新二苯甲酮衍生物或其盐的制作方法

专利名称：新二苯甲酮衍生物或其盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗关节炎活性和对因关节炎导致的骨组织破坏具有抑制作用并对关节炎性疾病提供预防、治疗和改善作用的新二苯甲酮衍生物或其盐。此外，本发明涉及AP-1过度表达所涉及的疾病的预防药/治疗药并涉及含有上述二苯甲酮衍生物或其盐的抗AP-1活性的抑制剂。
背景领域诸如结缔组织疾病这样以类风湿性关节炎为代表的关节炎性疾病和骨关节炎因软骨/骨组织破坏发展而导致关节功能异常且对患者的每日的生活具有较大的影响。
迄今为止，就对类风湿性关节炎和其它关节炎的药物治疗而言，已经使用了诸如阿司匹林和吲哚美辛这样的非类固醇消炎药(NSAIDs)、诸如金制剂和D-青霉胺这样缓解疾病的抗风湿药(DMARDs)、诸如甲氨蝶呤这样的免疫抑制药和肾上腺类皮质激素。然而，目前应用的疗法不能完全抑制属于涉及关节炎的最重要难题的骨组织破坏的发展且由于发生与所用药物相关的不良反应而难以对患者长期施用，而由此迄今为止仍然无法给患者以令人满意的治疗。
为了克服上述难题，已经进行了研究；例如日本专利未审公开号JP2000-336063中公开了有效治疗小鼠胶原蛋白诱发的关节炎的二苯甲酮衍生物。然而，预期具有抗关节炎活性的二苯甲酮衍生物仍然可以在抗关节炎活性和对因关节炎导致的骨组织破坏的抑制作用、安全性和药动学方面提供进一步的改善。
此外，希望研发对转录因子AP-1活性提供抑制作用、抑制基于其对AP-1抑制作用的不同基因过度表达和产生较少不良反应的AP-1过度表达所涉及的疾病的预防药/治疗药。
本发明的公开内容在这些条件下，本发明的本发明者为达到上述期待和期望在研究方面付出了巨大努力且他们已经发现了由下列通式代表的二苯甲酮衍生物或其盐 其中R1代表取代或未被取代的杂环基、取代的苯基或取代或未被取代的烷基；Z代表取代或未被取代的亚烷基；R2代表取代或未被取代的杂环基、取代或未被取代的杂环基羰基或保护或未被保护的羧基；R3代表氢原子、卤原子、氰基、硝基、保护或未被保护的羧基、保护或未被保护的羟基、保护或未被保护的氨基、巯基、氨基甲酰基或取代或未被取代的烷基、链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基；R4代表取代或未被取代的烷氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷基、环烷基、杂环-氧基或杂环基；R5代表氢原子、卤原子或羟基；条件是当R1代表取代或未被取代的烷基时，R4代表取代或未被取代的环烷氧基、被取代或未被取代的苯基或杂环基取代的烷氧基或取代或未被取代的杂环-氧基；上述通式代表的二苯甲酮衍生物或其盐具有极佳的抗关节炎作用和对因关节炎导致的骨组织破坏的抑制作用且还具有高度的安全性和极佳的药动学特性。他们还发现本发明的化合物提供了AP-1抑制作用且用作AP-1过度表达所涉及的疾病的预防药/治疗药。且他们最终完成了本发明。
预期本发明的化合物具有AP-1抑制作用且有效治疗和预防AP-1相关基因所涉及的疾病。
在下文中具体描述本发明的化合物。
在本说明书中，除非另有说明，卤原子指的是氟、氯、溴和碘原子；烷基指的是直链或支链C1-12烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基和辛基；低级烷基指的是直链或支链C1-6烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基和异戊基；卤代低级烷基指的是直链或支链卤代C1-6烷基，诸如氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氯乙基和氯丙基；低级烷氧基低级烷基指的是直链或支链C1-6烷氧基-C1-6烷基，诸如甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基；羟基低级烷基指的是直链或支链羟基-C1-6烷基，诸如羟甲基、羟乙基和羟丙基；氨基低级烷基指的是氨基-C1-6烷基，诸如氨基甲基、氨基乙基和氨基丙基；链烯基指的是直链或支链C2-12链烯基，诸如乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和辛烯基；低级链烯基指的是直链或支链C2-6链烯基，诸如乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基和戊烯基；环烷基指的是C3-7环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；环烷氧基指的是C3-7环烷氧基，诸如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基或环戊氧基；环烯氧基指的是C5-7环烯氧基，诸如环戊烯氧基和环己烯氧基；芳基指的是例如苯基、甲苯基和萘基；芳烷基指的是芳-C1-12烷基，诸如苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、4-甲基苄基和萘基甲基；芳-低级烷基指的是芳-C1-6烷基，诸如苄基、二苯甲基、三苯甲基和苯乙基；芳氧基指的是例如苯氧基和萘氧基；芳氧羰基指的是例如苯氧羰基和萘氧羰基；烷氧基指的是直链或支链C1-12烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基；低级烷氧基指的是直链或支链C1-6烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和异戊氧基；亚烷基指的是直链或支链C1-12亚烷基，诸如亚甲基、亚乙基和亚丙基；烷氧羰基指的是直链或支链C1-12烷氧羰基，诸如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基和戊氧羰基；低级烷氧羰基指的是直链或支链C1-6烷氧羰基，诸如甲氧羰基、乙氧羰基和丙氧羰基；低级烷氧羰基低级烷基指的是直链或支链C1-6烷氧羰基-C1-6烷基，诸如甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、正丙氧羰基甲基、甲氧羰基乙基和乙氧羰基乙基；低级烷氧基亚氨基指的是直链或支链C1-6烷氧基亚氨基，诸如甲氧基亚氨基和乙氧基亚氨基；烷氨基指的是直链或支链C1-12烷氨基，诸如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基、庚氨基和辛氨基；低级烷氨基指的是直链或支链一-或二-C1-6烷氨基，诸如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基和甲基乙氨基；低级烷氨基低级烷基指的是一-或二-C1-6烷氨基C1-6烷基，诸如甲氨基甲基、甲氨基乙基、乙氨基甲基、甲氨基丙基、丙氨基乙基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、二乙氨基乙基和二甲氨基丙基；低级亚烷基指的是C1-6亚烷基，诸如亚甲基、亚乙基、亚丙基和异亚丙基；含氮杂环基指的是5-或6-元环、稠合环或桥环杂环基，它们各自含有一个或多个氮原子作为形成所述环的杂原子和任选一个或多个氧原子或硫原子，诸如吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、喹啉基、喹嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、奎宁环基、喹唑啉基、噻唑基、四唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、嘌呤基和吲唑基；杂环指的是上述含氮杂环基和5-或6-元环、稠合环或桥环杂环基，它们各自含有至少一个或多个选自氮、氧和硫原子组成的组的杂原子和任选一个或多个氧和硫原子作为形成所述环的杂原子，诸如呋喃基、噻吩基、4-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、吡喃基、异苯并呋喃基、噁唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并吡咯基、2，3-二氢-4H-1-硫杂萘基(thianaphthyl)、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并[b]二噁烷基、咪唑并[2，3-a]吡啶基、苯并[b]哌嗪基、色烯基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、异吲哚基和异喹啉基；杂环羰基指的是杂环-CO-基，诸如4-羟基-2-(5H)-呋喃羰基、吗啉代羰基、哌嗪羰基或吡咯烷羰基；酰基指的是例如甲酰基；直链或支链C2-12烷酰基，诸如乙酰基、异戊酰基、丙酰基和新戊酰基；芳烷基羰基，诸如苄基羰基；芳酰基，诸如苯甲酰基和萘酰基；和杂环羰基，诸如烟酰基、噻吩甲酰基、吡咯烷羰基和糠酰基；酰氨基指的是C1-6酰氨基，诸如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基；烷酰氧基指的是C2-12烷酰氧基，诸如乙酰氧基、丙酰氧基和新戊酰氧基；环氨基指的是饱和和不饱和的环氨基，它们各自任选在环上含有一个或多个诸如氮、氧和硫原子这样的杂原子和羰基-碳且可以是单环或二环-三环，更具体地说为饱和或不饱和的含有一个氮原子的3-至7-元环的单环氨基，诸如丫丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯啉-1-基、吡咯-1-基、二氢吡啶-1-基、哌啶-1-基、二氢氮杂庚环-1-基和全氢氮杂庚环-1-基；饱和或不饱和的含有两个氮原子的3-至7-元环的单环氨基，诸如咪唑-1-基、咪唑烷-1-基、咪唑啉-1-基、吡唑烷-1-基、哌嗪-1-基、1，4-二氢吡嗪-1-基、1，2-二氢嘧啶-1-基、全氢吡嗪-1-基和高哌嗪-1-基；饱和或不饱和的含有3个或3个以上氮原子的3-至7-元环的单环氨基，诸如1，2，4-三唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2-二氢-1，2，4-三嗪-1-基和全氢-S-三嗪-1-基；饱和或不饱和的除含有氮原子外还含有1-4个选自氧和硫原子组成的组的杂原子的3-至7-元环的单环氨基，诸如噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、吗啉-4-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、硫代吗啉-4-基、高硫代吗啉-4-基和1，2，4-thiaziazolin-2-基；饱和或不饱和的二环至三环氨基，诸如异二氢吲哚-2-基、二氢吲哚-1-基、1H-吲唑-1-基、嘌呤-7-基和四氢喹啉-1-基；和螺或桥连的饱和或不饱和5-至12-元环氨基，诸如5-氮杂螺[2.4]庚-5-基、2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基、2，8-二氮杂螺[4.4]壬-2-基和7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基；烷硫基指的是直链或支链C1-12烷硫基，诸如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、己硫基、庚硫基和辛硫基；低级烷硫基指的是直链或支链C1-6烷硫基，诸如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和异戊硫基；烷基亚磺酰基指的是直链或支链C1-12烷基亚磺酰基，诸如甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、正丙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、正丁亚磺酰基、异丁亚磺酰基、仲丁亚磺酰基、叔丁亚磺酰基、戊亚磺酰基、异戊亚磺酰基、己亚磺酰基、庚亚磺酰基和辛亚磺酰基；烷基磺酰基指的是直链或支链C1-12烷基磺酰基，诸如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基、戊磺酰基、异戊磺酰基、己磺酰基、庚磺酰基和辛磺酰基；烷基磺酰氨基指的是直链或支链C1-12烷基磺酰氨基，诸如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、正丙磺酰氨基、异丙磺酰氨基、正丁磺酰氨基、异丁磺酰氨基、仲丁磺酰氨基、叔丁磺酰氨基、戊磺酰氨基、异戊磺酰氨基、己磺酰氨基、庚磺酰氨基和辛磺酰氨基；芳基磺酰氨基指的是芳基-SO2NH-，诸如苯磺酰氨基和萘磺酰氨基；低级烷基亚磺酰基指的是直链或支链C1-6烷基亚磺酰基，诸如甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、正丙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、正丁亚磺酰基、异丁亚磺酰基、仲丁亚磺酰基、叔丁亚磺酰基、戊亚磺酰基和己亚磺酰基；低级烷基磺酰基指的是直链或支链C1-6烷基磺酰基，诸如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基和戊磺酰基；低级烷基氨基甲酰基指的是一-或二-C1-6烷基氨基甲酰基，诸如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和甲基乙基氨基甲酰基；低级烷基磺酰氨基指的是直链或支链C1-6烷基磺酰氨基，诸如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、正丙磺酰氨基、异丙磺酰氨基、正丁磺酰氨基、异丁磺酰氨基、仲丁磺酰氨基、叔丁磺酰氨基和戊磺酰氨基；低级烷基磺酰基氨基甲酰基指的是直链或支链C1-6烷基磺酰基氨基甲酰基，诸如甲磺酰基氨基甲酰基、乙磺酰基氨基甲酰基、正丙磺酰基氨基甲酰基、异丙磺酰基氨基甲酰基、正丁磺酰基氨基甲酰基、异丁磺酰基氨基甲酰基、仲丁磺酰基氨基甲酰基、叔丁磺酰基氨基甲酰基和戊磺酰基氨基甲酰基；低级烷氨基磺酰基指的是一-或二-C1-6烷氨基磺酰基，诸如甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、丙氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、二乙氨基磺酰基和甲基乙氨基磺酰基；羧基-低级链烯基指的是例如直链或支链羧基-取代的C2-6链烯基；羟基-杂环基指的是例如羟基-取代的杂环基；低级烷基-杂环基指的是例如各自已经被直链或支链低级烷基取代的杂环基；低级烷氧基-低级烷氧基指的是各自已经被低级烷氧基取代的直链或支链C1-6烷氧基；杂环-低级烷基指的是杂环-CH2-，诸如吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吡唑基甲基、四氢吡啶基甲基、吗啉基甲基、硫代吗啉基甲基、四氢喹啉基甲基、四氢异喹啉基甲基、奎宁环基甲基、四唑基甲基、噻二唑基甲基、吡唑烷基甲基、嘌呤基甲基、吲唑基甲基、2-噻吩基甲基、糠基、2-吡喃基甲基、1-异苯并呋喃基甲基、2-吡咯基甲基、1-咪唑基甲基、1-吡唑基甲基、3-异噻唑基甲基、3-异噁唑基甲基、2-吡啶基甲基、2-吡嗪基甲基、2-嘧啶基甲基、2-哒嗪基甲基、1-异吲哚基甲基、2-吲哚基甲基、1-异喹啉基甲基、2-喹啉基甲基、1-二氮杂萘基甲基、2-二氮杂萘基甲基、2-喹喔啉基甲基、2-喹唑啉基甲基、3-噌啉基甲基、2-噁唑基甲基、2-噻唑基甲基、2-苯并[b]呋喃基甲基、2-苯并[b]噻吩基甲基、2-苯并[d]咪唑基甲基和2-苯并[d]噁唑基甲基；离去基指的是卤原子，诸如氟、氯、溴和碘原子；烷氧基磺酰氧基，诸如甲氧基磺酰氧基；烷基磺酰氧基，诸如甲磺酰氧基；和芳基磺酰氧基，诸如对甲苯磺酰氧基和苯磺酰氧基；且杂环氧基指的是由各自通过氧原子结合的杂环-O-代表的基团，诸如吡咯烷氧基、哌啶氧基、四氢呋喃氧基、四氢吡喃氧基和四氢硫代吡喃氧基。
羧基保护基包括可以作为普通羧基保护基使用的所有基团。具体实例是烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、1，1-二甲基丙基、正丁基和叔丁基；芳基，诸如苯基和萘基；芳烷基，诸如苄基、二苯甲基、三苯甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基和双(对甲氧基苯基)甲基；酰基-烷基，诸如乙酰基甲基、苯甲酰基甲基、对硝基苯甲酰基甲基、对溴苯甲酰基甲基和对甲磺酰基苯甲酰基甲基；含氧的杂环基，诸如2-四氢吡喃基和2-四氢呋喃基；卤代烷基，诸如2，2，2-三氯乙基；烷基甲硅烷基烷基，诸如2-(三甲代甲硅烷基)乙基；酰氧基烷基，诸如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基；含氮的杂环烷基，诸如苯二酰亚氨基甲基和琥珀酰亚氨基甲基；环烷基，诸如环己基；烷氧基烷基，诸如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基和2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基；芳-烷氧基-烷基，诸如苄氧基甲基；烷硫基-烷基，诸如甲硫基甲基和2-甲硫基乙基；芳硫基-烷基，诸如苯硫基甲基；链烯基，诸如1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基和烯丙基；和取代的甲硅烷基，诸如三甲代甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。在上述羧基保护基中优选烷基，诸如甲基、乙基、异丙基和异丁基；芳烷基，诸如苄基；和取代的甲硅烷基，诸如三甲代甲硅烷基。
氨基保护基包括所有可以作为普通氨基保护基使用的基团。具体的实例是酰基，诸如三氯乙氧羰基、三溴乙氧羰基、苄氧羰基、2-乙基己氧羰基、对硝基苄氧羰基、邻溴苄氧羰基、(一-、二-、三-)氯乙酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔戊氧羰基、叔丁氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、4-(苯基偶氮)苄氧羰基、2-糠基氧基羰基、二苯基甲氧羰基、1，1-二甲基丙氧羰基、异丙氧羰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、丙氨酰基、亮氨酰基、1-金刚烷基氧基羰基和8-喹啉基氧基羰基；芳烷基，诸如苄基、二苯甲基和三苯甲基；烷氧基-烷基，诸如甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基和1-乙氧基乙基；烷硫基-烷基，诸如甲硫基甲基；芳硫基，诸如2-硝基苯硫基和2，4-二硝基苯硫基；烷基-或芳基-磺酰基，诸如甲磺酰基和对甲苯磺酰基；二烷氨基-亚烷基，诸如N，N-二甲氨基亚甲基；芳亚烷基，诸如亚苄基、2-羟基亚苄基、2-羟基-5-氯亚苄基和2-羟基-1-萘基亚甲基；含氮杂环亚烷基，诸如3-羟基-4-吡啶基亚甲基；环亚烷基，诸如环亚己基、2-乙氧羰基环亚己基、2-乙氧羰基环亚戊基、2-乙酰基环亚己基和3，3-二甲基-5-氧基环亚己基；二芳基-或二芳烷基磷酰基，诸如二苯基磷酰基和二苄基磷酰基；含氧杂环烷基，诸如5-甲基-2-氧代-2H-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基；取代的甲硅烷基，诸如三甲代甲硅烷基；羟基氨基；和亚硝基和硝基。在上述氨基保护基中优选酰基，诸如叔丁氧羰基和2-乙基己氧羰基；芳烷基，诸如三苯甲基；烷氧基烷基，诸如甲氧基甲基；烷基-或芳基-磺酰基，诸如甲磺酰基和对甲苯磺酰基；取代的甲硅烷基，诸如三甲代甲硅烷基；羟基氨基；亚硝基；和硝基。
羟基保护基包括可以作为普通羟基保护基使用的所有基团。具体的实例是酰基，诸如苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、1，1-二甲基丙氧羰基、异丙氧羰基、异丁氧羰基、二苯基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三溴乙氧羰基、2-(三甲代甲硅烷基)乙氧羰基、2-(苯磺酰基)乙氧羰基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧羰基、2-糠基氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、乙酰基氧基羰基、烯丙氧基羰基、S-苄硫基羰基、4-乙氧基-1-萘氧羰基、8-喹啉基氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、新戊酰基和苯甲酰基；烷基，诸如甲基、异丙基、异丁基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基和2-三甲代甲硅烷基乙基；链烯基，诸如烯丙基；芳烷基，诸如苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、二苯甲基和三苯甲基；含氧和含硫杂环基，诸如四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢硫代吡喃基；烷氧基-烷基，诸如甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基和1-乙氧基乙基；烷硫基-烷基，诸如甲硫基甲基；烷基-和芳基-磺酰基，诸如甲磺酰基和对甲苯磺酰基；和取代的甲硅烷基，诸如三甲代甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。在上述羟基保护基中优选酰基，诸如乙酰基；烷基，诸如甲基、异丙基和异丁基；芳烷基，诸如苄基；含氧杂环基，诸如四氢吡喃基；烷氧基烷基，诸如甲氧基甲基；和芳基磺酰基，诸如对甲苯磺酰基。
酚羟基保护基包括可以作为普通酚保护基使用的所有基团。具体的实例是酰基，诸如苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、1，1-二甲基丙氧羰基、异丙氧羰基、异丁氧羰基、二苯基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三溴乙氧羰基、2-(三甲代甲硅烷基)乙氧羰基、2-(苯磺酰基)乙氧羰基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧羰基、2-糠基氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基、S-苄硫基羰基、4-乙氧基-1-萘氧羰基、8-喹啉基氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、新戊酰基和苯甲酰基；烷基，诸如甲基、异丙基、异丁基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基和2-三甲代甲硅烷基乙基；链烯基，诸如烯丙基；芳烷基，诸如苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、二苯甲基和三苯甲基；含氧和含硫杂环基，诸如四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢硫代吡喃基；烷氧基-烷基，诸如甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基和1-乙氧基乙基；烷硫基-烷基，诸如甲硫基甲基；烷基-和芳基-磺酰基，诸如甲磺酰基和对甲苯磺酰基；和取代的甲硅烷基，诸如三甲代甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。在上述酚羟基保护基中优选酰基，诸如乙酰基；烷基，诸如甲基、异丙基和异丁基；芳烷基，诸如苄基；含氧杂环基，诸如四氢吡喃基；烷氧基烷基，诸如甲氧基甲基；和芳基磺酰基，诸如对甲苯磺酰基。
磷酰基保护基包括具有作为普通磷酰基保护基使用的所有基团。具体的实例是烷基，诸如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、2-氰基乙基、2-(三甲代甲硅烷基)乙基、2-(4-硝基苯基)乙基、2-(苄基磺酰基)乙基和2，2，2-三氯乙基；链烯基，诸如烯丙基；芳烷基，诸如苄基、4-硝基苄基和二苯甲基；芳基，诸如苯基、2-甲基苯基、4-氯苯基和4-硝基苯基；和氨基，诸如苯胺基和异丙氨基。
磺基保护基包括可以作为普通磺酰氧基保护基使用的所有基团。具体的实例是芳基，诸如苯基和2，4-二硝基苯基；烷基，诸如叔丁基、新戊基、异丙基和异丁基；和1-金刚烷基。
在本发明中，药动学上的改善指的是例如细胞色素P450的酶抑制作用降低和代谢稳定性的改善，更具体地说是CYP2C9等酶抑制作用的降低和体内代谢物比例的下降。
由通式[1]代表的化合物的盐包括例如在化合物的碱性基团、诸如氨基上形成的和在化合物的酸性基团、诸如羟基和羧基上形成的通常已知的盐。在化合物的碱性基团上产生的盐包括例如与无机酸、诸如盐酸、氢溴酸和硫酸形成的盐；与有机羧酸、诸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、三氯乙酸和三氟乙酸形成的盐；和与磺酸、诸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、磺酸和萘磺酸形成的盐。在化合物的酸性基团上形成的盐包括例如与碱金属、诸如钠和钾形成的盐；与碱土金属、诸如钙和镁形成的盐；铵盐；和与含氮有机碱、诸如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺和N，N’-二苄基乙二胺形成的盐。在由通式[1]代表的化合物的上述盐中，优选药理上可接受的盐。
R1、R2、R3和R4基团的每一个取代基任选被一个或多个基团取代，所述的基团选自氰基、硝基、卤素、可以保护的羧基、磷酰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、氨基磺酰基、磺基、羟基低级烷基、氨基低级烷基、环氨基、低级烷氨基和低级烷氨基低级烷基、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、酰基、芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、低级亚烷基、巯基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级烷基磺酰氨基、低级烷氨基磺酰基、羧基低级链烯基、羟基杂环基、低级烷基杂环基、低级烷氧基低级烷氧基、卤代低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧羰基低级烷基和低级烷氧基亚氨基组成的组。
Z的亚烷基任选被一个或多个基团取代，所述的基团选自氰基、硝基、卤素、可以保护的羧基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、羟基低级烷基、氨基低级烷基和低级烷氨基低级烷基、低级烷基、低级烷氧羰基、酰基、芳基、杂环基、环烷基、低级链烯基、芳烷基、低级烷基磺酰基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、卤代低级烷基、低级烷氧基低级烷基和低级烷氧羰基低级烷基组成的组。
上述取代基的取代基进一步任选被以上作为取代基举例的基团取代。
上述取代基的取代基杂环基和环氨基任选被酮基取代。
本发明化合物的优选取代基如下。
在本发明的化合物中，R1优选为任选取代的杂环基或取代的苯基，更优选任选取代的杂环基，更优选任选取代的苯并异噁唑基，且最优选羟基-取代的苯并异噁唑基。
在本发明的化合物中，R2优选为任选被羟基或烷基取代的杂环羰基或任选被烷基保护的羧基；更优选任选被烷基保护的羧基；更优选任选被乙基保护的羧基；且最优选羧基。
此外，在本发明的化合物中，R2优选为被取代的烷基保护的羧基且更优选被已经被4-吗啉基取代的烷基保护的羧基。
在本发明的化合物中，R3优选为卤原子、低级烷基或任选保护的羟基，更优选任选保护的羟基，且更优选羟基。
在本发明的化合物中，R4优选为任选取代的环烷氧基，更优选任选被烷基、烷氧基或任选保护的羟基取代的环烷氧基，且更优选环烷氧基。
在本发明的化合物中，R5优选为氢原子。
在本发明的化合物中，Z优选为任选被低级烷基取代的亚烷基、更优选亚烷基且更优选亚甲基。
当R2的取代基为羧基时，任意一种常用的羧基保护基可以作为羧基保护基使用。这类羧基保护基的实例是上述的羧基保护基。
特别地，羧基保护基包括例如烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基；烷氧羰基氧基烷基，诸如1-[(甲氧羰基)氧基]乙基、1-[(乙氧羰基)氧基]乙基和1-[(异丙氧羰基)氧基]乙基；环烷氧基羰基氧基烷基，诸如1-{[(环戊氧基)羰基]氧基}乙基和1-{[(环己氧基)羰基]氧基}乙基；杂环烷基，诸如2-(4-吗啉基)乙基、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基；和酰氧基烷基，诸如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。在上述羧基保护基中优选使用烷基，诸如甲基和乙基；烷氧羰基氧基烷基，诸如1-[(乙氧羰基)氧基]乙基；环烷氧基羰基氧基烷基，诸如1-{[(环己氧基)羰基]氧基}乙基；杂环烷基，诸如2-(4-吗啉基)乙基、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基；和酰氧基烷基，诸如新戊酰氧基甲基；且更优选使用2-(4-吗啉基)乙基。
在本发明的化合物中，优选的取代基组合使得R1是任选取代的杂环基，R2是任选被任选取代的烷基保护的羧基，R3是任选保护的羟基，R4是任选被烷基、烷氧基或任选保护的羟基取代的环烷氧基，R5是氢原子，且Z是亚烷基。
更优选的取代基组合使得R1是任选取代的苯并异噁唑基，R2是任选被任选取代的烷基保护的羧基，R3是羟基，R4是环烷氧基，R5是氢原子，且Z是亚烷基。
另一个更优选的取代基组合使得R1是任选取代的苯并异噁唑基，R2是羧基，R3是羟基，R4是环烷氧基，R5是氢原子，且Z是亚烷基。
AP-1-相关基因涉及的疾病包括例如自身免疫病，诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、贝切特病、风湿热、多肌炎、结节性动脉外膜炎、斯耶格伦综合征、慢性活动性肝炎和肾小球肾炎；各种基于炎症的顽固性疾病，诸如骨关节炎、痛风、动脉粥样硬化、牛皮癣、特应性皮炎和脑炎；伴有青光眼的肺病，诸如间质性肺炎；内毒素休克；脓毒症；炎性结肠炎；糖尿病；急性粒细胞性白血病；脑膜炎；肝炎；肝病；黄疸；肝硬化；肝衰；心房粘液瘤(atrialmyxoma)；Castleman’s综合征；多发性骨髓瘤；癌症；癌转移；AIDS；癫痫；缺血性心脏病；内皮增殖性疾病(动脉硬化)；阿尔茨海默病和缺血性神经元死亡；移植中的同种异体移植物排斥。本发明的化合物特别适用于自身免疫病，诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、贝切特病、风湿热、多肌炎、结节性动脉外膜炎、斯耶格伦综合征、慢性活动性肝炎和肾小球肾炎；且本发明的化合物特别适用于更适用于类风湿性关节炎。
