·M·G·斯特亚特曼 申请人:Dsm Ip财产有限公司