本发明有代表性的化合物包括例如下表1至表11中所示的化合物。在这些表中缩写代表下列含义。
BTP苯并噻吩；TZ四唑；ODN噁二唑酮(oxadiazolone)；TDN噻二唑酮(thiadiazolone)BOZ苯并异噁唑；BTZ苯并异噻唑；QN喹唑啉二酮(quinazolidione)；IOZisoxazolole；ITZisothiazolole；PZpyrazolole；c-Pent环戊基；Ms甲磺酰基；Ts甲苯磺酰基；Ac乙酰基；Py吡啶基；Me甲基；Et乙基；Pr丙基；Bu丁基；Ph苯基；Bn苄基；Moe2-(4-吗啉基)乙基；Eoe1-[(乙氧羰基)氧基]乙基；Hoe1-{[(环己氧基)羰基]氧基}乙基；Pvm(新戊酰氧基)甲基；Dom(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基；i异。
R1ZR2R3R4R51-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH OH O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 (CH2)2COOH OH O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 (CH2)3COOH OH O-c-PentH
1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH OH O-c-PentH1-BTP-6-COOH-3-基 CH2COOH OH O-c-PentH2-噻吩甲酸-4-基CH2COOH OH O-c-PentH2-噻吩甲酸-5-基CH2COOH OH O-c-PentH1-BTP-5-COOH-2-基 CH2COOH OH O-c-PentH1-BTP-6-COOH-2-基 CH2COOH OH O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CHMe COOH OH O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH21，2，3，4-TZ-5-基OH O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH21，2，4-ODN-3-基 OH O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2特窗酸-3-基-COOH O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH21，2，4-TDN-3-基 OH O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH OH CH2-c-Pent H1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH OH O-i-Bu H1-BTP-5-COOH-2-基 CH21，2，3，4-TZ-5-基OH O-c-PentH1-BTP-5-COOH-2-基 CH21，2，4-ODN-3-基 OH O-c-PentH1-BTP-5-COOH-2-基 CH21，2，4-TDN-3-基 OH O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH F O-c-PentH[表2]R1ZR2R3R4R51-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH CN O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH NO2O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH COOH O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH NH2O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH SH O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH CONH2O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH Me O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH CH＝CH2O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CHMe COOH c-Pent O-c-PentH
1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH Ph O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH Bn O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH OMeO-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH OPhO-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH Ac O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH COOMe O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH COOPh O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH SMeO-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH S(O)Me O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH S(O)2Me O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH NMe2O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH NHAc O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH NHMs O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH NHTs O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH 2-噻吩基 O-c-PentH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH OH c-Pent H[表3]R1ZR2R3R4R51-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH OH 2-噻吩基H1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH OH i-BuH1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH OH O-c-PentF1-BTP-7-COOH-3-基 CH2COOH OH O-c-PentOH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH OH O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基(CH2)2COOH OH O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基(CH2)3COOH OH O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-5-基 CH2COOH OH O-c-PentH2，4(1H，3H)-QN-7-基 CH2COOH OH O-c-PentH2，4(1H，3H)-QN-6-基 CH2COOH OH O-c-PentH
3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH OH O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-5-基 CH2COOH OH O-c-PentH3-OH-吲唑-6-基 CH2COOH OH O-c-PentH3-OH-吲唑-5-基 CH2COOH OH O-c-PentH1-BTP-2-COOH-5-基 CH2COOH OH O-c-PentH1-BTP-2-COOH-6-基 CH2COOH OH O-c-PentHi-Pr CH2COOH OH O-c-PentHi-Pr CH2COOH OH OCH2-3-Py H3-OH-1，2-BOZ-6-基 CHMe COOH OH O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH21，2，3，4-T OH O-c-PentHZ-5-基3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH21，2，4-ODN OH O-c-PentH-3-基3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2特窗酸-3- OH O-c-PentH基-CO3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH21，2，4-TDN OH O-c-PentH-3-基3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH OH O-i-Bu H3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH OH CH2-c-Pent H[表4]R1ZR2R3R4R52，4(1H，3H)-QN-6-基 CH21，2，3，4-TZ-5-基OH O-c-PentH2，4(1H，3H)-QN-6-基 CH21，2，4-ODN-3-基 OH O-c-PentH2，4(1H，3H)-QN-6-基 CH21，2，4-TDN-3-基 OH O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH21，2，3，4-TZ-5-基OH O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH21，2，4-ODN-5-基 OH O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH21，2，4-TDN-5-基 OH O-c-PentH3-OH-吲唑-6-基 CH21，2，3，4-TZ-5-基OH O-c-PentH
3-OH-吲唑-6-基 CH21，2，4-ODN-3-基 OH O-c-PentH3-OH-吲唑-6-基 CH21，2，4-TDN-3-基 OH O-c-PentH1-BTP-2-COOH-5-基 CH21，2，3，4-TZ-5-基OH O-c-PentH1-BTP-2-COOH-5-基 CH21，2，4-ODN-3-基 OH O-c-PentH1-BTP-2-COOH-5-基 CH21，2，4-TDN-3-基 OH O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH F O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH CN O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH NO2O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH COOH O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH NH2O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH SH O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH CONH2O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH Me2O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH CH＝CH2O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH c-Pent O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH Ph O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH Bn O-c-PentH[表5]R1ZR2R3R4R53-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH OMeO-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH OPhO-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH Ac O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH COOMe O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH COOPh O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH SMeO-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH S(O)Me O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH S(O)2Me O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH NMe2O-c-PentH
3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH NHAc O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH NHMs O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH NHTs O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH 2-噻吩基 O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH OH c-Pent H3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH OH 2-噻吩基H3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH OH i-BuH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH OH O-c-PentF3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOH OH O-c-PentOH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH OH O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph (CH2)2COOH OH O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph (CH2)3COOH OH O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CHMe COOH OH O-c-PentH4-(3-ITZ-5-基)Ph CH2COOH OH O-c-PentH4-(3-ITZ-4-基)Ph CH2COOH OH O-c-PentH4-(3-PZ-5-基)PhCH2COOH OH O-c-PentH[表6]R1ZR2R3R4R54-(3-PZ-4-基)PhCH2COOH OH O-c-PentH4-(3-IOZ-4-基)Ph CH2COOH OH O-c-PentH4-(1，2，4-ODN-3-基)Ph CH2COOH OH O-c-PentH4-(1，2，3，4-TZ-5-基)Ph CH2COOH OH O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH21，2，3，4-TZ-5-基OH O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH21，2，4-ODN-3-基 OH O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2特窗酸-3-基-COOH O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH21，2，4-TDN-3-基 OH O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH OH CH2-c-Pent H4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH OH O-i-Bu H
4-(3-ITZ-5-基)Ph CH21，2，3，4-TZ-5-基OH O-c-PentH4-(3-ITZ-5-基)Ph CH21，2，4-ODN-3-基 OH O-c-PentH4-(3-ITZ-5-基)Ph CH21，2，4-TDN-3-基 OH O-c-PentH4-(3-PZ-5-基)PhCH21，2，3，4-TZ-5-基H O-c-PentH4-(3-PZ-5-基)PhCH21，2，4-ODN-3-基 OH O-c-PentH4-(3-PZ-5-基)PhCH21，2，4-TDN-3-基 OH O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH F O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH CN O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH NO2O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH COOH O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH NH2O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH SH O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH CONH2O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH Me O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH CH＝CH2O-c-PentH[表7]R1ZR2R3R4R54-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH c-Pent O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH Ph O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH Bn O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH OMeO-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH OPhO-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH Ac O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH COOMe O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH COOPh O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH SMeO-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH S(O)Me O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH S(O)2Me O-c-PentH
4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH NMe2O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH NHAc O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH NHMs O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH NHTs O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH 2-噻吩基 O-c-PentH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH OH c-Pent H4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH OH 2-噻吩基H4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH OH i-BuH4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH OH O-c-PentF4-(3-IOZ-5-基)Ph CH2COOH OH O-c-PentOHPh(4-COOH) CH2COOH OH O-c-PentHPh(4-COOH)(CH2)2COOH OH O-c-PentHPh(4-COOH)(CH2)3COOH OH O-c-PentHPh(4-COOEt)CH2COOH OH O-c-PentH[表8]R1ZR2R3R4R5Ph(4-CH＝CHCOOH) CH2COOH OH O-c-PentHPh(4-CH＝CHCOOEt) CH2COOH OH O-c-PentHPh(4-(CH2)2COOH)CH2COOH OH O-c-PentHPh(4-(CH2)3COOH)CH2COOH OH O-c-PentHPh(3-OMe)(4-COOH) CH2COOH OH O-c-PentHPh(3-Me)(4-COOH) CH2COOH OH O-c-PentHPh(2-Me)(4-COOH) CH2COOH OH O-c-PentHPh(4-COOH) CHMe COOH OH O-c-PentHPh(4-COOH) CH21，2，3，4-TZ-5-基OH O-c-PentHPh(4-COOH) CH21，2，4-ODN-3-基 OH O-c-PentHPh(4-COOH) CH2特窗酸-3-基-COOH O-c-PentHPh(4-COOH) CH21，2，4-TDN-3-基 OH O-c-PentH
Ph(3-OMe)(4-COOH) CH21，2，3，4-TZ-5-基OH O-c-PentHPh(3-OMe)(4-COOH) CH21，2，4-ODN-3-基 OH O-c-PentHPh(3-OMe)(4-COOH) CH2特窗酸-3-基-COOH O-c-PentHPh(3-OMe)(4-COOH) CH21，2，4-TDN-3-基 OH O-c-PentHPh(3-OMe)(4-COOH) CH2COOH OH O-i-Bu HPh(3-OMe)(4-COOH) CH2COOH OH CH2-c-Pent HPh(4-COOH) CH2COOH OH O-i-Bu HPh(4-COOH) CH2COOH OH CH2-c-Pent HPh(3-OMe)(4-COOEt) CH2COOH OH O-c-pentHPh(3-Me)(4-COOEt) CH2COOH OH O-c-PentHPh(2-Me)(4-COOEt) CH2COOH OH O-c-PentHPh(2，3-Me2)(4-COOEt) CH2COOH OH O-c-PentH[表9]R1ZR2R3R4R5Ph(4-CH＝CHCOOH) CH21，2，3，4-TZ-5-基OH O-c-PentHPh(4-CH＝CHCOOH) CH21，2，4-ODN-3-基 OH O-c-PentHPh(4-CH＝CHCOOH) CH2特窗酸-3-基-COOH O-c-PentHPh(4-CH＝CHCOOH) CH21，2，4-TDN-3-基 OH O-c-PentHPh(4-(CH2)2COOH)CH21，2，3，4-TZ-5-基OH O-c-PentHPh(4-(CH2)2COOH)CH21，2，4-ODN-3-基 OH O-c-PentHPh(4-(CH2)2COOH)CH21，2，4-TDN-3-基 OH O-c-PentHPh(4-COOH) CH2COOH F O-c-PentHPh(4-COOH) CH2COOH CN O-c-PentHPh(4-COOH) CH2COOH NO2O-c-PentHPh(4-COOH) CH2COOH COOH O-c-PentHPh(4-COOH) CH2COOH NH2O-c-PentHPh(4-COOH) CH2COOH SH O-c-PentHPh(4-COOH) CH2COOH CONH2O-c-PentH
Ph(4-COOH) CH2COOH Me O-c-PentHPh(4-COOH) CH2COOH CH＝CH2O-c-PentHPh(4-COOH) CH2COOH c-Pent O-c-PentHPh(4-COOH) CH2COOH Ph O-c-PentHPh(4-COOH) CH2COOH Bn O-c-PentHPh(4-COOH) CH2COOH OMeO-c-PentHPh(4-COOH) CH2COOH OPhO-c-PentHPh(4-COOH) CH2COOH Ac O-c-PentHPh(4-COOH) CH2COOH COOMe O-c-PentHPh(4-COOH) CH2COOH COOPh O-c-PentH[表10]R1Z R2R3R4R5Ph(4-COOH) CH2COOH SMeO-c-PentHPh(4-COOH) CH2COOH S(O)Me O-c-PentHPh(4-COOH) CH2COOH S(O)2Me O-c-PentHPh(4-COOH) CH2COOH NMe2O-c-PentHPh(4-COOH) CH2COOH NHAc O-c-PentHPh(4-COOH) CH2COOH NHMs O-c-PentHPh(4-COOH) CH2COOH NHTs O-c-PentHPh(4-COOH) CH2COOH 2-噻吩基 c-Pent HPh(4-COOH) CH2COOH OH 2-噻吩基HPh(4-COOH) CH2COOH OH i-BuHPh(4-COOH) CH2COOH OH O-c-PentFPh(4-COOH) CH2COOH OH O-c-PentOH[表11]R1Z R2R3R4R53-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOMe OH O-c-PentH
3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOEt OH O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COO-n-Pr OH O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COO-i-Pr OH O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOMoeOH O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOEoeOH O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOHoeOH O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COOPvmOH O-c-PentH3-OH-1，2-BOZ-6-基 CH2COODomOH O-c-PentH当由通式[1]代表的化合物或其盐中存在异构体(例如旋光异构体、几何异构体和互变体)时，本发明包括这些异构体。本发明还包括所述化合物或其盐的溶剂合物、水合物和各种形式的结晶。
下面描述本发明化合物的生产方法。
通过组合的已知方法生产本发明的化合物；例如，可以按照如下所示的生产方法A-Q合成本发明的化合物。
其中R2a和R2aa各自表示羧基保护基；R1a表示由R1-Z代表的基团(其中R1和Z表示与上述相同的含义)；R4a和R4aa各自表示任选取代的烷基、环烷基、杂环基、任选取代的苯基或杂环基-取代的烷基；R5表示与上述相同的含义；且X表示离去基。
可以通过使由通式[4]代表的化合物脱水得到由通式[3]代表的化合物。该脱水反应是普通的脱水反应且该反应过程例如包括在有或没有酸或脱水剂存在的情况下进行脱水的过程，其中使用碱、缩合剂和添加剂进行脱水，其中通过酰基氯进行脱水且其中通过酸酐进行脱水。
如果需要，该反应中所用的酸包括例如无机酸，诸如盐酸、硫酸、磷酸和氢溴酸；有机酸，诸如对甲苯磺酸和三氟乙酸；和四氯化锡、氯化铝和三氟化硼。所用酸的量是由通式[4]代表的化合物的摩尔数的0.01-100倍且优选是其摩尔数的0.01-50倍。如果需要，该反应中所用的脱水剂例如包括五氧化二磷和多磷酸。所用脱水剂的量是由通式[4]代表的化合物的摩尔数的1-1000倍且优选是其摩尔数的1-100倍。
当该反应中使用碱、缩合剂和添加剂时，该反应中所用的碱包括例如有机胺类，诸如二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶和N-甲基吗啉；和碱金属碳酸盐，诸如碳酸钾和碳酸钠。所用碱的量可以是由通式[4]代表的化合物的摩尔数的0.5-10倍且优选是其摩尔数的1-3倍。该反应中所用的缩合剂例如包括N，N’-二环己基碳化二亚胺、1，1’-羰基二咪唑、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、2，2’-二吡啶基二硫化物和二苯基磷酰基叠氮化物。所用缩合剂的量可以是由通式[4]代表的化合物的摩尔数的0.5-10倍且优选是其摩尔数的1-3倍。该反应中所用的添加剂例如包括1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺和三苯基膦。所用添加剂的量可以是由通式[4]代表的化合物的摩尔数的0.5-10倍且优选是其摩尔数的1-3倍。
当使用通过酰基氯或酸酐进行的反应时，可以通过使由通式[4]代表的化合物与诸如亚硫酰氯、草酰氯、五氧化二磷、乙酸酐或氯甲酸乙酯这样的活化剂反应得到由通式[4]代表的化合物的酰基氯或酸酐。所用活化剂的量可以是由通式[4]代表的化合物的摩尔数的1-20倍且优选是其摩尔数的1-5倍。在用于获得由通式[4]代表的化合物的酰基氯的反应中，可以加入N，N-二甲基甲酰胺作为催化剂，其用量为由通式[4]代表的化合物的摩尔数的0.001-10倍且优选是其摩尔数的0.01-1倍。
并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯和甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃和乙醚；酯类，诸如乙酸乙酯和乙酸丁酯；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺和N，N’-二甲基乙酰胺；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；砜类，诸如环丁砜；和亚砜类，诸如二甲亚砜。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在-78℃至所用溶剂的回流温度且优选在0-150℃下使该反应进行30分钟-24小时。也可以在惰性气体(例如氩气、氮气)环境中进行该反应。
可以按照与生产方法A中由通式[4]代表的化合物获得通式[3]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[2]代表的化合物获得通式[3]代表的化合物的反应。优选该反应在有或没有酸存在的情况下进行。
可以通过使通式[3]代表的化合物和通式[R1a]代表的化合物进行Mitsunobu反应得到通式[5]代表的化合物。
可以使用偶氮二羰基化合物、诸如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二羰基二哌啶和三芳基膦、诸如三苯基膦和三烷基膦、诸如三正丁膦进行该反应。所用的由通式[R1a]代表的化合物的用量可以为通式[3]代表的化合物的摩尔数的1-5倍且优选是其摩尔数的1-3倍。
并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚(diethylene glycol diethyl ether)和二甲基溶纤剂；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺和N，N’-二甲基乙酰胺；和卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在-20℃至120℃且优选在0至50℃下使该反应进行30分钟-24小时。
可以在有碱存在的情况下使通式[3]代表的化合物与通式[R1b]代表的化合物反应得到通式[5]代表的化合物。
所用的由通式[R1b]代表的化合物的用量可以为通式[3]代表的化合物的摩尔数的1-20倍且优选是其摩尔数的1-5倍。在该反应中所用的碱包括例如有机胺类，诸如二甲氨基吡啶、三乙胺和吡啶；碱金属氢化物，诸如氢化钠；和碱金属碳酸盐，诸如碳酸钾和碳酸钠。所用碱的量可以为通式[3]代表的化合物的摩尔数的1-20倍且优选是其摩尔数的1-5倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺和N，N’-二甲基乙酰胺；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；和亚砜类，诸如二甲亚砜。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在0℃-200℃且优选在25-150℃下使该反应进行10分钟-24小时。
可以在有酸或碱存在的情况下使通式[R1c]代表的化合物与通式[5]代表的化合物反应得到通式[6]代表的化合物。
该反应中所用的通式[R1c]代表的化合物可以以适量用作溶剂，然而，当使用其它溶剂时，所用化合物的用量可以为通式[5]代表的化合物的摩尔数的1-20倍且优选是其摩尔数的1-5倍。该反应中所用的酸例如包括盐酸、硫酸、氯化三甲基硅烷和三氟化硼。所用酸的量可以为通式[5]代表的化合物的摩尔数的1-20倍且优选是其摩尔数的1-5倍。该反应中所用的碱包括例如碱金属醇盐，诸如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；有机胺类，诸如二甲氨基吡啶、三乙胺和吡啶；碱金属氢化物，诸如氢化钠；和碱金属碳酸盐，诸如碳酸钾和碳酸钠。所用碱的量可以为通式[5]代表的化合物的摩尔数的1-20倍且优选是其摩尔数的1-5倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；和亚砜类，诸如二甲亚砜。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在-20℃至200℃且优选在-10至150℃下使该反应进行10分钟-24小时。
可以按照与生产方法A中由通式[3]代表的化合物获得通式[5]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[6]代表的化合物获得通式[1a-1]代表的化合物的反应。
可以通过使通式[1a-1]代表的化合物进行脱保护反应、诸如在有酸或碱存在的情况下进行水解反应、使用盐的脱烷基化反应或还原脱烷基化反应、包括金属催化剂加氢反应得到通式[1a-2]代表的化合物。该反应中所用的酸例如包括甲酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟乙酸、氯化铝和碘化三甲基硅烷。所用酸的量可以为通式[1a-1]代表的化合物的摩尔数的1-1000倍且优选是其摩尔数的1-100倍。该反应中所用的碱包括例如金属氢氧化物，诸如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；碱金属醇盐，诸如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；碱金属碳酸盐，诸如碳酸钾和碳酸钠；和氟化四丁基铵。所用碱的量可以为通式[1a-1]代表的化合物的摩尔数的1-1000倍且优选是其摩尔数的1-50倍。该反应中所用的盐例如包括碘化锂和氯化钠。所用盐的量可以为通式[1a-1]代表的化合物的摩尔数的1-100倍且优选是其摩尔数的1-10倍。还原脱烷基化反应中所用的催化剂例如包括钯碳、钯黑和氢氧化钯。所用催化剂的量可以为通式[1a-1]代表的化合物重量的0.1-100％(w/w)且优选是其重量的1-50％(w/w)。该反应中所用的还原剂例如包括氢、甲酸、环己烯和锌。所用还原剂的量可以为通式[1a-1]代表的化合物的摩尔数的1-100倍且优选是其摩尔数的1-10倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如醇类，诸如甲醇、乙醇和异丙醇；醚类，诸如四氢呋喃、乙醚、1，4-二噁烷和茴香醚；卤代烃类，诸如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；腈类，诸如乙腈；脂族烃类，诸如正己烷和环己烷；酯类，诸如乙酸乙酯；芳香烃类，诸如甲苯、苯和二甲苯；二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷、吡啶和水。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在-78℃至100℃且优选在0至80℃下使该反应进行10分钟-24小时。
当取代基R1a、R4a或R5带有保护基时，可以进行该反应，同时通过常规步骤适当使所述取代基脱保护。
可以通过使通式[1a-1]代表的化合物进行在有酸、碱或盐存在的情况下的反应得到通式[7]代表的化合物。
该反应中所用的酸包括例如无机酸，诸如盐酸、硫酸和氢溴酸；有机酸，诸如三氟乙酸；碘化三甲基硅烷、氯化铝、三溴化硼；和氯化锌。可以以彼此组合的形式使用它们。该反应中所用的碱例如包括乙基硫醇钠盐和二异丙基氨基锂。该反应中所用的盐例如包括氰化钠、碘化锂和盐酸吡啶。
所用的酸、碱和盐的量各自可以为通式[1a-1]代表的化合物的摩尔数的1-100倍且优选是其摩尔数的2-50倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；醇类，诸如甲醇、乙醇和异丙醇；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；以及亚砜类，诸如二甲亚砜。当使用无机酸时，还可以使用水。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在-78℃至150℃且优选在20-110℃下使该反应进行1-48小时。
可以按照与生产方法A中由通式[3]代表的化合物获得通式[5]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[7]代表的化合物获得通式[1a-3]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法A中由通式[1a-1]代表的化合物获得通式[1a-2]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1a-3]代表的化合物获得通式[1a-4]代表的化合物的反应。当取代基R5、R1a或R4aa带有保护基时，可以进行该反应，同时通过常规步骤适当使所述取代基脱保护。
其中R2b表示羧基保护基；R1b表示与R1a相同的含义且R1bb、R3b和R4b各自表示与R4a相同的含义；且R5和X表示与上述相同的含义。
可以在有酸存在的情况下通过使通式[8A]代表的化合物的酰基氯或酸酐和通式[8B]代表的化合物进行弗瑞德-克来福特反应得到通式[8]代表的化合物。
可以通过使通式[8A]代表的化合物与诸如亚硫酰氯、草酰氯、五氯化二磷、乙酸酐和氯甲酸乙酯这样的活化剂反应得到反应中所用的通式[8A]代表的化合物的酰基氯或酸酐。所用的活化剂的量可以为通式[8A]代表的化合物的摩尔数的1-10倍且优选是其摩尔数的1-3倍。在获得通式[8A]代表的化合物的酰基氯的反应中，可以加入N，N-二甲基甲酰胺作为催化剂，其用量为通式[8A]代表的化合物的摩尔数的0.001-1倍且优选是其摩尔数的0.001-0.5倍。该反应中所用的酸例如包括四氯化锡、氯化铝、三氟化硼和氯化锌。所用酸的量可以为通式[8A]代表的化合物的摩尔数的1-10倍且优选是其摩尔数的1-5倍。所用的通式[8B]代表的化合物的量可以为通式[8A]代表的化合物的摩尔数的1-10倍且优选是其摩尔数的1-2倍。该反应中所用的溶剂包括例如卤代烃类，诸如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；脂族烃类，诸如正己烷和环己烷；硝基甲烷和硝基苯；和二硫化碳。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在-78℃至100℃且优选在-50-30℃下使该反应进行10分钟-24小时。
可以通过使通式[8]代表的化合物进行在有酸、碱或盐存在的情况下的反应得到通式[9]代表的化合物。
该反应中所用的酸包括例如无机酸，诸如盐酸、硫酸和氢溴酸；有机酸，诸如三氟乙酸；碘化三甲基硅烷、氯化铝、三溴化硼；和氯化锌。可以以彼此组合的形式使用它们。该反应中所用的碱例如包括乙基硫醇钠盐和二异丙基氨基锂。该反应中所用的盐例如包括氰化钠、碘化锂和盐酸吡啶。所用的酸、碱和盐的量各自可以为通式[8]代表的化合物的摩尔数的2-100倍且优选是其摩尔数的2-50倍。在该反应中，可以使用诸如2’-羟基苯乙酮、茴香醚和乙酸乙酯这样的添加剂。所用的添加剂的量可以为通式[8]代表的化合物的摩尔数的1-10倍且优选是其摩尔数的1-5倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂、酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；醇类，诸如甲醇、乙醇和异丙醇；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；以及亚砜类，诸如二甲亚砜。当使用无机酸时，可以使用水。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在-78℃至150℃且优选在20-110℃下使该反应进行1-48小时。
此外，也可以不通过从通式[8A]代表的化合物中分离通式[8]代表的化合物不能获得通式[9]代表的化合物，而通过使该反应连续进行得到通式[9]代表的化合物。
可以按照与生产方法A中由通式[3]代表的化合物获得通式[5]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[9]代表的化合物获得通式[1b-1]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法A中由通式[1a-1]代表的化合物获得通式[1a-2]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1b-1]代表的化合物获得通式[1b-2]代表的化合物的反应。当取代基R1b或R4b带有保护基时，可以进行该反应，同时通过常规步骤适当使所述取代基脱保护。
其中R2c表示羧基保护基；R1c表示与R1a相同的含义；R3c、R4c和R4cc各自表示与R4a相同的含义；且R5和X表示与上述相同的含义。
可以按照与生产方法B中由通式[8A]代表的化合物获得通式[8]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[10A]代表的化合物获得通式[10]代表的化合物的反应。
此外，也可以不通过从通式[10A]代表的化合物中分离通式[10]代表的化合物获得通式[11]代表的化合物，而通过使该反应连续进行得到通式[11]代表的化合物。
可以按照与生产方法B中由通式[8]代表的化合物获得通式[9]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[10]代表的化合物获得通式[11]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法A中由通式[3]代表的化合物获得通式[5]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[11]代表的化合物获得通式[1c-1]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法A中由通式[1a-1]代表的化合物获得通式[1a-2]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1c-1]代表的化合物获得通式[1c-2]代表的化合物的反应。
当取代基R1c或R4c带有保护基时，可以进行该反应，同时通过常规步骤适当使所述取代基脱保护。
其中R2d表示羧基保护基；R1d、R3d和R4d各自表示与R4a相同的含义；且X表示与上述相同的含义。
可以按照与生产方法A中由通式[5]代表的化合物获得通式[6]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[12]代表的化合物获得通式[12d]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法A中由通式[3]代表的化合物获得通式[5]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[12d]代表的化合物获得通式[13]代表的化合物的反应。
可以通过连续进行反应使通式[12]代表的化合物经通式[12d]代表的化合物得到通式[13]代表的化合物。
可以在有酸存在的情况下通过使通式[14]代表的化合物的酰基氯或酸酐和通式[13]代表的化合物进行弗瑞德-克来福特反应得到通式[15]代表的化合物。
可以通过使通式[14]代表的化合物与诸如亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷、乙酸酐和氯甲酸乙酯这样的活化剂反应得到通式[14]代表的化合物的酰基氯或酸酐。所用的活化剂的量可以为通式[14]代表的化合物的摩尔数的1-10倍且优选是其摩尔数的1-3倍。在获得通式[14]代表的化合物的酰基氯的反应中，可以加入N，N-二甲基甲酰胺作为催化剂，其用量为所述化合物的摩尔数的0.001-1倍且优选是其摩尔数的0.001-0.5倍。该反应中所用的酸例如包括四氯化锡、氯化铝、三氟化硼和氯化锌。所用酸的量可以为通式[14]代表的化合物的摩尔数的1-10倍且优选是其摩尔数的1-5倍。所用的通式[13]代表的化合物的量可以为通式[14]代表的化合物的摩尔数的1-10倍且优选是其摩尔数的1-2倍。该反应中所用的溶剂包括例如卤代烃类，诸如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯己烷和四氯化碳；脂族烃类，诸如正己烷和环己烷；硝基甲烷、硝基苯；和二硫化碳。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在-78℃至100℃且优选在-50至30℃下使该反应进行10分钟-24小时。
可以通过使通式[15]代表的化合物进行在有酸、碱或盐存在的情况下的反应得到通式[16]代表的化合物。
该反应中所用的酸包括例如无机酸，诸如盐酸、硫酸和氢溴酸；有机酸，诸如三氟乙酸和苯硫酚；碘化三甲基甲硅烷、氯化铝、三溴化硼；和氯化锌。该反应中所用的碱例如包括乙基硫醇钠盐和二异丙基氨基锂。该反应中所用的盐例如包括氰化钠、碘化锂和盐酸吡啶。所用的酸、碱和盐的量各自可以为通式[15]代表的化合物的摩尔数的3-100倍且优选是其摩尔数的3-50倍。在该反应中，可以使用诸如2’-羟基苯乙酮、茴香醚和乙酸乙酯这样的添加剂。所用的添加剂的量可以为通式[14]代表的化合物的摩尔数的1-10倍且优选是其摩尔数的1-5倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂、酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；醇类，诸如甲醇、乙醇和异丙醇；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；以及亚砜类，诸如二甲亚砜。当使用无机酸时，也可以使用水。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在-78℃至150℃且优选在20-110℃下使该反应进行10分钟-48小时。
还可以通过连续进行反应使通式[14]代表的化合物经通式[15]代表的化合物得到通式[16]代表的化合物。
其中R2e表示羧基保护基；R1e、R3e和R4e各自表示与R4a相同的含义；且R5表示与上述相同的含义。
可以在有酸存在的情况下通过使通式[17]代表的化合物与甲酰化试剂反应得到通式[18]代表的化合物。
该反应中所用的酸例如包括四氯化钛、四氯化锡、氯化铝和磷酰氯。所用酸的量可以为通式[17]代表的化合物的摩尔数的1-10倍且优选是其摩尔数的1-3倍。该反应中所用的甲酰化试剂例如包括α，α-二氯甲基甲醚、N，N-二甲基甲酰胺和原甲酸乙酯。所用的甲酰化试剂的量可以为通式[17]代表的化合物的摩尔数的1-10倍且优选是其摩尔数的1-5倍。该反应中所用的溶剂包括例如卤代烃类，诸如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；和脂族烃类，诸如正己烷和环己烷。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在-78℃至150℃且优选在-50至100℃下使该反应进行30分钟-24小时。
可以在有或没有酸或碱存在的情况下通过使通式[18]代表的化合物与氧化剂反应得到通式[20]代表的化合物。
如果需要，该反应中所用的酸例如包括磷酸二氢钠、盐酸、硫酸、乙酸和氨基磺酸。所用的酸的量各自可以为通式[18]代表的化合物的摩尔数的1-1000倍且优选是其摩尔数的1-100倍。如果需要，在该反应中所用的碱例如包括诸如氢氧化钠和氢氧化钾这样的碱金属氢氧化物和吡啶。所用碱的量可以为通式[18]代表的化合物的摩尔数的1-1000倍且优选是其摩尔数的1-100倍。在该反应中所用的氧化剂例如包括亚氯酸钠、次氯酸钠、铬酸、高锰酸钾、过氧化氢、氧化钌、氧化镍、氧化银和硝酸银。所用氧化剂的量可以为通式[18]代表的化合物的摩尔数的1-10倍且优选是其摩尔数的1-5倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如醚类，诸如四氢呋喃、乙醚和1，4-二噁烷；卤代烃类，诸如二氯甲烷、氯仿和二氯甲烷；腈类，诸如乙腈；脂族烃类，诸如正己烷和环己烷；芳香烃类，诸如甲苯和苯；二甲亚砜、吡啶；和水。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在0℃-100℃且优选在0-50℃下使该反应进行10分钟-24小时。
还可以在有或没有酸或碱存在的情况下通过使通式[19]代表的化合物与氧化剂反应得到通式[20]代表的化合物。
如果需要，该反应中所用的酸例如包括硫酸和乙酸。所用的酸的量可以为通式[19]代表的化合物的摩尔数的1-1000倍且优选是其摩尔数的1-100倍。如果需要，在该反应中所用的碱例如包括诸如氢氧化钠和氢氧化钾这样的碱金属氢氧化物和吡啶。所用碱的量可以为通式[19]代表的化合物的摩尔数的1-1000倍且优选是其摩尔数的1-100倍。在该反应中所用的氧化剂例如包括铬酸和高锰酸钾。所用氧化剂的量可以为通式[19]代表的化合物的摩尔数的1-50倍且优选是其摩尔数的1-10倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如卤代烃类，诸如二氯甲烷、氯仿和二氯甲烷；脂族烃类，诸如正己烷和环己烷；吡啶；和水。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在0℃-150℃且优选在20-100℃下使该反应进行30分钟-24小时。
可以按照与生产方法D中由通式[14]代表的化合物获得通式[15]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[20]代表的化合物获得通式[22]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法D中由通式[15]代表的化合物获得通式[16]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[22]代表的化合物获得通式[23]代表的化合物的反应。
可以通过进行连续反应使通式[20]代表的化合物经通式[22]代表的化合物而获得通式[23]代表的化合物的反应。

其中R2f表示羧基保护基；R1f表示与R1a相同的含义；R1ff和R3f各自表示与R4a相同的含义；且R4和X表示与上述相同的含义。
可以按照与生产方法D中由通式[12]代表的化合物获得通式[12d]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[12]代表的化合物获得通式[12f]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法D中由通式[12d]代表的化合物获得通式[13]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[12f]代表的化合物获得通式[24]代表的化合物的反应。
可以通过连续进行获得通式[12f]代表的化合物的反应并使其烷基化而使通式[12]代表的化合物经通式[12f]代表的化合物而获得通式[24]代表的化合物。
可以按照与生产方法D中由通式[14]代表的化合物获得通式[15]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[25]代表的化合物获得通式[26]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法B中由通式[8]代表的化合物获得通式[9]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[26]代表的化合物获得通式[27]代表的化合物的反应。
此外，也可以不通过从通式[25]代表的化合物中分离通式[26]代表的化合物获得通式[27]代表的化合物，而通过连续进行反应获得通式[27]代表的化合物。
可以按照与生产方法A中由通式[3]代表的化合物获得通式[5]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[27]代表的化合物获得通式[1f-1]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法A中由通式[1a-1]代表的化合物获得通式[1a-2]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1f-1]代表的化合物获得通式[1f-2]代表的化合物的反应。当取代基R1f或R4带有保护基时，可以进行该反应，同时通过常规步骤适当使所述取代基脱保护。

其中R2g表示羧基保护基；R1g表示与R1a相同的含义；R4g表示与R4a相同的含义；R5和X表示与上述相同的含义；且R4gg表示酚保护基。
例如，可以通过Greene等在《有机合成中的保护基》(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)第3版，1999，249-280中所述的方法获得通式[28]代表的化合物。
特别地，例如当R4gg是四氢吡喃基时，可以在有催化剂存在的情况下通过使通式[3]代表的化合物与3，4-二氢-2H-吡喃反应得到通式[28]代表的化合物。所用3，4-二氢-2H-吡喃的量可以为通式[3]代表的化合物的摩尔数的1-20倍且优选是其摩尔数的1-5倍。在该反应中所用的催化剂包括例如酸，诸如干燥的氯化氢和对甲苯磺酸；和盐，诸如对甲苯磺酸吡啶鎓。所用催化剂的量可以为通式[3]代表的化合物的摩尔数的0.01-10倍且优选是其摩尔数的0.05-3倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂、酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在0℃-100℃且优选在0-50℃下使该反应进行10分钟-24小时。
可以按照与生产方法A中由通式[5]代表的化合物获得通式[6]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[28]代表的化合物获得通式[29]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法A中由通式[6]代表的化合物获得通式[1a-1]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[29]代表的化合物获得通式[30]代表的化合物的反应。
可以通过一般的脱保护而由通式[30]代表的化合物获得通式[31]代表的化合物。
特别地，例如当由通式[30]代表的R4gg是四氢吡喃时，可以通过在有酸存在的情况进行反应得到通式[31]代表的化合物。在该反应中所用的酸包括例如无机酸，诸如盐酸；和有机酸，诸如对甲苯磺酸和草酸。所用酸的量可以为通式[30]代表的化合物的摩尔数的0.01-100倍且优选是其摩尔数的0.05-10倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；醇类，诸如甲醇和乙醇；酯类，诸如乙酸丁酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；和水。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在0℃-所用溶剂的回流温度且优选在5-100℃下使该反应进行10分钟-24小时。
可以按照与生产方法A中由通式[3]代表的化合物获得通式[5]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[31]代表的化合物获得通式[1g-1]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法A中由通式[1a-1]代表的化合物获得通式[1a-2]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1g-1]代表的化合物获得通式[1g-2]代表的化合物的反应。
其中R4h表示与R4a相同的含义；R2h、R2hh和R11各自表示羧基保护基；R12、R13、R14和R15各自表示氢、任选取代的烷基或氨基保护基；且X表示与上述相同的含义。
可以按照与生产方法A中由通式[3]代表的化合物获得通式[5]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[32]代表的化合物获得通式[1h-1]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法A中由通式[1a-1]代表的化合物获得通式[1a-2]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1h-1]代表的化合物获得通式[1h-2]代表的化合物的反应。当取代基R4h或R11带有保护基时，可以进行该反应，同时通过常规步骤适当使所述取代基脱保护。
可以按照与生产方法A中由通式[1a-1]代表的化合物获得通式[1a-2]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1h-1]代表的化合物获得通式[1h-3]代表的化合物的反应。
可以通过使通式[1h-3]代表的化合物酯化获得通式[1h-4]代表的化合物。
在该反应中，可以使用常用的酯化方法。酯化的方法包括例如使用酸催化剂-添加剂组合的方法，其中酯化通过酰基氯进行，其中酯化通过酸酐进行，其中将通式[R8g]代表的化合物与碱一起使用且其中使用缩合剂-添加剂的组合。例如，在使用酸催化剂-添加剂组合的方法中，所用的酸催化剂例如包括盐酸、硫酸、氢溴酸、氯化三甲己硅烷、氯化铝、三氟化硼和三氟乙酸。所用催化剂的量可以为通式[1h-3]代表的化合物的摩尔数的0.01-100倍且优选是其摩尔数的0.5-50倍。所用的添加剂例如包括2，2-二甲氧基丙烷和原甲酸乙酯。所用添加剂的量可以为通式[1h-3]代表的化合物的摩尔数的0.1-100倍且优选是其摩尔数的1-50倍。通式[R8c]代表的化合物可以以适量用作溶剂；然而，当使用某些其它溶剂时，所用化合物的量可以为通式[1h-3]代表的化合物的摩尔数的1-100倍且优选是其摩尔数的1-50倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；和亚砜类，诸如二甲亚砜。通常可以在0℃-200℃且优选在5-100℃下使该反应进行10分钟-24小时。
在使用碱和通式[R8g]代表的化合物的方法中，该反应中所用的碱包括例如有机胺类，诸如二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶和N-甲基吗啉；和碱金属碳酸盐，诸如碳酸钾和碳酸钠。所用碱的量可以为通式[1h-3]代表的化合物的摩尔数的0.5-10倍且优选是其摩尔数的1-3倍。在该反应中所用的通式[R8g]代表的化合物例如包括甲基碘、乙基碘和苄基溴。所用化合物的量可以为通式[1h-3]代表的化合物的摩尔数的0.5-10倍且优选是其摩尔数的1-3倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；和亚砜类，诸如二甲亚砜。通常可以在0℃-200℃且优选在5-100℃下使该反应进行10分钟-24小时。
在使用缩合剂和添加剂的方法中，可以通过使通式[R8c]代表的化合物与缩合剂和添加剂一起进行缩合反应而获得通式[1h-4]代表的化合物。在该反应中所用的缩合剂例如包括1，1’-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺、N-乙基-N’-3-二甲氨基丙基碳化二亚胺和二苯基磷酰基叠氮化物。在该反应中所用的添加剂例如包括1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺。在该反应中所用的醇、缩合剂和添加剂的量各自可以为通式[1h-3]代表的化合物的摩尔数的0.5-10倍且优选是其摩尔数的1-3倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；和亚砜类，诸如二甲亚砜。
通常可以在0℃-200℃且优选在5-100℃下使该反应进行10分钟-24小时。
可以通过使通式[1h-4]代表的化合物与通式[R8d]代表的化合物一起进行酰胺化而获得通式[1h-5]代表的化合物。这种酰胺化是常用的酰胺化。且酰胺化方法包括例如，通过酰基氯进行酰胺化的方法，通过酸酐进行酰胺化的方法，和使用碱、缩合剂和添加剂的方法。
例如，在使用碱、缩合剂和添加剂的方法中，在该反应中所用的通式[R8d]代表的胺类包括例如，氨和羟基胺；伯胺类，诸如甲胺、苄胺、苯胺、苯乙胺、异丙胺和氨基噻唑；和仲胺类，诸如二甲胺、二乙胺和二正丙胺；且磺酰胺类例如包括甲磺酰胺。所用胺的量可以为通式[1h-4]代表的化合物的摩尔数的0.5-10倍且优选是其摩尔数的1-3倍。在该反应仲所用的碱包括例如，有机胺类，诸如二甲氨基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；和碱金属碳酸盐，诸如氢氧化钾和氢氧化钠。所用碱的量各自可以为通式[1h-4]代表的化合物的摩尔数的0.5-10倍且优选是其摩尔数的1-5倍。在该反应中所用的缩合剂例如包括N，N’-二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺、N-乙基-N’-3-二甲氨基丙基碳化二亚胺和二苯基磷酰基叠氮化物。所用缩合剂的量各自可以为通式[1h-4]代表的化合物的摩尔数的0.5-10倍且优选是其摩尔数的1-3倍。在该反应中所用的添加剂例如包括1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺。所用的添加剂的量可以为通式[1h-4]代表的化合物的摩尔数的0.5-10倍且优选是其摩尔数的1-3倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；和亚砜类，诸如二甲亚砜。
通常可以在-20℃至150℃且优选在0-120℃下使该反应进行10分钟-24小时。
可以按照与生产方法A中由通式[1a-1]代表的化合物获得通式[1a-2]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1h-5]代表的化合物获得通式[1h-6]代表的化合物的反应。当取代基R12或R13是氨基保护基或取代基R4h带有保护基时，可以进行该反应，同时通过常规步骤适当使所述取代基脱保护。
可以按照与生产方法A中由通式[3]代表的化合物获得通式[5]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[32]代表的化合物获得通式[1h-7]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法A中由通式[1a-1]代表的化合物获得通式[1a-2]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1h-7]代表的化合物获得通式[1h-8]代表的化合物的反应。当取代基R14或R15是氨基保护基或取代基R4h带有保护基时，可以进行该反应，同时通过常规步骤适当使所述取代基脱保护。
其中R1i表示与R1a相同的含义；且R4i表示与R4a相同的含义。
通过使通式[1i-1]表示的化合物与具有通式[R9]的化合物按照《化学与药物简报》(Chemical and Pharmaceutical Bulletin)第34卷，5188-5190，1986中所述的方法进行反应得到通式[1i-2]表示的化合物。例如，该反应通过使用缩合剂和添加剂的方法进行，其中通过酰基氯获得所述化合物或其中通过酸酐获得该化合物。
例如，在使用缩合剂和添加剂的方法中，在该反应中所用的缩合剂例如包括1，1’-羰基二咪唑、二异丙基碳化二亚胺、N-乙基-N，-3-二甲氨基丙基碳化二亚胺和二苯基磷酰基叠氮化物。在该反应中所用的缩合剂的量可以为通式[1i-1]代表的化合物的摩尔数的0.5-10倍且优选是其摩尔数的1-3倍。在该反应中所用的添加剂例如包括1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺。在该反应中所用的添加剂的量可以为通式[1i-1]代表的化合物的摩尔数的0.5-10倍且优选是其摩尔数的1-3倍。在该反应中所用的通式[R9]表示的化合物的量可以为通式[1i-1]的摩尔数的1-10倍且优选是其摩尔数的1-2倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；和亚砜类，诸如二甲亚砜。
通常可以在-20℃至150℃且优选在0-120℃下使该反应进行10分钟-24小时。
在通过酰基氯或通过酸酐获得通式[1i-2]代表的化合物的方法中，可以通过使通式[1i-1]代表的化合物的酰基氯或酸酐与通式[R9]代表的化合物在有碱存在的情况下反应得到该化合物。可以通过使通式[1i-1]代表的化合物与诸如亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷、乙酸酐或氯甲酸乙酯这样的活化剂反应得到通式[1i-1]代表的化合物的酰基氯或酸酐。所用活化剂的量可以为通式[1i-1]代表的化合物的摩尔数的1-10倍且优选是其摩尔数的1-2倍。所用通式[R9]代表的化合物的量可以为通式[1i-1]代表的化合物的摩尔数的1-20倍且优选是其摩尔数的1-5倍。在该反应中所用的碱包括例如，有机胺类，诸如二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶和N-甲基吗啉；和碱金属碳酸盐，诸如碳酸钾和碳酸钠；有机锂，诸如正丁基锂、甲基锂和二异丙基氨基锂；和有机镁，诸如甲基溴化镁。所用碱的量可以为通式[1i-1]代表的化合物的摩尔数的1-20倍且优选是其摩尔数的1-5倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；和脂族烃类，诸如己烷和环己烷。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在-78℃至150℃且优选在-78至120℃下使该反应进行10分钟-24小时。当取代基R1i或R4i带有保护基时，可以进行该反应，同时通过常规步骤适当使所述取代基脱保护。
可以按照与生产方法H中由通式[1h-4]代表的化合物获得通式[1h-5]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1i-1]代表的化合物获得通式[33]代表的化合物的反应。
可以在有或没有脱水剂和碱存在的情况下通过使通式[33]代表的化合物脱水得到通式[34]代表的化合物。
如果需要，该反应中所用的脱水剂例如包括五氧化磷、五氯化磷、磷酰氯和亚硫酰氯。所用脱水剂的量可以为通式[33]代表的化合物的摩尔数的1-50倍且优选是其摩尔数的1-10倍。如果需要，该反应中所用的盐例如包括氯化钠。所用盐的量可以为通式[33]代表的化合物的摩尔数的1-50倍且优选是其摩尔数的1-5倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；脂族烃类，诸如己烷和环己烷；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；和酰胺类，诸如N，N’-二甲基甲酰胺和N，N’-二甲基乙酰胺。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在-20℃至300℃且优选在0-220℃下使该反应进行30分钟-24小时。
可以按照《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)第39卷5228-5235，1996中所述的方法由通式[34]代表的化合物合成通式[1i-4]代表的化合物。
特别可以通过在有碱存在的情况下使通式[34]代表的化合物与羟基胺反应得到偕胺肟。所用其羟基胺的量可以为通式[34]代表的化合物的摩尔数的1-20倍且优选是其摩尔数的1-10倍。该反应中所用的碱包括例如，有机胺类，诸如二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶和N-甲基吗啉；金属醇盐，诸如甲醇钠；和碱金属碳酸盐，诸如碳酸钾和碳酸钠。所用碱的量可以为通式[34]代表的化合物的摩尔数的1-10倍且优选是其摩尔数的1-5倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如醇类，诸如甲醇和乙醇；芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；脂族烃类，诸如己烷和环己烷；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；和酰胺类，诸如N，N’-二甲基甲酰胺和N，N’-二甲基乙酰胺。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在-20℃至200℃且优选在0-100℃下使该反应进行30分钟-24小时。
然后可以在有碱存在的情况下使通过上述方法得到的偕胺肟化合物与卤代碳酸酯反应。该反应中所用的碱包括例如，有机胺类，诸如二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶和N-甲基吗啉；碱金属碳酸盐，诸如碳酸钾和碳酸钠；和金属醇盐，诸如叔丁醇钾。所用碱的量可以为通式[34]代表的化合物的摩尔数的1-10倍且优选是其摩尔数的1-3倍。在该反应中所用的卤代碳酸酯例如包括氯甲酸乙酯、氯甲酸丁酯和氯甲酸2-乙基己酯。所用卤代碳酸酯的量可以为通式[34]代表的化合物的摩尔数的1-10倍且优选是其摩尔数的1-3倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如腈类，诸如乙腈；芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；脂族烃类，诸如己烷和环己烷；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；和酰胺类，诸如N，N’-二甲基甲酰胺和N，N’-二甲基乙酰胺；和亚砜类，诸如二甲亚砜。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在-20℃至200℃且优选在0-100℃下使该反应进行5分钟-24小时。
然后在有或没有溶剂存在的情况下加热反应产物得到通式[1i-4]代表的化合物。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如腈类，诸如乙腈；芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；脂族烃类，诸如己烷和环己烷；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；和酰胺类，诸如N，N’-二甲基甲酰胺和N，N’-二甲基乙酰胺；和亚砜类，诸如二甲亚砜。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在0℃-所用溶剂的回流温度且优选在0-150℃下使该反应进行30分钟-24小时且优选30分钟-10小时。当取代基R1i或R4i是氨基保护基或取代基R4h带有保护基时，可以进行该反应，同时通过常规步骤适当使所述取代基脱保护。
可以在有或没有盐存在的情况下通过使通式[34]代表的化合物与叠氮化物反应得到通式[1i-3]代表的化合物。
在该反应中所用的氮化物化合物例如包括叠氮化钠、三甲基叠氮化锡和三甲代甲硅烷基叠氮化物。所用叠氮化物化合物的量可以为通式[34]代表的化合物的摩尔数的1-30倍且优选是其摩尔数的1-10倍。如果需要，该反应中所用的盐例如包括三乙胺盐酸盐和氯化铵。所用盐的量可以为通式[34]代表的化合物的摩尔数的1-30倍且优选是其摩尔数的1-10倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；脂族烃类，诸如己烷和环己烷；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；酯类，诸如乙酸丁酯和乙酸乙酯；和酰胺类，诸如N，N’-二甲基甲酰胺和N，N’-二甲基乙酰胺；和亚砜类，诸如二甲亚砜。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在-20℃至250℃且优选在0-150℃下使该反应进行30分钟-24小时。当取代基R1i或R4i带有保护基时，可以进行该反应，同时通过常规步骤适当使所述取代基脱保护。
其中R2j和R2jj各自表示羧基保护基；R1j、R1jj和R1jjj各自与R1a相同的含义；R3和X表示与上述相同的含义；且R4j和R4jj各自表示与R4a相同的含义。
可以按照与生产方法D中由通式[12]代表的化合物获得通式[12d]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[12]代表的化合物获得通式[12j]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法D中由通式[12d]代表的化合物获得通式[13]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[12j]代表的化合物获得通式[35]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法D中由通式[14]代表的化合物获得通式[15]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[36]代表的化合物获得通式[37]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法A中由通式[1a-1]代表的化合物获得通式[7]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[37]代表的化合物获得通式[38]代表的化合物的反应。
此外，还可以不通过从通式[36]代表的化合物中分离通式[37]代表的化合物获得通式[38]代表的化合物，而通过连续进行弗瑞德-克来福特反应和脱烷基化得到该化合物。
可以按照与生产方法A中由通式[3]代表的化合物获得通式[5]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[38]代表的化合物获得通式[1j-1]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法A中由通式[1a-1]代表的化合物获得通式[1a-2]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1j-1]代表的化合物获得通式[1j-2]代表的化合物的反应。当取代基R1j、R4j或R3带有保护基时，可以进行该反应，同时通过常规步骤适当使所述取代基脱保护。
可以按照与生产方法B中由通式[8]代表的化合物获得通式[9]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[37]代表的化合物获得通式[39]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法A中由通式[2]代表的化合物获得通式[3]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[39]代表的化合物获得通式[40]代表的化合物的反应。
还可以通过连续进行弗瑞德-克来福特反应、脱烷基化和脱水由通式[36]代表的化合物获得通式[40]代表的化合物。
可以按照与生产方法A中由通式[3]代表的化合物获得通式[5]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[40]代表的化合物获得通式[41]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法A中由通式[5]代表的化合物获得通式[6]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[41]代表的化合物获得通式[42]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法A中由通式[3]代表的化合物获得通式[5]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[42]代表的化合物获得通式[1j-3]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法A中由通式[1a-1]代表的化合物获得通式[1a-2]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1j-3]代表的化合物获得通式[1j-4]代表的化合物的反应。当取代基R1jj、R4jj或R3带有保护基时，可以进行该反应，同时通过常规步骤适当使所述取代基脱保护。
其中R2k表示羧基保护基；R1k表示与R1a相同的含义；R3k表示任选取代的烷基；R4k表示与R4a相同的含义；且X表示与上述相同的含义。
可以按照与生产方法A中由通式[3]代表的化合物获得通式[5]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1k-1]代表的化合物获得通式[1k-2]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法A中由通式[1a-1]代表的化合物获得通式[1a-2]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1k-2]代表的化合物获得通式[1k-3]代表的化合物的反应。当取代基R1k、R3k或R4k带有保护基时，可以进行该反应，同时通过常规步骤适当使所述取代基脱保护。
[合成方案15] 其中R2l表示羧基保护基；R1l和R1ll各自表示与R1a相同的含义；R4l表示与R4a相同的含义；且X表示与上述相同的含义。
可以按照与生产方法D中由通式[14]代表的化合物获得通式[15]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[43]代表的化合物获得通式[44]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法A中由通式[1a-1]代表的化合物获得通式[7]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[44]代表的化合物获得通式[45]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法A中由通式[3]代表的化合物获得通式[5]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[45]代表的化合物获得通式[1l-1]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法A中由通式[1a-1]代表的化合物获得通式[1a-2]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1l-1]代表的化合物获得通式[1l-2]代表的化合物的反应。当取代基R1l或R4l带有保护基时，可以进行该反应，同时通过常规步骤适当使所述取代基脱保护。
[合成方案16]
其中R2m表示羧基保护基；R4m表示与R4a相同的含义；且X表示与上述相同的含义。
可以按照与生产方法A中由通式[3]代表的化合物获得通式[5]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[47]代表的化合物获得通式[1m-1]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法I中由通式[34]代表的化合物获得通式[1i-3]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1m-1]代表的化合物获得通式[1m-3]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法A中由通式[1a-1]代表的化合物获得通式[1a-2]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1m-2]代表的化合物获得通式[1m-3]代表的化合物的反应。当取代基R4m带有保护基时，可以进行该反应，同时通过常规步骤适当使所述取代基脱保护。
可以按照与生产方法I中由通式[34]代表的化合物获得通式[1i-4]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1m-1]代表的化合物获得通式[1m-4]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法A中由通式[1a-1]代表的化合物获得通式[1a-2]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1m-4]代表的化合物获得通式[1m-5]代表的化合物的反应。当取代基R4m带有保护基时，可以进行该反应，同时通过常规步骤适当使所述取代基脱保护。
其中R2n表示羧基保护基；R4n表示与R4a相同的含义；R16是任选取代的烷基或芳基；且X表示与上述相同的含义。
可以按照与生产方法A中由通式[3]代表的化合物获得通式[5]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[48]代表的化合物获得通式[1n-1]代表的化合物的反应。
可以通过氧化通式[1n-1]代表的化合物获得通式[1n-2]代表的化合物。
在该反应中所用的氧化剂包括例如，有机过氧化物，诸如过乙酸、三氟过乙酸、过苯甲酸和间氯过苯甲酸；过氧化氢；铬酸和高锰酸钾。所用氧化剂的量可以为通式[1n-1]代表的化合物的摩尔数的0.5-5倍且优选是其摩尔数的1-3倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；醇类，诸如甲醇和乙醇；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；脂族烃类，酰胺类，诸如N，N’-二甲基甲酰胺和N，N’-二甲基乙酰胺；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；水；和亚砜类，诸如二甲亚砜。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在-78℃至所用溶剂的回流温度且优选在-10至30℃下使该反应进行10分钟-24小时。
可以按照与生产方法A中由通式[1a-1]代表的化合物获得通式[1a-2]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1n-2]代表的化合物获得通式[1n-3]代表的化合物的反应。
可以通过氧化通式[1n-3]代表的化合物获得通式[1n-4]代表的化合物。
在该反应中所用的氧化剂包括例如，有机过氧化物，诸如过乙酸、三氟过乙酸、过苯甲酸和间氯过苯甲酸；过氧化氢；铬酸和高锰酸钾。所用氧化剂的量可以为通式[1n-3]代表的化合物的摩尔数的1-5倍且优选是其摩尔数的1-3倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；醇类，诸如甲醇和乙醇；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N’-二甲基甲酰胺和N，N’-二甲基乙酰胺；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；和水。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在-78℃至所用溶剂的回流温度且优选在-10至30℃下使该反应进行10分钟-24小时。
可以按照与生产方法N中由通式[1n-3]代表的化合物获得通式[1n-4]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1n-2]代表的化合物获得通式[1n-5]代表的化合物的反应。当取代基R4n或R16带有保护基时，可以进行该反应，同时通过常规步骤适当使所述取代基脱保护。
可以通过氧化通式[1n-1]代表的化合物获得通式[1n-5]代表的化合物。
在该反应中所用的氧化剂包括例如，有机过氧化物，诸如过乙酸、三氟过乙酸、过苯甲酸和间氯过苯甲酸；过氧化氢；铬酸和高锰酸钾。所用氧化剂的量可以为通式[1n-1]代表的化合物的摩尔数的2-10倍且优选是其摩尔数的2-3倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；醇类，诸如甲醇和乙醇；酯类，诸如乙酸丁酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N’-二甲基甲酰胺和N，N’-二甲基乙酰胺；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；和水。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在-78℃至所用溶剂的回流温度且优选在-10至30℃下使该反应进行10分钟-24小时。
可以按照与生产方法A中由通式[1a-1]代表的化合物获得通式[1a-2]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1n-5]代表的化合物获得通式[1n-4]代表的化合物的反应。当取代基R4n或R16带有保护基时，可以进行该反应，同时通过常规步骤适当使所述取代基脱保护。
其中R2o表示羧基保护基；R1o表示与R1a相同的含义；R1oo和R3o是任选取代的杂环基；Ro是酚保护基；RHet是任选取代的杂环基；X1是离去基团；且X表示与上述相同的含义。
可以按照与生产方法D中由通式[12]代表的化合物获得通式[12d]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[12]代表的化合物获得通式[12o]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法D中由通式[12d]代表的化合物获得通式[13]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[12o]代表的化合物获得通式[49]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法D中由通式[14]代表的化合物获得通式[15]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[50]代表的化合物获得通式[51]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法B中由通式[8]代表的化合物获得通式[9]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[51]代表的化合物获得通式[52]代表的化合物的反应。
可以不通过分离通式[51]代表的化合物而由通式[50]代表的化合物获得通式[52]代表的化合物，而是通过连续进行弗瑞德-克来福特反应和脱烷基化得到该化合物。
例如，可以通过Greene等在《有机合成中的保护基》(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)第3版，1999，249-280中所述的方法获得通式[53]代表的化合物。
特别地，例如，当Ro是乙酰基时，可以通过使通式[52]代表的化合物与乙酸酐在有碱存在的情况下反应得到通式[53]代表的化合物。
在该反应中，可以将乙酸酐用作溶剂；然而，当使用某些其它溶剂时，所用乙酸酐的量可以为通式[52]代表的化合物的摩尔数的2-20倍且优选是其摩尔数的2-3倍。在该反应中所用的碱包括例如，有机胺类，诸如二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶和N-甲基吗啉；和碱金属碳酸盐，诸如碳酸钾和碳酸钠。所用碱的量可以为通式[52]代表的化合物的摩尔数的2-10倍且优选是其摩尔数的2-3倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如腈类，诸如乙腈；芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；脂族烃类，诸如己烷和环己烷；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；酰胺类，诸如N，N’-二甲基甲酰胺和N，N’-二甲基乙酰胺；和亚砜类，诸如二甲亚砜。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在-20℃至200℃且优选在0-100℃下使该反应进行5分钟-24小时。
例如，当Ro是四氢吡喃基时，可以通过使通式[52]代表的化合物与3，4-二氢-2H-吡喃在有催化剂存在的情况下反应得到通式[53]代表的化合物。
在该反应中所用催化剂的量可以为通式[52]代表的化合物的摩尔数的2-20倍且优选是其摩尔数的2-5倍。在该反应中所用的催化剂包括例如酸，诸如干燥的氯化氢和对甲苯磺酸；和盐，诸如对甲苯磺酸吡啶鎓。所用催化剂的量可以为通式[52]代表的化合物的摩尔数的0.01-10倍且优选是其摩尔数的0.05-3倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在0℃-100℃且优选在0-50℃下使该反应进行10分钟-24小时。
例如，可以通过《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)第28卷5093-5096，1987中所述的方法获得通式[54]代表的化合物。
特别地，可以通过在有碱和作为催化剂的钯配位化合物存在的情况下使通式[53]代表的化合物与通式[R15d]代表的化合物反应得到通式[54]代表的化合物。
在该反应中所用的钯配位化合物例如包括四(三苯基膦)钯(O)、双(三苯基膦)钯(II)氯化物、苄基(氯)双(三苯基膦)钯(II)和乙酸钯(II)。所用催化剂的量可以为通式[53]代表的化合物的摩尔数的0.001-1倍且优选是其摩尔数的0.01-0.1倍。在该反应中所用的碱包括例如，碱金属碳酸盐，诸如碳酸氢钠和碳酸钠；碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属醇盐，诸如甲醇钠和叔丁醇钠；和有机碱，诸如三乙胺和吡啶。所用碱的量可以为通式[53]代表的化合物的摩尔数的1-10倍且优选是其摩尔数的2-4倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；醇类，诸如甲醇和乙醇；酯类，诸如乙酸乙酯；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺；亚砜类，诸如二甲亚砜；和水。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在20℃-所用溶剂的回流温度且优选在30-120℃下使该反应进行30分钟-72小时且优选30分钟-5小时。
例如，可以通过Nippon Kagaku Kaishi，No.3，520-526，1985中所述的方法获得通式[54]代表的化合物。
特别地，可以通过在有或没有钯配位化合物作为催化剂存在的情况下使通式[53]代表的化合物与通式[R15e]代表的化合物反应得到通式[54]代表的化合物。
在该反应中所用的钯配位化合物例如包括四(三苯基膦)钯(O)、双(三苯基膦)钯(II)氯化物、苄基(氯)双(三苯基膦)钯(II)和乙酸钯(II)。所用催化剂的量可以为通式[53]代表的化合物的摩尔数的0.001-1倍且优选是其摩尔数的0.01-0.1倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷和四氢呋喃；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；醇类，诸如甲醇和乙醇；酯类，诸如乙酸乙酯；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺；和亚砜类，诸如二甲亚砜。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在20℃-所用溶剂的回流温度且优选在30-120℃下使该反应进行30分钟-72小时且优选30分钟-5小时。
可以通过进行一般的脱保护而由通式[54]代表的化合物获得通式[55]代表的化合物。
特别地，当通式[54]代表的化合物的Ro是乙酰基时，可以在有碱存在的情况下通过使被Ro保护的取代基脱保护得到通式[55]代表的化合物。
在该反应中所用的碱包括例如，碱金属碳酸盐，诸如碳酸钾和碳酸钠；和碱金属醇盐，诸如叔丁醇钾和甲醇钠。所用碱的量可以为通式[54]代表的化合物的摩尔数的2-10倍且优选是其摩尔数的2-3倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷和四氢呋喃；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；醇类，诸如甲醇和乙醇；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺；和亚砜类，诸如二甲亚砜。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在-10℃至100℃且优选在0-30℃下使该反应进行5分钟-24小时且优选10分钟-10小时。
例如，当通式[54]代表的化合物的Ro是四氢吡喃时，可以在有酸存在的情况下将其消去。在该反应中所用的酸包括例如，无机酸，诸如盐酸；和有机酸，诸如对甲苯磺酸和草酸。所用酸的量可以为通式[54]代表的化合物的摩尔数的0.01-100倍且优选是其摩尔数的0.05-10倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；醇类，诸如甲醇和乙醇；酯类，诸如乙酸丁酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；和水。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在0℃-所用溶剂的回流温度且优选在5-100℃下使该反应进行10分钟-24小时。
可以按照与生产方法A中由通式[3]代表的化合物获得通式[5]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[55]代表的化合物获得通式[1o-1]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法A中由通式[1a-1]代表的化合物获得通式[1a-2]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1o-1]代表的化合物获得通式[1o-2]代表的化合物的反应。当取代基R1o或RHet带有保护基时，可以进行该反应，同时通过常规步骤适当使所述取代基脱保护。
[合成方案20] 其中R1p表示羟基保护基或氨基保护基；R2p和R2pp各自表示任选取代的烷基；R3p是氢、卤素、氰基、硝基、任选保护的羟基、任选保护的氨基、巯基、氨基甲酰基或任选取代的烷基、链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基；R4、R5和X表示与上述相同的含义(R1p表示取代羟基的氧作为苯并异噁唑或苯并异噁唑的氮的取代基的基团)。
可以通过使通式[1p-1]代表的化合物进行脱保护反应、诸如(1)用酸或碱进行水解、(2)用盐脱烷基化或(3)用金属催化剂进行还原脱烷基化反应、包括氢加成反应得到通式[1p-2]代表的化合物。
在反应(1)中所用的酸包括例如，无机酸，诸如盐酸、硫酸和氢溴酸；有机酸，诸如甲酸和三氟乙酸；和路易斯酸，氯化铝和碘化三甲基甲硅烷。在该反应中所用的酸的量可以为通式[1p-1]代表的化合物的摩尔数的1-100倍且优选是其摩尔数的1-10倍。
在反应中(1)所用的碱包括例如，碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；碱金属醇盐，诸如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；碱金属碳酸盐，诸如碳酸钾和碳酸钠；和氟化四丁基铵。所用碱的量可以为通式[1p-1]代表的化合物的摩尔数的1-100倍且优选是其摩尔数的1-10倍。
在反应(2)中所用的盐例如包括碘化锂和氯化钠。所用的盐的量可以为通式[1p-1]代表的化合物的摩尔数的1-100倍且优选是其摩尔数的1-10倍。
在反应(3)中所用的催化剂例如包括钯碳、钯黑和氢氧化钯。所用的催化剂的量可以为通式[1p-1]代表的化合物重量的0.1-100％(w/w)且优选是其重量的1-50％(w/w)。
在反应(3)中所用的还原剂例如包括氢、甲酸、环己烯和锌。所用的还原剂的量可以为通式[1p-1]代表的化合物的摩尔数的1-100倍且优选是其摩尔数的1-10倍。
并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如醇类，诸如甲醇、乙醇和异丙醇；醚类，诸如四氢呋喃、乙醚、1，4-二噁烷和茴香醚；卤代烃类，诸如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；腈类，诸如乙腈；脂族烃类，诸如正己烷和环己烷；酯类，诸如乙酸乙酯；芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷、吡啶和水。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在-78℃至100℃且优选在0-80℃下使该反应进行10分钟-24小时。
可以通过使通式[1p-2]代表的化合物进行酯化得到通式[1p-3]代表的化合物。
可以使用一般的酯化反应进行该反应且酯化方法包括例如，(1)使用酸催化剂和添加剂的方法；(2)在有或没有催化剂存在的情况下通过酰基氯进行酯化的方法；(3)在有或没有碱存在的情况下通过酸酐进行酯化的方法；(4)使用碱和通式[R1p]代表的化合物的方法；和(5)使通式[R1p]代表的化合物与缩合剂和添加剂一起进行缩合反应的方法。
在反应(1)中所用的酸催化剂例如包括盐酸、硫酸、氢溴酸、氯化三甲基甲硅烷、氯化铝、三氟化硼和三氟乙酸。在该反应中所用的催化剂的量可以为通式[1p-2]代表的化合物的摩尔数的0.01-100倍且优选是其摩尔数的0.5-50倍。在该反应中所用的添加剂例如包括2，2-二甲氧基丙烷和原甲酸乙酯。在该反应中所用的添加剂的量可以为通式[1p-2]代表的化合物的摩尔数的0.1-100倍且优选是其摩尔数的1-50倍。
通式[R1p]代表的化合物例如包括甲醇、乙醇、苄醇、N-(2-羟乙基)吗啉和4-羟甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮。这些化合物可以以适量用作溶剂；然而，当使用某些其它溶剂时，所用的这类化合物的量可以为通式[1p-2]代表的化合物的摩尔数的1-100倍且优选是其摩尔数的1-50倍。
并没有将反应(1)中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇乙醚和二甲基溶纤剂；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；和砜类，诸如二甲亚砜。通常可以在0℃-200℃且优选在5-100℃下使这些反应进行10分钟-24小时。
在反应(2)中所用的羧酸活化剂例如包括草酰氯和亚硫酰氯。在该反应中所用的该试剂的量可以为通式[1p-2]代表的化合物的摩尔数的1-10倍且优选是其摩尔数的1-5倍。
如果需要，在反应(2)中所用的催化剂例如包括N，N-二甲基甲酰胺且在该反应中所用的催化剂的量可以为通式[1p-2]代表的化合物的摩尔数的0.001-1倍且优选是其摩尔数的0.01-0.5倍。
并没有将反应(2)中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺；和卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷。通常可以在0℃-200℃且优选在5-100℃下使这些反应进行10分钟-24小时。
在反应(2)中所用的活化剂例如包括乙酸酐和氯甲酸乙酯。在该反应中所用的活化剂的量可以为通式[1p-2]代表的化合物的摩尔数的1-10倍且优选是其摩尔数的1-5倍。
如果需要，在反应(3)中所用的碱包括例如，有机胺类，诸如二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉和N-乙基二异丙胺；和碱金属碳酸盐，诸如碳酸钾和碳酸钠。所用的碱的量可以为通式[1p-2]代表的化合物的摩尔数的1-10倍且优选是其摩尔数的1-5倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺；和卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷。通常可以在0℃-200℃且优选在5-100℃下使该反应进行10分钟-24小时。
在反应(4)中所用的碱包括例如，有机胺类，诸如二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶和N-甲基吗啉；和碱金属碳酸盐，诸如碳酸钾和碳酸钠。在该反应中所用的碱的量可以为通式[1p-2]代表的化合物的摩尔数的0.5-10倍且优选是其摩尔数的1-5倍。
在反应(4)中所用的通式[R2p]代表的化合物例如包括甲基碘、乙基碘、苄基溴、碳酸1-乙基碘乙酯(ethyl carbonatel-ethyl iodide)、碳酸1-乙基碘环己酯、4-溴乙基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮、N-(2-氯乙基)吗啉和新戊酸氯甲酯。所用的这类化合物的量可以为通式[1p-2]代表的化合物的摩尔数的0.5-10倍且优选是其摩尔数的1-3倍。
并没有将反应(4)中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；和砜类，诸如二甲亚砜。通常可以在0℃-200℃且优选在5-100℃下使该反应进行10分钟-24小时。
在反应(5)中所用的缩合剂例如包括1，1’-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺、N-乙基-N’-3-二甲氨基丙基碳化二亚胺、偶氮二甲酸二异丙酯和二苯基磷酰基叠氮化物。
在反应(5)中所用的添加剂例如包括1-羟基苯并三唑、三苯基膦和N-羟基琥珀酰亚胺。
在反应(5)中所用的通式[R1p]代表的化合物、缩合剂和添加剂可以各自为通式[1p-2]代表的化合物的摩尔数的0.01-10倍且优选是其摩尔数的0.1-3倍。
并没有将反应(5)中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺；和卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷。通常可以在0℃-200℃且优选在5-100℃下使该反应进行10分钟-24小时。
还可以通过连续进行脱保护和酯化由通式[1p-1]代表的化合物获得通式[1p-3]代表的化合物。
还可以在有酸或碱存在的情况下通过使通式[1p-1]代表的化合物与通式[R1p]代表的化合物反应而获得通式[1p-3]代表的化合物。
在该反应中所用的通式[R1p]代表的化合物例如包括甲醇、乙醇、苄醇、N-(2-羟乙基)吗啉和4-羟甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮。这些化合物可以以适量用作溶剂；然而，当使用某些其它溶剂时，所用的这类化合物的量可以为通式[1p-1]代表的化合物的摩尔数的1-100倍且优选是其摩尔数的1-10倍。
在该反应中所用的酸例如包括盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、氯化三甲基甲硅烷和三氟化硼。在该反应中所用的酸的量可以为通式[1p-1]代表的化合物的摩尔数的0.01-100倍且优选是其摩尔数的0.1-10倍。
在该反应中所用的碱包括例如，碱金属醇盐，诸如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；有机胺类，诸如二甲氨基吡啶、三乙胺和吡啶；碱金属氢化物，诸如氢化钠；和碱金属碳酸盐，诸如碳酸钾和碳酸钠。所用的碱的量可以为通式[1p-1]代表的化合物的摩尔数的1-100倍且优选是其摩尔数的1-10倍。
并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；和亚砜类，诸如二甲亚砜。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在-50℃至200℃且优选在-30至150℃下使该反应进行10分钟-24小时。
可以通过进行一般的脱保护由通式[1p-3]代表的化合物获得通式[1p-4]代表的化合物。
例如，当通式[1p-3]代表的化合物的R1p是叔丁氧羰基时，可以在有酸存在的情况下进行脱保护。在该反应中所用的酸例如包括诸如盐酸和硫酸这样的无机酸和诸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸和三氟乙酸这样的有机酸。在该反应中所用的酸的量可以为通式[1p-3]代表的化合物的摩尔数的0.01-100倍且优选是其摩尔数的1-10倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；醇类，诸如甲醇、乙醇和异丙醇；酯类，诸如乙酸丁酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；和水。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。通常可以在0℃-所用溶剂的回流温度且优选在0-120℃下使该反应进行10分钟-24小时。
例如，当通式[1p-3]代表的化合物的R1p是甲氧基甲基或三苯甲基时，可以在有酸存在的情况下进行脱保护。在该反应中所用的酸例如包括诸如盐酸和硫酸这样的无机酸和诸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸和三氟乙酸这样的有机酸。在该反应中所用的酸的量可以为通式[1p-3]代表的化合物的摩尔数的0.01-100倍且优选是其摩尔数的1-10倍。并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；醇类，诸如甲醇、乙醇和异丙醇；酯类，诸如乙酸丁酯和乙酸乙酯；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；和水。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。通常可以在0℃-所用溶剂的回流温度且优选在0-120℃下使该反应进行10分钟-24小时。
还可以通过连续进行酯化和脱保护由通式[1p-2]代表的化合物获得通式[1p-4]代表的化合物。
其中R1q表示与R1p相同的含义；R2q表示与R2p相同的含义；R3q表示与R3p相同的含义；且R4、R5和X表示与上述相同的含义(R1q表示取代氧基的氧作为苯并异噁唑或苯并异噁唑的氮的取代基的基团)。
例如，可以通过Greene等在《有机合成中的保护基》(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)第3版，1999，17-292、494-653中所公开的方法获得通式[1q-2]代表的化合物。
特别地，例如当R1q是三苯甲基时，可以在有碱存在的情况下通过使通式[1a-1]代表的化合物与三苯甲基氯反应得到通式[1q-2]代表的化合物。所用三苯甲基氯的量可以为通式[1q-1]代表的化合物的摩尔数的1-10倍且优选是其摩尔数的1-3倍。
在该反应中所用的碱包括例如有机胺类，诸如二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶和N-甲基吗啉；和碱金属碳酸盐，诸如碳酸钾和碳酸钠。所用碱的量可以为通式[1q-1]代表的化合物的摩尔数的1-20倍且优选是其摩尔数的3-10倍。
并没有将该反应中所用的溶剂限定到任何一种特定的溶剂，但条件是它们不会对该反应产生不良影响。这些溶剂包括例如腈类，诸如乙腈；芳香烃类，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚类，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚和二甲基溶纤剂；脂族烃类，诸如己烷和环己烷；卤代烃类，诸如氯仿和二氯甲烷；酯类，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和亚砜类，诸如二甲亚砜。可以单独使用这些溶剂或以两种或多种类型溶剂的混合物形式使用它们。
通常可以在-50℃至150℃且优选在-30-100℃下使该反应进行5分钟-24小时。
可以按照与生产方法P中由通式[1p-2]代表的化合物获得通式[1p-3]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1q-2]代表的化合物获得通式[1q-3]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法P中由通式[1p-2]代表的化合物获得通式[1p-3]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1q-1]代表的化合物获得通式[1q-4]代表的化合物的反应。
可以按照与生产方法P中由通式[1p-3]代表的化合物获得通式[1p-4]代表的化合物的反应相同的方式进行由通式[1q-3]代表的化合物获得通式[1q-4]代表的化合物的反应。
在上述生产方法中所用的化合物中，可以将采用盐形式的那些化合物作为盐使用。这类盐例如包括与通式[1]代表的化合物的盐中所述相同的盐。
当上述生产方法中所用的化合物以异构体(例如旋光异构体、几何异构体和互变异构体)形式存在时，可以使用这些异构体。当这些化合物以溶剂合物、水合物和各种形式的结晶形式存在时，也可以使用溶剂合物、水合物和各种形式的结晶形式。在上述生产方法中所用的化合物中，就那些带有可以保护的取代基、诸如氨基、羟基或羧基的化合物而言，可以预先用一般的保护基保护这些取代基且在反应后通过公知方法使它们脱保护。
使由此获得的通式[1]代表的化合物进行诸如氧化、还原、取代、重排、卤化、脱水或水解或其组合这样的已知反应能够衍生通式[1]代表的其它化合物。可以通过常规步骤、诸如提取、结晶和/或柱色谱法分离并纯化通式[1]代表的化合物或其盐。
当将本发明的化合物用作药物时，可以将制备药物中常用的添加剂、诸如赋形剂、载体和稀释剂与所述化合物适当混合。可以将所得药物以片剂、胶囊、粉末、糖浆剂、颗粒、丸剂、混悬剂、乳剂、溶液、粉剂、栓剂、软膏剂或非肠道用注射剂的剂型经口服或非肠道给药。对剂量、给药方式和给予的剂量可以根据患者年龄、体重和症状的不同进行适当选择。就成年人而言，通常可以通过口服或非肠道(例如注射、滴注或直肠给药)方式对他们进行给药，每日剂量为0.1-100mg/kg，分一次至几次剂量给予。
试验例1对AP-1与AP-1识别序列的结合活性的作用(ELISA)合成带有用生物素经4个含有DNA结合位点的甘氨酸残基标记的N-末端的Jun肽和Fos肽[《自然》(Nature)第373卷，1995，257-261]。将每种肽溶于Tris缓冲液[20mM Tris-盐酸(pH 7.5)、50mM氯化钾、1mM乙二胺四乙酸、10mM氯化镁、1mM二硫苏糖醇、0.5M胍基盐酸、30％甘油]并将等摩尔量的所述肽溶液彼此混合而作为AP-1复合物使用(Fos/Jun肽)。将AP-1复合物加入到96孔抗生物素蛋白包被的ELISA平板上(10pmol/孔)。洗涤平板、用牛血清白蛋白封闭并用于结合试验。
在室温下和有或没有样品存在的情况下使通过常规步骤合成的含有AP-1结合序列(3’-TGAGTCA-5’)的洋地黄毒苷标记的双链寡核苷酸(22mer)在结合反应溶液[25mM tris-盐酸(pH7.9)、0.5mM乙二胺四乙酸、0.05％Nonidet P-40、30％甘油]中反应30分钟。该反应后，通过用含有0.05％Tween-20的HEPES缓冲液洗涤除去未结合的标记寡核苷酸。然后加入过氧化物酶标记的抗-洋地黄毒苷抗体以便与结合AP-1的标记的寡核苷酸反应。在通过用含有0.05％Tween-20的HEPES缓冲液洗涤除去过量抗体后，在含有过氧化氢的100mM柠檬酸缓冲液(pH5.0)中与作为底物的邻苯二胺一起孵育一定期限，将硫酸溶液加入到各孔中并测定吸收度(492nm)。根据在有样品存在情况下进行的结合试验中获得的吸收度计算每一样品的抑制率，将没有样品存在情况下获得的吸收度定为＝100％。
结果如表12中所示。
实施例序号抑制50％的浓度(μM)49(47)46049(8) 32049(9) 4904442049(89)50072(1) 24049(56)13049(58)19049(20)32049(48)310
49(12)70049(51)30049(86)11032(1) 31049(1) 33049(83)15049(19)2804870049(46)32049(29)22049(22)20049(11)390463304514049(39)36049(40)28049(77)38049(27)12049(3) 24049(16)38049(76)3803529049(79)20049(62)58049(87)21049(70)1804717049(54)27049(63)260
试验例2II型胶原蛋白在小鼠中诱发的关节炎使用雄性8周龄的DBA/1J小鼠(Charles River Japan)。向牛的II型胶原蛋白溶于0.1mol/L乙酸(Koken)所得到的2mg/mL溶液中加入等摩尔量的弗氏完全佐剂(DIFCO)而制备成乳剂并将0.2ml该乳剂经皮下注入每只小鼠的尾根部区。在最初的接种后21天给予相同处理以便在小鼠中诱发关节炎。将测试化合物各自悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中并在最初接种后21-35天将10mg/kg的各测试化合物经口服给予小鼠，每天一次。按照相同方式对对照组(阴性对照组)给予0.5％甲基纤维素溶液。
将最高得分定为12，计算关节炎得分以便按照下列评价方式评价关节炎的严重程度得分0无改变；得分1一个或两个足趾上肿胀或腕关节和跗关节轻度肿胀；得分2多关节肿胀并发红；得分3整个前腿或后腿上极度肿胀；并计算4条腿的总得分。
在最初接种后36天获得4只爪的X-射线照片并对骨组织破坏的严重程度进行评价作为105个点中最高等级的骨组织破坏得分，即极端点的总和在关节及其相邻处有或没有骨质疏松的情况下为0或0.5点，而就骨侵蚀而言，在0点处没有改变；在第2至第5趾间关节、第1至第5掌骨关节和跖骨关节以及腕关节、跗关节和跟(calcaneal)关节区中的1点处为“部分骨组织破坏”且在2点处为“完全骨组织破坏”。使用下列等式计算抑制率抑制率(％)＝100-(给予测试化合物的组的得分/对照组得分)×100表13表示最初接种后36天时各测试化合物对关节炎的抑制率和对骨组织破坏的抑制率。
实施例序号关节炎抑制率 骨组织破坏抑制率3576 924555 81
4857 644(12) 50 7654(2) 65 787690 99本发明的最佳实施方式现在用下面的实施例来描述本发明的化合物，不过，本发明并不限于这些实施例。实施例中所用的缩写分别具有如下含义Me甲基；Et乙基；i-Pr异丙基；i-Bu异丁基；MOM甲氧基甲基；Bn苄基；Tr三苯甲基；Ph苯基；Boc叔丁氧羰基；CDCl3氘代氯仿；DMSO-d6氘代二甲亚砜M代表单位“mol/L”。
用体积表示用于洗脱剂的成分的每一混合比例。
此外，将硅胶BW-127ZH(由Fuji Silysia Chemical Ltd.生产)用作硅胶色谱法的载体。
实施例1将2g 3-[5-(2，4-二异丙氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基]丙酸乙酯溶于20mL二氯甲烷且在室温下加入1.42g氯化铝后，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物加入到冰水中以便从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1]得到585mg的3-[5-(2-羟基-4-异丙氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基]丙酸乙酯，为淡黄色油状物。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.07(6H，d，J＝6.8Hz)，1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，1.38(6H，d，J＝6.1Hz)，1.92-2.40(1H，m)，2.61-2.72(2H，m)，2.92-3.12(2H，m)，3.82(2H，d，J＝6.1Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.50-4.77(1H，m)，6.34-6.50(2H，m)，6.88(1H，d，J＝9.3Hz)，7.49-7.58(3H，m)，12.70(1H，s)
(注光谱数据中的“value”的含义是“值”，下同)实施例2将545mg 3-[5-(2-羟基-4-异丙氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基]丙酸乙酯溶于2.5mL乙醇且在向其中加入1.5mL 5M氢氧化钠后，将所得混合物在室温下搅拌2.5小时。将向该反应混合物中加入氯仿和水后，用6M盐酸将该体系调节至pH2并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。由此得到444mg的3-[5-(2-羟基-4-异丙氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基]丙酸，为淡黄色固体。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.07(6H，d，J＝6.6Hz)，1.36(6H，d，J＝6.1Hz)，1.95-2.31(1H，m)，2.61-3.12(4H，m)，3.82(2H，d，J＝6.1Hz)，4.50-4.77(1H，m)，6.32-6.49(2H，m)，6.89(1H，d，J＝9.3Hz)，7.48-7.62(3H，m)，10.00(1H，br)，12.68(1H，s)实施例3按照与实施例1类似的方式获得3-[5-(2-羟基-4-异丙氧基苯甲酰基)-2-异丙氧基苯基]丙酸异丙酯。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.19(6H，d，J＝6.4Hz)，1.38(6H，d，J＝6.1Hz)，1.39(6H，d，J＝6.1Hz)，2.56-2.66(2H，m)，2.88-3.06(2H，m)，4.42-5.13(3H，m)，6.33-6.49(2H，m)，6.89(1H，d，J＝9.3Hz)，7.50-7.60(3H，m)，12.70(1H，s)实施例4按照与实施例2类似的方式获得3-[5-(2-羟基-4-异丙氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基]丙酸。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.36(6H，d，J＝6.1Hz)，1.39(6H，d，J＝5.9Hz)，2.61-3.08(4H，m)，4.49-4.74(2H，m)，6.33-6.49(2H，m)，6.90(1H，d，J＝9.3Hz)，7.50-7.60(3H，m)，11.18(1H，br)，12.69(1H，s)实施例5将5.0g 3-[5-(2，4-二羟基苯甲酰基)-2-羟基苯基]丙酸甲酯、9.6g碳酸钾和6.4mL异丙基碘悬浮于50mL N，N-二甲基甲酰胺中并在50-60℃的温度下搅拌2小时。将该反应混合物加入到乙酸乙酯与水的混合物中，然后用6M盐酸将该体系调节至pH2并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝5∶1]得到4.7g的3-[5-(2-羟基-4-异丙氧基苯甲酰基)-2-异丙氧基苯基]丙酸甲酯，为淡黄色油状物。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.36(6H，d，J＝6.1Hz)，1.38(6H，d，J＝6.1Hz)，2.52-3.06(4H，m)，3.66(3H，s)，4.49-4.80(2H，m)，6.30-6.48(2H，m)，6.88(1H，d，J＝9.3Hz)，7.49-7.58(3H，m)，12.69(1H，s)实施例6将6.5g 3-[5-(2-羟基-4-异丙氧基苯甲酰基)-2-异丙氧基苯基]丙酸甲酯溶于65mL甲醇并在向其中加入6.5mL的5M氢氧化钠后，将所得混合物在60℃的温度下搅拌4小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水，然后用6M盐酸将该体系调节至pH2并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂，随后通过硅胶柱色谱法进行纯化得到4.3g的3-[5-(2-羟基-4-异丙氧基苯甲酰基)-2-异丙氧基苯基]丙酸，为淡黄色固体。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.36(6H，d，J＝6.1Hz)，1.39(6H，d，J＝5.9Hz)，2.61-3.08(4H，m)，4.49-4.74(2H，m)，6.33-6.49(2H，m)，6.90(1H，d，J＝9.3Hz)，7.50-7.60(3H，m)，11.18(1H，br)，12.69(1H，s)实施例7将5.12g的4-异丁氧基-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯甲酸溶于51mL的二氯甲烷并在室温下向其中依次加入1.8mL草酰氯和20μl的N，N-二甲基甲酰胺后，将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后在-30至-20℃的温度下向该反应混合物中依次加入4.64g的氯化铝和3.30g的1，3-二异丙氧基苯，随后使温度升至5℃，其中将该混合物搅拌1小时。将该反应混合物加入到冰水中以便从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝5∶1]得到5.05g的3-[5-(2，4-二异丙氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基]丙酸乙酯，为淡黄色油状物。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.06(6H，d，J＝6.6Hz)，1.10(6H，d，J＝6.1Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38(6H，d，J＝6.1Hz)，1.91-2.38(1H，m)，2.47-2.69(2H，m)，2.87-3.07(2H，m)，3.80(2H，d，J＝6.4Hz)，4.00-4.81(4H，m)，6.46-6.58(2H，m)，6.79(1H，d，J＝9.3Hz)，7.33(1H，d，J＝8.6Hz)，7.58-7.71(2H，m)实施例8按照与实施例7类似的方式获得3-[5-(2，4-二异丙氧基苯甲酰基)-2-异丙氧基苯基]丙酸异丙酯。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.10(6H，d，J＝6.1Hz)，1.20(6H，d，J＝6.4Hz)，1.37(12H，d，J＝6.1Hz)，2.43-2.62(2H，m)，2.83-3.03(2H，m)，4.02-5.20(4H，m)，6.46-6.58(2H，m)，6.80(1H，d，J＝9.3Hz)，7.33(1H，d，J＝8.1Hz)，7.55-7.67(2H，m)
实施例9将15.0g的2，4-二甲氧基苯甲酸溶于150mL的二氯甲烷并在室温下向其中依次加入8.6mL草酰氯和20μl的N，N-二甲基甲酰胺后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。然后在-45至-40℃的温度下向该反应混合物中加入32.9g的氯化铝后，在-45至-15℃的温度下逐滴加入19.2g的3-(2-甲氧基苯基)丙酸甲酯且然后使温度在3小时内升至环境温度。将该反应混合物加入到冰水中以便从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶2]得到15.1g的3-[5-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)-2-甲氧基苯基]丙酸甲酯，为黄色油状物。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue2.48-2.68(2H，m)，2.89-3.03(2H，m)，3.66(3H，s)，3.72(3H，s)，3.86(3H，s)，3.88(3H，s)，6.47-6.57(2H，m)，6.83(1H，d，J＝9.0Hz)，7.32(1H，d，J＝9.0Hz)，7.64-7.72(2H，m)实施例10在将0.5mL的2’-羟基苯乙酮和1.86g氯化铝加入到500mg3-[5-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)-2-甲氧基苯基]丙酸甲酯溶于5mL的1，2-二氯乙烷所得到的溶液中后，将所得混合物在35-55℃的温度下搅拌2小时。将该反应混合物加入到冰水中以便从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1]得到316mg的3-[5-(2，4-二羟基苯甲酰基)-2-羟基苯基]丙酸甲酯，为淡黄色固体。
实施例11
将80.0g的2，4-二甲氧基苯甲酸溶于1040mL的二氯甲烷并在室温下向其中依次加入0.7mL N，N-二甲基甲酰胺和46ml草酰氯后，将所得混合物在室温下搅拌2小时。在向其中加入102.3g 3-(2-甲氧基苯基)丙酸甲酯溶于80mL二氯甲烷所得到的溶液后，将该溶液冷却至-30℃，随后加入146.4g氯化铝且然后在冰浴中搅拌1小时。随后向其中逐滴加入129mL乙酸乙酯，随后在5-20℃的温度下分小部分加入322.0g的氯化铝且然后将该溶液在回流状态下加热的同时搅拌4小时。将该反应混合物倾入冰水、6M盐酸和甲醇的混合物，然后从其中分离有机相。在用6M盐酸洗涤所得的有机相后，向其中加入水并用10％氢氧化钠水溶液将该相调节至pH10以分离水相。将水相与乙酸乙酯合并且然后用6M盐酸调节至pH8以便从其中分离有机相。在用饱和氯化钠溶液洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶3]得到74.5g的3-[5-(2，4-二羟基苯甲酰基)-2-羟基苯基]丙酸甲酯，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.77(2H，t，J＝6.8Hz)，2.96(2H，t，J＝6.8Hz)，3.73(3H，s)，5.78(1H，s)，6.36(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.46(1H，d，J＝2.4Hz)，6.96(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45-7.49(2H，m)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，s)，12.59(1H，s)实施例12按照与实施例11类似的方式获得表14中所列的化合物。
实施例序号 R3R4z12(1) OH 异丙基12(2) OH (1-甲基环戊基)甲基12(3) OH 环戊基(cyclopenthyl)12(4) Me OH12(5) OH 环戊基(cyclopenthyl)甲基12(6) OH Br12(1)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.27(6H，d，J＝6.8Hz)，2.76-2.79(2H，m)，2.89-2.98(3H，m)，3.73(3H，s)，6.75(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，6.92(1H，d，J＝1.6Hz)，6.97(1H，d，J＝9.2Hz)，7.51-7.55(3H，m)，7.92(1H，s)，12.07(1H，s)12(2)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue0.93(3H，s)，1.31-1.38(2H，m)，1.52-1.57(2H，m)，1.66-1.70(4H，m)，2.61(2H，s)，2.77-2.80(2H，m)，2.95-2.98(2H，m)，3.73(3H，s)，6.68(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.86(1H，d，J＝1.2Hz)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50-7.53(3H，m)，7.93(1H，s)，12.07(1H，s)12(3)
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.57-1.75(4H，m)，1.78-1.84(2H，m)，2.07-2.11(2H，m)，2.76-2.79(2H，m)，2.95-3.03(3H，m)，3.73(3H，s)，6.76(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，6.93-6.98(2H，m)，7.50-7.54(3H，m)，7.90(1H，s)，12.06(1H，s)12(4)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue2.16(3H，s)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz)，2.81(2H，t，J＝7.6Hz)，3.57(3H，s)，6.65(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.71(1H，d，J＝2.0Hz)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，7.12(1H，d，J＝8.0Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.0，2.4Hz)，7.46(1H，d，J＝2.0Hz)，9.87(1H，brs)，10.44(1H，brs)12(5)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.18-1.23(2H，m)，1.52-1.75(6H，m)，2.08-2.16(1H，m)，2.62(2H，d，J＝7.6Hz)，2.76-2.79(2H，m)，2.95-2.98(2H，m)，3.73(3H，s)，6.69(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，6.87(1H，d，J＝1.6Hz)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.51-7.53(3H，m)，7.91(1H，s)，12.08(1H，s)12(6)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.78(2H，t，J＝6.0Hz)，2.96(2H，t，J＝6.0Hz)，3.73(3H，s)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.47-7.52(4H，m)，8.02(1H，brs)，12.06(1H，s)
实施例13将5.00g的2-氟-4-甲氧基苯甲酸溶于50mL二氯甲烷且在室温下向其中依次加入20μl的N，N-二甲基甲酰胺和3.9mL草酰氯后，将所得混合物在室温下搅拌2.5小时。在冰浴中向其中依次加入8.23g的氯化铝和6.28g的3-(2-甲氧基苯基)丙酸甲酯后，将该溶液在冰浴中搅拌2小时。再向其中加入19.64g的氯化铝且然后将该溶液在回流状态下加热的同时搅拌2小时。在向该反应混合物中加入乙酸乙酯后，将该混合物倾入冰冷却的6M盐酸以便从其中分离有机相。在用6M盐酸、水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶2]得到2.52g的6-(2-氟-4-羟基苯甲酰基)-2-苯并二氢吡喃-4-酮，为黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.85(2H，dd，J＝8.2，7.6Hz)，3.08(2H，t，J＝7.6Hz)，6.55(1H，brs)，6.66(1H，dd，J＝11.4，2.0Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，t，J＝8.4Hz)，7.68-7.73(2H，m)实施例14将3.50g的4-异丙氧基-3-(3-异丙氧基-3-氧代丙基)苯甲酸溶于35mL二氯甲烷且在室温下向其中依次加入20μl的N，N-二甲基甲酰胺和1.6mL草酰氯后，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至-50℃并向其中依次加入3.17g的氯化铝和2.91g的1，3-二异丁氧基苯，随后使该体系在30分钟内升至环境温度。然后将该混合物在回流状态下加热的同时搅拌1小时。向其中再加入0.790g氯化铝且然后将该混合物在回流状态下加热的同时搅拌1小时。将该反应混合物倾入冰水和甲醇的混合物以便从其中分离有机相。在用6M盐酸和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝3∶1]得到4.01g的3-[2-羟基-5-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)苯基]丙酸异丙酯，为黄色油状物。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.23(6H，d，J＝6.1Hz)，1.97-2.26(1H，m)，2.71-2.92(4H，m)，3.78(2H，d，J＝6.7Hz)，4.91-5.18(1H，m)，6.38-6.48(2H，m)，6.95(1H，d，J＝9.0Hz)，7.40-7.59(3H，m)，8.18(1H，brs)，12.65(1H，s)实施例15按照与实施例14类似的方式获得下列化合物。
(1)3-[5-(2，4-二羟基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基]丙酸异丙酯NMR(90MHz，CDCl3)δvalue0.89(6H，d，J＝6.6Hz)，1.07(6H，d，J＝6.8Hz)，1.6-2.4(2H，m)，2.6-3.2(4H，m)，3.82(2H，d，J＝6.1Hz)，3.87(2H，d，J＝6.6Hz)，6.3-6.5(2H，m)，6.88(1H，d，J＝9.3Hz)，7.0-7.6(4H，m)，12.63(1H，s)(2)3-[2-羟基-5-(4-异丁氧基苯甲酰基)苯基]丙酸异丙酯NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.22(6H，d，J＝6.4Hz)，1.90-2.35(1H，m)，2.62-3.05(4H，m)，3.80(2H，d，J＝6.4Hz)，4.90-5.18(1H，m)，6.89-7.00(3H，m)，7.51-7.85(4H，m)，8.34(1H，brs)实施例16将6.00g的4-异丁氧基-3-(3-异丙氧基-3-氧代丙基)苯甲酸溶于60mL二氯甲烷且在室温下向其中依次加入20μl的N，N-二甲基甲酰胺和2.8mL草酰氯后，将所得混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至-30℃后，向其中依次加入5.17g的氯化铝和3.68g的1-氟-3，5-二甲氧基苯，将该混合物在冰浴中搅拌30分钟。将该反应混合物倾入结冰的6M盐酸中以便从其中分离有机相。在用6M盐酸、水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝3∶1]得到5.40g的3-[5-(2-氟-4，6-二甲氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基]丙酸甲酯，为无色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.05(6H，d，J＝6.8Hz)，2.10-2.17(1H，m)，2.61(2H，t，J＝7.8Hz)，2.96(2H，t，J＝7.8Hz)，3.66(3H，s)，3.72(3H，s)，3.80(2H，d，J＝6.4Hz)，3.85(3H，s)，6.28-6.32(2H，m)，6.82(1H，d，J＝8.4Hz)，7.69-7.73(2H，m)实施例17将5.00g的3-[5-(2-氟-4，6-二甲氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基]丙酸甲酯溶于50mL二氯甲烷和3.5mL乙酸乙酯的混合溶剂且在向其中加入12.7g氯化铝后，将所得混合物在回流状态下加热的同时搅拌5小时。将该反应混合物倾入结冰的6M盐酸中以便从其中分离有机相。在用6M盐酸、水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1]得到2.82g的3-[5-(2-氟-4，6-二羟基苯甲酰基)-2-羟基苯基]丙酸甲酯，为淡黄色泡沫。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.75(2H，t，J＝6.0Hz)，2.95(2H，t，J＝6.8Hz)，3.72(3H，s)，6.13(1H，dd，J＝12.0，2.4Hz)，6.29-6.30(1H，m)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，brs)，7.46-7.49(2H，m)，7.95(1H，brs)，11.82(1H，s)实施例18将74.2g 3-[5-(2，4-二羟基苯甲酰基)-2-羟基苯基]丙酸甲酯悬浮于742mL甲苯中且然后向其中加入2.23g对甲苯磺酸一水合物。将该混悬液在回流状态下加热的同时搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，随后向其中依次加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。用二异丙醚使所得残余物固化并用乙醇洗涤得到56.3g的6-(2，4-二羟基苯甲酰基)-2-苯并二氢吡喃-4-酮，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，3.08(2H，t，J＝6.8Hz)，6.37(1H，d，J＝2.2Hz)，6.40(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.20(1H，d，J＝8.3Hz)，7.41(1H，d，J＝8.6Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，10.70(1H，s)，12.06(1H，s)实施例19按照与实施例18类似的方式获得下列化合物。
(1)6-(4-羟基-2-甲基苯甲酰基)-2-苯并二氢吡喃-4-酮NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.36(3H，s)，2.84(2H，t，J＝7.4Hz)，3.07(2H，t，J＝7.4Hz)，6.71(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.78(1H，d，J＝2.4Hz)，6.88(1H，brs)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，7.25(1H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.67(1H，s)(2)6-(2-氟-4，6-二羟基苯甲酰基)-2-苯并二氢吡喃-4-酮NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.83-2.87(2H，m)，3.08(2H，t，J＝8.0Hz)，5.98(1H，brs)，6.15(1H，dd，J＝12.2，2.4Hz)，6.30-6.31(1H，m)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54-7.57(2H，m)，11.89(1H，s)实施例20将50.0g 6-(2，4-二羟基苯甲酰基)-2-苯并二氢吡喃-4-酮、17.6mL环戊醇和55.4g三苯基膦溶于500mL四氢呋喃，在15-32℃的温度下向其中逐滴加入41.6mL偶氮二甲酸二异丙酯并将该溶液在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物倾入乙酸乙酯和水的混合物以便从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝3∶1]得到54.7g的6-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-苯并二氢吡喃-4-酮，为淡黄色固体。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.42-2.20(8H，m)，2.74-3.10(4H，m)，4.60-5.03(1H，m)，6.31-6.48(2H，m)，7.12(1H，d，J＝9.0Hz)，7.30-7.58(3H，m)，12.55(1H，s)实施例21按照与实施例20类似的方式获得表15中所列的化合物。
实施例序号 R4zR3R521(1)戊基F H21(2)异戊基OHH21(3)新戊基OHH21(4)环己基OHH21(5)环戊基OHF21(6)环戊基MeH21(7)CH(CH2CH3)2OHH21(8)环己基甲基OHH
21(9) 环丙基甲基OHH21(10)环庚基OHH21(11)环戊基甲基OHH21(12)3-吡啶基甲基 OHH21(13)环丁基OHH21(14)苄基 OHH21(1)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.64-1.71(2H，m)，1.78-1.99(6H，m)，2.82-2.86(2H，m)，3.06-3.09(2H，m)，4.79-4.82(1H，m)，6.62(1H，dd，J＝12.2，2.0Hz)，6.76(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，t，J＝8.8Hz)，7.68-7.72(2H，m)21(2)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue0.95(6H，d，J＝6.4Hz)，1.68(2H，q，J＝6.8Hz)，1.78-1.84(1H，m)，2.82-2.85(2H，m)，3.07(2H，t，J＝7.6Hz)，4.04(2H，t，J＝6.8Hz)，6.40(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.49(1H，d，J＝2.0Hz)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53-7.55(2H，m)，12.53(1H，s)21(3)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.05(9H，s)，2.84-2.88(2H，m)，3.08-3.11(2H，m)，3.66(2H，s)，6.44(1H，dd，J＝8.8，3.6Hz)，6.51(1H，d，J＝2.4Hz)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45-7.57(3H，m)，12.54(1H，s)21(4)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.1-2.2(10H，m)，2.7-3.2(4H，m)，4.1-4.5(1H，m)，6.3-6.5(2H，m)，7.14(1H，d，J＝8.8Hz)，7.4-7.6(3H，m)，12.54(1H，s)
21(5)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.59-1.71(2H，m)，1.75-1.98(6H，m)，2.82-2.86(2H，m)，3.06-3.09(2H，m)，4.79-4.81(1H，m)，6.13(1H，dd，J＝13.2，2.4Hz)，6.32(1H，t，J＝1.2Hz)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)，7.53-7.57(2H，m)，12.03(1H，s)21(6)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.6-1.7(2H，m)，1.7-2.0(6H，m)，2.39(3H，s)，2.83(2H，t，J＝7.4Hz)，3.06(2H，t，J＝7.4Hz)，4.80-4.85(1H，m)，6.71(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.79(1H，d，J＝2.4Hz)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)21(7)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue0.96(6H，t，J＝7.2Hz)，1.5-1.9(4H，m)，2.7-3.2(4H，m)，4.0-4.4(1H，m)，6.4-6.5(2H，m)，7.15(1H，d，J＝9.0Hz)，7.4-7.6(3H，m)，12.55(1H，s)21(8)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue0.8-2.0(11H，m)，2.7-3.2(4H，m)，3.82(2H，d，J＝5.9Hz)，6.3-6.5(2H，m)，7.14(1H，d，J＝8.8Hz)，7.4-7.6(3H，m)，12.54(1H，s)21(9)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue0.3-0.8(4H，m)，1.1-1.4(1H，m)，2.7-3.2(4H，m)，3.87(2H，d，J＝6.8Hz)，6.4-6.5(2H，m)，7.13(1H，d，J＝9.0Hz)，7.4-7.6(3H，m)，12.53(1H，s)21(10)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.2-2.2(12H，m)，2.7-3.2(4H，m)，4.4-4.7(1H，m)，6.3-6.5(2H，m)，7.14(1H，d，J＝9.0Hz)，7.4-7.7(3H，m)，12.55(1H，s)
21(11)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.33-1.41(2H，m)，1.57-1.68(4H，m)，1.81-1.89(2H，m)，2.35-2.42(1H，m)，2.84-2.87(2H，m)，3.09(2H，t，J＝7.6Hz)，3.90(2H，d，J＝6.8Hz)，6.42(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.51(1H，d，J＝2.4Hz)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝9.2Hz)，7.55-7.57(2H，m)，12.55(1H，s)21(12)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue2.70-3.20(4H，m)，5.15(2H，s)，6.40-6.60(2H，m)，7.10-7.90(6H，m)，8.60-8.70(2H，m)，12.51(1H，s)21(13)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.69-1.77(1H，m)，1.87-1.94(1H，m)，2.18-2.23(2H，m)，2.48-2.51(2H，m)，2.83-2.87(2H，m)，3.09(2H，t，J＝6.8Hz)，4.69-4.73(1H，m)，6.36(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，6.40(1H，d，J＝2.4Hz)，7.15(1H，d，J＝8.5Hz)，7.47(1H，d，J＝9.0Hz)，7.54-7.57(2H，m)，12.54(1H，s)21(14)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.83-2.87(2H，m)，3.10(2H，t，J＝8.0Hz)，5.13(2H，s)，6.51(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.61(1H，d，J＝2.4Hz)，7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，7.34-7.57(8H，m)，12.53(1H，s)
实施例22将54.7g 6-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-苯并二氢吡喃-4-酮悬浮于274mL甲醇中，在0-4℃的温度下向其中逐滴加入71.9g 28％甲醇钠的甲醇溶液并将该混悬液在2-4℃的温度下搅拌1小时。将该反应混合物倾入乙酸乙酯和6M盐酸的混合物，向其中加入水以便从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。用二异丙醚与己烷(1∶1)的混合物使所得残余物固化得到45.3g的3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-羟基苯基}丙酸甲酯，为白色固体。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.43-2.12(8H，m)，2.73-2.96(4H，m)，3.70(3H，s)，4.68-4.92(1H，m)，6.31-6.46(2H，m)，6.89(1H，d，J＝8.1Hz)，7.24-7.58(3H，m)，9.90(2H，brs)实施例23按照与实施例22类似的方式获得表16中所列的化合物。
实施例序号 R3R4zR523(1)F环戊基 H23(2)OH异戊基 H23(3)OH新戊基 H23(4)OH环己基 H23(5)OH环戊基 F
23(6)Me环戊基 H23(7)OHCH(CH2CH3)2H23(8) OH环己基甲基 H23(9) OH环丙基甲基 H23(10)OH环庚基 H23(11)OH异丁基 H23(12)OH环戊基甲基 H(cyclopenthyl methyl)23(13)OH3-吡啶基甲基H23(14)OH环丁基 H23(15)OH苄基H23(1)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.63-1.69(2H，m)，1.78-1.98(6H，m)，2.74-2.77(2H，m)，2.92-2.95(2H，m)，3.72(3H，s)，4.78-4.82(1H，m)，6.61(1H，dd，J＝12.2，2.4Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，t，J＝8.4Hz)，7.58-7.61(1H，m)，7.67(1H，d，J＝1.2Hz)，7.98(1H，s)
23(2)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue0.95(6H，d，J＝6.6Hz)，1.68(2H，q，J＝6.6Hz)，1.76-1.86(1H，m)，2.73-2.76(2H，m)，2.92-2.95(2H，m)，3.70(3H，s)，4.03(2H，t，J＝6.6Hz)，6.38(1H，dd，J＝6.3，2.4Hz)，6.47(1H，d，J＝1.7Hz)，6.94(1H，d，J＝8.1Hz)，7.32-7.52(3H，m)，7.82(1H，s)，12.64(1H，s)23(3)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.04(9H，s)，2.76-2.79(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，3.67(2H，s)，3.70(3H，s)，6.43(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，6.50(1H，d，J＝2.4Hz)，6.96(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46-7.49(2H，m)，7.53(1H，d，J＝9.2Hz)，7.87(1H，s)，12.64(1H，s)23(4)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.1-2.2(10H，m)，2.6-3.1(4H，m)，3.70(3H，s)，4.1-4.5(1H，m)，6.3-6.5(2H，m)，6.90(1H，d，J＝8.5Hz)，7.3-7.6(3H，m)，8.12(1H，s)，12.69(1H，s)23(5)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.61-1.68(2H，m)，1.78-1.95(6H，m)，2.76(2H，t，J＝5.6Hz)，2.93(2H，t，J＝6.4Hz)，3.72(3H，s)，4.77-4.80(1H，m)，6.13(1H，dd，J＝13.2，2.4Hz)，6.31(1H，t，J＝1.2Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48-7.52(2H，m)，7.90(1H，s)，11.90(1H，s)23(6)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.6-2.0(8H，m)，2.34(3H，s)，2.73(2H，t，J＝6.4Hz)，2.93(2H，t，J＝6.4Hz)，3.68(3H，s)，4.79-4.83(1H，m)，6.70(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.77(1H，d，J＝2.4Hz)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.64(1H，d，J＝2.4Hz)，8.13(1H，s)23(7)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue0.96(6H，t，J＝7.2Hz)，1.5-1.9(4H，m)，2.7-3.1(4H，m)，3.72(3H，s)，4.1-4.4(1H，m)，6.3-6.5(2H，m)，6.95(1H，d，J＝9.0Hz)，7.4-7.6(3H，m)，7.86(1H，s)，12.67(1H，s)23(8)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue0.7-2.1(11H，m)，2.6-3.1(4H，m)，3.72(3H，s)，3.82(2H，d，J＝5.9Hz)，6.3-6.5(2H，m)，6.93(1H，d，J＝9.0Hz)，7.4-7.6(3H，m)，7.96(1H，brs)，12.67(1H，s)23(9)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue0.2-1.6(5H，m)，2.6-3.2(4H，m)，3.71(3H，s)，3.86(2H，d，J＝6.8Hz)，6.3-6.5(2H，m)，6.92(1H，d，J＝9.0Hz)，7.2-7.7(4H，m)，8.8-10.6(1H，br)23(10)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.2-2.2(12H，m)，2.6-3.1(4H，m)，3.72(3H，s)，4.3-4.7(1H，m)，6.3-6.4(2H，m)，6.94(1H，d，J＝9.0Hz)，7.4-7.6(3H，m)，7.89(1H，s)，12.67(1H，s)23(11)淡黄色固体NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.8-2.3(1H，m)，2.6-3.7(4H，m)，3.72(3H，s)，3.78(2H，d，J＝6.6Hz)，6.35-6.51(2H，m)，6.92(1H，d，J＝9.0Hz)，7.40-7.59(3H，m)，7.8-8.2(1H，br)，12.66(1H，s)
23(12)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.33-1.38(2H，m)，1.57-1.68(4H，m)，1.81-1.88(2H，m)，2.34-2.41(1H，m)，2.76-2.79(2H，m)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，3.72(3H，s)，3.89(2H，d，J＝6.9Hz)，6.41(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.49(1H，d，J＝2.4Hz)，6.96(1H，d，J＝8.3Hz)，7.45-7.54(3H，m)，7.85(1H，s)，12.64(1H，s)23(13)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue2.60-3.10(4H，m)，3.70(3H，s)，5.15(2H，s)，6.40-6.60(2H，m)，6.93(1H，d，J＝8.3Hz)，7.20-7.90(6H，m)，8.60-8.70(2H，m)，12.65(1H，s)23(14)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.66-1.78(1H，m)，1.86-1.94(1H，m)，2.17-2.22(2H，m)，2.45-2.52(2H，m)，2.77(2H，t，J＝6.8Hz)，2.96(2H，t，J＝6.8Hz)，3.73(3H，s)，4.68-4.72(1H，m)，6.35(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.38(1H，d，J＝2.4Hz)，6.96(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45-7.48(2H，m)，7.53(1H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，s)，12.65(1H，s)23(15)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.76-2.79(2H，m)，2.96(2H，t，J＝6.4Hz)，3.73(3H，s)，5.12(2H，s)，6.49(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，6.59(1H，d，J＝2.8Hz)，6.96(1H，d，J＝8.0Hz)，7.33-7.49(7H，m)，7.56(1H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，s)，12.64(1H，s)
实施例24将2.00g的6-(2，4-二羟基苯甲酰基)-2-苯并二氢吡喃-4-酮溶于20mL四氢呋喃，向该体系中加入0.65mL 2-丙醇和2.21g三苯基膦并在18-37℃下向其中逐滴加入1.7mL偶氮二甲酸二异丙酯溶于2mL四氢呋喃所得到的溶液且在室温下将该混合物搅拌1小时。将该反应混合物倾入乙酸乙酯和水的混合物以便从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。将所得残余物溶于20mL甲醇，在冰浴中向该体系内逐滴加入3.39g 28％甲醇钠的甲醇溶液且然后将该混合物在5-10℃的温度下搅拌1小时。将该反应混合物倾入氯仿稀盐酸水溶液的混合物。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶1]并用己烷进行固化得到2.36g的3-[2-羟基-5-(2-羟基-4-异丙氧基苯甲酰基)苯基]丙酸甲酯，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.36(6H，d，J＝6.0Hz)，2.61(2H，t，J＝7.6Hz)，2.84(2H，t，J＝7.6Hz)，3.59(3H，s)，4.70-4.76(1H，m)，6.48(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，6.52(1H，d，J＝2.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.43-7.48(3H，m)，10.42(1H，brs)，12.08(1H，brs)实施例25将10.0g的6-(2，4-二羟基苯甲酰基)-2-苯并二氢吡喃-4-酮悬浮于100mL二氯甲烷，向该体系中加入3.53mL的3，4-二氢-2H-吡喃和0.884g对甲苯磺酸吡啶鎓并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝3∶1]得到6.99g的6-[2-羟基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯甲酰基]-2-苯并二氢吡喃-4-酮，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.5-2.1(6H，m)，2.86(2H，t，J＝7.6Hz)，3.10(2H，t，J＝7.6Hz)，3.6-3.7(1H，m)，3.8-3.9(1H，m)，5.52(1H，t，J＝3.2Hz)，6.55(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.72(1H，d，J＝2.4Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，7.4-7.6(3H，m)，12.39(1H，s)实施例26将3.20g的6-[2-羟基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯甲酰基]-2-苯并二氢吡喃-4-酮溶于18.6mL甲醇中并冷却至0℃，向该体系中逐滴加入4.02g 28％甲醇钠的甲醇溶液且然后在-5至0℃的温度下将该混合物搅拌1小时。将该反应混合物倾入乙酸乙酯和6M盐酸的混合物中，向其中加入水并从其中分离有机相。在用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液依次洗涤有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝3∶1]得到3.29g的3-{2-羟基-5-[2-羟基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯甲酰基]苯基}丙酸甲酯，为淡黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.5-2.1(6H，m)，2.77(2H，t，J＝6.0Hz)，2.96(2H，t，J＝6.2Hz)，3.6-3.7(1H，m)，3.73(3H，s)，3.8-3.9(1H，m)，5.51(1H，t，J＝3.2Hz)，6.54(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.71(1H，d，J＝2.4Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.4-7.6(3H，m)，7.87(1H，s)，12.50(1H，s)实施例27将3.20g 3-{2-羟基-5-[2-羟基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯甲酰基]苯基}丙酸甲酯、1.83g 4-(溴甲基)苯甲酸甲酯和1.33g碳酸钾悬浮于32mL N，N-二甲基甲酰胺中并在60-70℃的温度下将该混合物搅拌1小时。在将该反应混合物冷却至室温后，将该混合物加入到乙酸乙酯和冰水的混合物中且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝3∶1]得到2.75g的4-{[4-[2-羟基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯甲酰基]-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.5-2.1(6H，m)，2.69(2H，t，J＝7.2Hz)，3.08(2H，t，J＝7.2Hz)，3.6-3.7(1H，m)，3.67(3H，s)，3.8-3.9(1H，m)，3.93(3H，s)，5.24(2H，s)，5.4-5.6(1H，m)，6.54(1H，d，J＝8.0Hz)，6.71(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8.0Hz)，7.4-7.6(5H，m)，8.09(2H，d，J＝7.6Hz)，12.51(1H，s)实施例28将2.70g 4-{[4-[2-羟基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯甲酰基]-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯悬浮于27mL的四氢呋喃中，向其中加入27mL 1M盐酸并在室温下将该混合物在室温下搅拌3小时且然后在30-40℃的温度下再搅拌1小时。在将该反应混合物冷却至室温后，将该混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。用二异丙醚使所得残余物固化并用二异丙醚洗涤过滤出的固体得到2.28g的4-{[4-(2，4-二羟基苯甲酰基-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯，为白色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，3.08(2H，t，J＝7.6Hz)，3.67(3H，s)，3.94(3H，s)，5.24(2H，s)，6.36(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.45(1H，d，J＝2.4Hz)，6.58(1H，brs)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49-7.55(5H，m)，8.09(2H，dd，J＝6.8，1.6Hz)，12.60(1H，s)
实施例29将32.0g 3-{[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-羟基苯基}丙酸甲酯和23.0g碳酸钾悬浮于320mL N，N-二甲基甲酰胺中并使该混悬液的温度升至50℃。再向该混悬液中加入28.5g 6-(溴甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑并将该体系在50℃下搅拌1小时。在将该反应混合物冷却至室温后，将该混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中并用6M盐酸调节至pH7，然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1]得到32.5g的3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-{[3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-6-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯，为黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.60-1.66(2H，m)，1.74-1.99(6H，m)，2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，3.09(2H，t，J＝7.6Hz)，3.65(3H，s)，3.68(3H，s)，4.80-4.83(1H，m)，5.33(2H，s)，5.57(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.0，2.3Hz)，6.48(1H，d，J＝2.8Hz)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45-7.57(4H，m)，7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，12.69(1H，s)实施例30将32.0g 3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-{[3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-6-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯溶于96mL甲醇和96mL 1，4-二噁烷的混合溶剂中，在室温下向该体系中加入32mL的6M盐酸且然后将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。过滤所得沉淀并用水和二异丙醚依次洗涤固体得到26.3g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.74(6H，m)，1.93-1.96(2H，m)，2.67(2H，t，J＝7.6Hz)，2.96(2H，t，J＝7.6Hz)，3.58(3H，s)，4.90-4.93(1H，m)，5.42(2H，s)，6.47-6.51(2H，m)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.43-7.45(2H，m)，7.55-7.57(2H，m)，7.68(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，12.02(1H，s)，12.41(1H，brs)实施例31将0.66g 3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-({4-[3-(甲氧基甲氧基)-5-异噁唑基]苄基}氧基)苯基]丙酸甲酯溶于4mL甲醇和4mL1，4-二噁烷的混合溶剂，在室温下向该体系中加入3mL的6M盐酸且然后将该混合物在相同温度下搅拌20分钟且在回流状态下加热的同时再搅拌20分钟。过滤出所得沉淀并用二异丙醚洗涤所得固体得到0.40g3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-{[4-(3-羟基-5-异噁唑基)苄基]氧基}苯基)丙酸甲酯，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.5-1.8(6H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.66(2H，t，J＝7.6Hz)，2.95(2H，t，J＝7.6Hz)，3.57(3H，s)，4.92(1H，m)，5.33(2H，s)，6.48(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.51(1H，d，J＝2.0Hz)，6.58(1H，s)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，d，J＝8.8Hz)，7.5-7.6(2H，m)，7.62(2H，d，J＝8.0Hz)，7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，11.41(1H，br)，12.01(1H，s)实施例32按照与实施例31类似的方式获得下列化合物。
(1)4-({2-(2-羧乙基)-4-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]苯氧基}甲基)-3-羟基苯甲酸NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.74(6H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.89(2H，t，J＝7.6Hz)，4.90-4.93(1H，m)，5.23(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41-7.49(4H，m)，7.54-7.57(2H，m)，10.20(1H，s)，12.05(1H，s)，12.48(2H，brs)
(2)3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.62-1.68(2H，m)，1.78-1.98(6H，m)，2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，2.75(1H，brs)，3.08(2H，t，J＝7.6Hz)，3.68(3H，s)，4.81-4.84(1H，m)，5.29(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54-7.57(2H，m)，7.68(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.91(1H，s)，12.69(1H，s)实施例33将3.00g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-羟基苯基}丙酸甲酯和2.16g碳酸钾悬浮于30mL N，N-二甲基甲酰胺中并在将该混悬液在室温下搅拌30分钟后，在相同温度下向其中加入2.55g 6-(溴甲基)-2-(甲氧基甲基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮并在50℃下将该混合物搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温并将其加入到乙酸乙酯和水的混合物中，用6M将该体系调节至pH5且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1]得到3.90g的3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-{[2-(甲氧基甲基)-3-氧代-2，3-二氢-1，2-苯并异噁唑-6-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯，为黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.62-1.66(2H，m)，1.78-1.96(6H，m)，2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，3.10(2H，t，J＝7.6Hz)，3.47(3H，s)，3.68(3H，s)，4.81-4.83(1H，m)，5.31(2H，s)，5.35(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz)，7.39(1H，s)，7.49-7.57(3H，m)，7.90(1H，d，J＝8.4Hz)，12.68(1H，s)
实施例34将3.65g 3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-{[2-(甲氧基甲基)-3-氧代-2，3-二氢-1，2-苯并异噁唑-6-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯溶于40mL甲醇和40mL 1，4-二噁烷的混合溶剂，在室温下向该体系中加入30mL的6M盐酸且然后将该混合物且在回流状态下加热的同时搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，向该体系中加入氯仿和水且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂氯仿∶乙醇＝50∶1]得到1.90g的3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.74(6H，m)，1.93-1.96(2H，m)，2.67(2H，t，J＝7.6Hz)，2.96(2H，t，J＝7.6Hz)，3.58(3H，s)，4.90-4.93(1H，m)，5.42(2H，s)，6.47-6.51(2H，m)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.43-7.45(2H，m)，7.55-7.57(2H，m)，7.68(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，12.02(1H，s)，12.41(1H，brs)实施例35将26.0g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯悬浮于182mL甲醇中，在室温下向该体系中加入逐滴加入10.5g氢氧化钠溶于78mL水所得到的溶液且然后在相同温度下将该混合物搅拌30分钟。将该反应混合物加入到水中，然后用6M盐酸将该体系调节至pH1.5并过滤出所得的沉淀。将所得固体溶于氯仿和甲醇的混合溶剂并用水洗涤，而随后在减压条件下蒸馏出分离的有机相中的溶剂。用己烷洗涤所得残余物得到22.5g的3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.74(6H，m)，1.95-1.97(2H，m)，2.59(2H，t，J＝7.2Hz)，2.94(2H，t，J＝7.2Hz)，4.88-4.95(1H，m)，5.42(2H，s)，6.48-6.51(2H，m)，7.20(1H，d，J＝9.2Hz)，7.43-7.47(2H，m)，7.55-7.57(2H，m)，7.69(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz)，12.06(1H，s)，12.30(2H，brs)实施例36将40.0g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-羟基苯基}丙酸甲酯、23.8g 4-(溴甲基)苯甲酸甲酯和17.3g碳酸钾悬浮于400mL N，N-二甲基甲酰胺中并将该混合物在60℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，然后将该体系加入到乙酸乙酯和冰水的混合物中并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。用二异丙醚使所得残余物固化并过滤出来。使由此获得的粗结晶从甲醇中重结晶得到40.1g的4-{[4-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯，为淡黄色晶体。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.50-2.04(8H，m)，2.58-3.18(4H，m)，3.67(3H，s)，3.93(3H，s)，4.71-4.93(1H，m)，5.24(2H，s)，6.30-6.49(2H，m)，6.93(1H，d，J＝9.0Hz)，7.47-7.56(5H，m)，8.09(2H，d，J＝8.1Hz)，12.68(1H，s)实施例37将1.00g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-羟基苯基}丙酸甲酯、0.809g 4-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯和0.539g碳酸钾悬浮于10mL N，N-二甲基甲酰胺中并将该混合物在50-60℃下的温度下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温，然后将该体系加入到乙酸乙酯和水的混合物中并用6M盐酸将该混合物调节至pH2以便从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1]得到1.08g的4-{[4-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基]甲基}-2-甲氧基苯甲酸甲酯，为黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.59-1.66(2H，m)，1.76-1.98(6H，m)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，3.08(2H，t，J＝7.6Hz)，3.66(3H，s)，3.90(3H，s)，3.94(3H，s)，4.80-4.83(1H，m)，5.20(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.03(1H，d，J＝8.0Hz)，7.09(1H，s)，7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52-7.55(2H，m)，7.84(1H，d，J＝8.0Hz)，12.68(1H，s)实施例38将1.36g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-羟基苯基}丙酸甲酯、1.43g甲基5-[4-(溴甲基)苯基]-3-异噁唑基甲氧基甲醚和0.975g碳酸钾悬浮于12mL N，N-二甲基甲酰胺中并将该混悬液在60℃下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温，然后将该体系加入到乙酸乙酯和水的混合物中并用6M盐酸将该混合物调节至pH2以便从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯]得到0.76g的3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-({4-[3-(甲氧基甲氧基)-5-异噁唑基]苄基}氧基)苯基]丙酸甲酯，为黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.5-2.1(8H，m)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，3.07(2H，t，J＝7.6Hz)，3.59(3H，s)，3.67(3H，s)，4.7-4.9(1H，m)，5.22(2H，s)，5.38(2H，s)，6.26(1H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.5-7.6(5H，m)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，12.70(1H，s)
实施例39按照与实施例36类似的方式获得表17-21中所列的化合物。
为取代R4的目的，从含有羟基作为R4的化合物合成这些表中39(47)和39(61)-39(64)中的每一种化合物。
实施例序号 R2zR3R4R5RaRbRcRd39(1) Me OH 2-噻吩基 H H H COOMe H39(2) Me F O-环戊基 H H H COOMe H39(3) Me OH O-异戊基 H H H COOMe H39(4) Me OH O-新戊基 H H H COOMe H39(5) Me OH O-环己基 H H H COOMe H39(6) Me OH O-环戊基 H OMOMH COOMe H39(7) Me OH 环戊基甲基H H H COOMe H39(8) Me OH O-环戊基 H H H SO2N(Boc)2H39(9) Me OH O-环戊基 H H H CNH39(10) Me OH O-异丁基 H H H CNH39(11) Me OH O-异丁基 H H H NO2H39(12) Me OH 异丙基H H H COOMe H39(13) Me OH (1-甲基环 H H H COOMe H戊基)甲基39(14) Me OH O-环戊基 H H H SO2NMe2H39(15) Me OH O-环戊基甲H H H COOMe H基
39(16) Me OH O-(3-吡啶 H H H COOMe H基)甲基39(17) Me OH O-环戊基 H H MeO COOMe MeO39(18) Me OH O-环戊基 H H H CH2COOEt H39(19) Me OH O-环丁基 H H H COOMe H39(20) Me OH O-苄基H H H COOMe H39(21) Me OH O-环戊基 H H H SO2N(Boc)Me H239(22) Me OH O-环戊基 H H H CONMe2H39(23) Me OH O-环戊基 H H H N(Boc)SO2Me H39(24) Me OH O-环戊基 H H H CON(Boc)MeH[表18]实施例 R2zR3R4R5RaRbRcRd序号39(25) Me OH 环戊基H H H COOMe H39(28) Me OH O-环戊基 H H F COOMe H39(29) Me OH O-环戊基 H H COOMe COOMe H39(30) i-Pr H O-异丁基 H H H COOMe H39(31) Me OH O-异丁基 H O-i-Pr H COO-i-Pr H39(32) Me OH O-环戊基 H H O-i-Bu COO-i-Bu H39(33) Me OH O-异丁基 H H H COOMe H39(34) i-Pr OH O-异丁基 H H H COOMe H39(35) i-Pr OH O-异丁基 H H COOMe H H39(36) i-Pr OH O-异丁基 H COOMe H H H39(37) Me OH O-环戊基 H F H COOMe H39(38) Me OH O-环戊基 F H H COOMe H39(39) Me Me O-环戊基 H H H COOMe H39(40) Me OH O-环戊基 H H H SO3PhH
39(41) Me OH O-CH(CH2CH3)2H H H COOMe H39(42) Me OH O-环己基甲基 H H H COOMe H39(43) Me OH O-环丙基甲基 H H H COOMe H39(44) Me OH O-环庚基 H H H COOMe H39(45) Me OH O-环戊基 H H H P(O)(OEt)2H39(46) i-Pr OH O-异丁基 H H H CNH39(47) Me OH O-(2-吡啶基 H H H COOMe H(pyradinyl))甲基[表19] 实施例序号 R1R2zR4z39(48) 甲基 环戊基39(49) 甲基 环戊基39(50) 甲基 环戊基39(51) 甲基 环戊基
39(52) 甲基 环戊基39(53) 甲基 环戊基39(54) 甲基 环戊基[表20]实施例序号 R1R2zR4z39(55) 甲基环戊基39(56) 甲基环戊基39(57) 异丙基 异丁基39(58)甲基环戊基39(59) 甲基环戊基39(60) 甲基环戊基 实施例序号R4z39(61)39(62)39(63)39(64)
39(1)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，3.09(2H，t，J＝7.6Hz)，3.68(3H，s)，3.94(3H，s)，5.26(2H，s)，6.96(1H，d，J＝8.4Hz)，7.1-7.2(2H，m)，7.31(1H，d，J＝2.0Hz)，7.40(1H，dd，J＝4.8，0.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝3.6，0.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.0Hz)，7.5-7.7(3H，m)，8.10(2H，d，J＝8.4Hz)，12.18(1H，s)39(2)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.62-1.71(2H，m)，1.77-1.98(6H，m)，2.64-2.68(2H，m)，3.03-3.07(2H，m)，3.66(3H，s)，3.93(3H，s)，4.78-4.82(1H，m)，5.23(2H，s)，6.61(1H，dd，J＝12.4，2.4Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47-7.51(3H，m)，7.67-7.70(2H，m)，8.06-8.09(2H，m)39(3)
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue0.97(6H，d，J＝6.8Hz)，1.70(2H，q，J＝6.8Hz)，1.79-1.87(1H，m)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，3.07(2H，t，J＝8.0Hz)，3.67(3H，s)，3.94(3H，s)，4.05(2H，t，J＝6.8Hz)，5.24(2H，s)，6.40(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.50(1H，d，J＝2.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.0Hz)，7.51-7.55(5H，m)，8.09(2H，d，J＝8.0Hz)，12.67(1H，s)39(4)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.04(9H，s)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，3.07(2H，t，J＝7.6Hz)，3.65(2H，s)，3.67(3H，s)，3.94(3H，s)，5.25(2H，s)，6.43(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，6.50(1H，d，J＝2.8Hz)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51-7.56(5H，m)，8.09(2H，d，J＝8.0Hz)，12.65(1H，s)39(5)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.1-2.2(10H，m)，2.68(2H，t，J＝6.8Hz)，3.08(2H，t，J＝6.6Hz)，3.67(3H，s)，3.93(3H，s)，4.1-4.5(1H，m)，5.24(2H，s)，6.3-6.5(2H，m)，6.93(1H，d，J＝9.0Hz)，7.4-7.6(5H，m)，8.09(2H，d，J＝8.3Hz)，12.67(1H，s)39(6)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.58-1.64(2H，m)，1.76-1.98(6H，m)，2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，3.08(2H，t，J＝7.6Hz)，3.41(3H，s)，3.52(3H，s)，3.67(3H，s)，3.93(3H，s)，4.81-4.82(1H，m)，5.27(2H，s)，5.32(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，6.48(1H，d，J＝2.0Hz)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51-7.56(4H，m)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，7.80(1H，s)，12.70(1H，s)39(7)
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.17-1.26(2H，m)，1.52-1.75(6H，m)，2.04-2.16(1H，m)，2.62(2H，d，J＝7.6Hz)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.08(2H，t，J＝7.8Hz)，3.67(3H，s)，3.94(3H，s)，5.25(2H，s)，6.69(1H，dd，J＝8.2，1.5Hz)，6.87(1H，d，J＝1.5Hz)，6.94(1H，d，J＝8.3Hz)，7.49-7.52(3H，m)，7.56-7.59(2H，m)，8.09(2H，d，J＝8.3Hz)，12.09(1H，s)39(8)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.49(18H，s)，1.63-1.68(2H，m)，1.78-1.97(6H，m)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，3.08(2H，t，J＝8.0Hz)，3.67(3H，s)，4.80-4.82(1H，m)，5.28(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.0Hz)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49-7.56(3H，m)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz)，8.14(2H，d，J＝8.8Hz)，12.68(1H，s)39(9)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.61-1.69(2H，m)，1.76-1.98(6H，m)，2.68(2H，t，J＝7.6Hz)，3.08(2H，t，J＝7.6Hz)，3.67(3H，s)，4.80-4.84(1H，m)，5.24(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53-7.58(4H，m)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，12.69(1H，s)39(10)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.90-2.33(1H，m)，2.60-2.75(2H，m)，2.99-3.20(2H，m)，3.67(3H，s)，3.78(2H，d，J＝6.6Hz)，5.24(2H，s)，6.35-6.51(2H，m)，6.92(1H，d，J＝9.3Hz)，7.46-7.77(7H，m)，12.64(1H，s)39(11)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.20(6H，d，J＝6.1Hz)，1.8-2.4(1H，m)，2.64(2H，t，J＝7.2Hz)，3.09(2H，t，J＝7.2Hz)，3.79(2H，d，J＝6.6Hz)，4.8-5.2(1H，m)，5.30(2H，s)，6.3-6.6(2H，m)，6.92(1H，d，J＝9.0Hz)，7.4-7.8(5H，m)，8.29(2H，d，J＝8.6Hz)，12.64(1H，s)39(12)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.27(6H，d，J＝6.8Hz)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，2.88-2.95(1H，m)，3.08(2H，t，J＝8.0Hz)，3.67(3H，s)，3.94(3H，s)，5.25(2H，s)，6.75(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，6.92(1H，d，J＝2.0Hz)，6.94(1H，d，J＝8.0Hz)，7.51-7.59(5H，m)，8.09(2H，d，J＝8.0Hz)，12.09(1H，s)39(13)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue0.93(3H，s)，1.31-1.36(2H，m)，1.50-1.55(2H，m)，1.66-1.69(4H，m)，2.61(2H，s)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，3.08(2H，t，J＝7.6Hz)，3.67(3H，s)，3.94(3H，s)，5.25(2H，s)，6.67(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，6.86(1H，d，J＝2.0Hz)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48-7.60(5H，m)，8.09(2H，d，J＝8.0Hz)，12.08(1H，s)39(14)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.62-1.69(2H，m)，1.78-1.98(6H，m)，2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，2.75(6H，s)，3.09(2H，t，J＝8.0Hz)，3.68(3H，s)，4.80-4.84(1H，m)，5.26(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54-7.56(2H，m)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)，12.68(1H，s)39(15)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.33-1.38(2H，m)，1.57-1.66(4H，m)，1.82-1.87(2H，m)，2.35-2.41(1H，m)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，3.07(2H，t，J＝7.6Hz)，3.67(3H，s)，3.89(2H，d，J＝6.8Hz)，3.94(3H，s)，5.24(2H，s)，6.41(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.50(1H，d，J＝2.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51-7.56(5H，m)，8.09(2H，d，J＝8.4Hz)，12.66(1H，s)39(16)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue2.60-3.20(4H，m)，3.67(3H，s)，3.94(3H，s)，5.14(2H，s)，5.25(2H，s)，6.40-6.70(2H，m)，6.94(1H，d，J＝9.3Hz)，7.30-7.90(7H，m)，8.10(2H，d，J＝8.1Hz)，8.60-8.80(2H，m)，12.64(1H，s)39(17)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.62-1.68(2H，m)，1.76-1.98(6H，m)，2.69(2H，t，J＝8.1Hz)，3.07(2H，t，J＝8.1Hz)，3.65(3H，s)，3.84(6H，s)，3.92(3H，s)，4.80-4.83(1H，m)，5.15(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.65(2H，s)，6.92(1H，d，J＝8.6Hz)，7.50-7.55(3H，m)，12.68(1H，s)39(18)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56-1.64(2H，m)，1.78-1.96(6H，m)，2.68(2H，t，J＝7.6Hz)，3.05(2H，t，J＝7.6Hz)，3.64(2H，s)，3.66(3H，s)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.81-4.82(1H，m)，5.16(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.1Hz)，6.47(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96(1H，d，J＝9.0Hz)，7.33(2H，d，J＝7.8Hz)，7.39(2H，d，J＝7.8Hz)，7.50-7.54(3H，m)，12.71(1H，s)39(19)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.68-1.76(1H，m)，1.86-1.92(1H，m)，2.15-2.25(2H，m)，2.45-2.53(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，3.07(2H，t，J＝7.6Hz)，3.67(3H，s)，3.94(3H，s)，4.69-4.72(1H，m)，5.24(2H，s)，6.33-6.39(2H，m)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50-7. 5(5H，m)，8.09(2H，d，J＝8.4Hz)，12.66(1H，s)39(20)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.69(2H，t，J＝8.0Hz)，3.07(2H，t，J＝8.0Hz)，3.66(3H，s)，3.94(3H，s)，5.12(2H，s)，5.24(2H，s)，6.49(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.60(1H，d，J＝2.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35-7.44(5H，m)，7.50-7.55(5H，m)，8.09(2H，d，J＝8.0Hz)，12.65(1H，s)39(21)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.35(9H，s)，1.62-1.66(2H，m)，1.76-1.96(6H，m)，2.68(2H，t，J＝7.6Hz)，3.08(2H，t，J＝7.6Hz)，3.36(3H，s)，3.67(3H，s)，4.80-4.83(1H，m)，5.27(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48-7.61(5H，m)，7.95(2H，d，J＝8.4Hz)，12.67(1H，s)39(22)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.62-1.68(2H，m)，1.77-1.98(6H，m)，2.68(2H，t，J＝7.6Hz)，3.01(3H，brs)，3.06(2H，t，J＝7.6Hz)，3.13(3H，brs)，3.67(3H，s)，4.80-4.83(1H，m)，5.21(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47-7.55(7H，m)，12.69(1H，s)39(23)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.48(9H，s)，1.60-1.66(2H，m)，1.81-1.96(6H，m)，2.69(2H，t，J＝8.0Hz)，3.07(2H，t，J＝8.0Hz)，3.45(3H，s)，3.66(3H，s)，4.81-4.83(1H，m)，5.21(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49-7.55(5H，m)，12.69(1H，s)39(24)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.17(9H，s)，1.60-1.68(2H，m)，1.77-1.98(6H，m)，2.67(2H，t，J＝7.2Hz)，3.05(2H，t，J＝7.6Hz)，3.32(3H，s)，3.66(3H，s)，4.80-4.83(1H，m)，5.22(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.94(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46-7.57(7H，m)，12.69(1H，s)39(25)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.58-1.73(4H，m)，1.79-1.84(2H，m)，2.05-2.11(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，2.97-3.05(1H，m)，3.08(2H，t，J＝8.0Hz)，3.67(3H，s)，3.94(3H，s)，5.25(2H，s)，6.76(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，6.93-6.95(2H，m)，7.51-7.59(5H，m)，8.09(2H，d，J＝8.0Hz)，12.09(1H，s)39(28)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.62-1.66(2H，m)，1.74-1.98(6H，m)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，3.08(2H，t，J＝7.6Hz)，3.68(3H，s)，3.98(3H，s)，4.80-4.83(1H，m)，5.21(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，6.47(1H，d，J＝2.2Hz)，6.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24-7.28(2H，m)，7.49(1H，d，J＝9.0Hz)，7.51-7.55(2H，m)，7.99(1H，t，J＝7.8Hz)，12.68(1H，s)39(29)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.60-1.65(2H，m)，1.80-1.95(6H，m)，2.68(2H，t，J＝7.6Hz)，3.07(2H，t，J＝7.6Hz)，3.67(3H，s)，3.93(3H，s)，3.94(3H，s)，4.78-4.83(1H，m)，5.24(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，7.51-7.56(2H，m)，7.62-7.64(1H，m)，7.79(2H，d，J＝8.0Hz)，12.68(1H，s)39(30)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.19(6H，d，J＝6.3Hz)，1.90-2.36(1H，m)，2.52-2.77(2H，m)，2.86-3.16(2H，m)，3.80(2H，d，J＝6.6Hz)，3.93(3H，s)，4.86-5.14(1H，m)，5.25(2H，s)，6.86-7.02(3H，m)，7.47-7.81(6H，m)，8.09(2H，d，J＝8.3Hz)39(31)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.38(6H，d，J＝6.4Hz)，1.40(6H，d，J＝6.1Hz)，1.9-2.4(1H，m)，2.6-2.8(2H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.68(3H，s)，3.79(2H，d，J＝6.4Hz)，4.5-5.0(1H，m)，5.1-5.5(1H，m)，5.25(2H，s)，6.3-6.5(2H，m)，6.97(1H，d，J＝9.3Hz)，7.5-7.7(6H，m)，12.68(1H，s)39(32)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.01(6H，d，J＝6.6Hz)，1.06(6H，d，J＝6.6Hz)，1.64-1.73(2H，m)，1.78-1.96(6H，m)，2.08(1H，sep，J＝6.6Hz)，2.15(1H，sep，J＝6.6Hz)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，3.07(2H，t，J＝7.6Hz)，3.66(3H，s)，3.82(2H，d，J＝6.6Hz)，4.10(2H，d，J＝6.6Hz)，4.79-4.84(1H，m)，5.18(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，1.7Hz)，6.48(1H，d，J＝1.7Hz)，6.92(1H，d，J＝8.3Hz)，7.00-7.03(2H，m)，7.49-7.55(3H，m)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz)，12.69(1H，s)39(33)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.95-2.23(1H，m)，2.69(2H，t，J＝7.1Hz)，3.09(2H，t，J＝7.1Hz)，3.67(3H，s)，3.79(2H，d，J＝6.1Hz)，3.94(3H，s)，5.25(2H，s)，6.35-6.48(2H，m)，6.93(1H，d，J＝8.5Hz)，7.47-7.57(5H，m)，8.09(2H，d，J＝7.8Hz)，12.65(1H，s)39(34)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.19(6H，d，J＝6.1Hz)，1.90-2.14(1H，m)，2.52-2.72(2H，m)，2.99-3.16(2H，m)，3.78(2H，d，J＝6.6Hz)，3.93(3H，s)，4.87-5.16(1H，m)，5.25(2H，s)，6.35-6.51(2H，m)，6.93(1H，d，J＝9.0Hz)，7.47-7.57(5H，m)，8.09(2H，d，J＝8.3Hz)，12.65(1H，s)39(35)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.18(6H，d，J＝6.1Hz)，1.86-2.33(1H，m)，2.64(2H，t，J＝6.6Hz)，3.07(2H，t，J＝6.6Hz)，3.79(2H，d，J＝6.4Hz)，3.94(3H，s)，4.80-5.20(1H，m)，5.23(2H，s)，6.35-6.49(2H，m)，6.95(1H，d，J＝9.0Hz)，7.40-7.72(5H，m)，7.99-8.11(2H，m)，12.66(1H，s)39(36)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.20(6H，d，J＝6.1Hz)，1.90-2.28(1H，m)，2.58-2.74(2H，m)，3.03-3.21(2H，m)，3.79(2H，d，J＝6.4Hz)，3.93(3H，s)，4.88-5.17(1H，m)，5.63(2H，s)，6.35-6.51(2H，m)，6.99(1H，d，J＝9.0Hz)，7.26-7.83(6H，m)，8.06(1H，dd，J＝7.3，1.2Hz)，12.68(1H，s)39(37)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.62-1.67(2H，m)，1.76-1.98(6H，m)，2.68(2H，t，J＝7.6Hz)，3.06(2H，t，J＝7.6Hz)，3.67(3H，s)，3.94(3H，s)，4.80-4.83(1H，m)，5.29(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.2Hz)，6.98(1H，d，J＝9.3Hz)，7.50(1H，d，J＝9.0Hz)，7.53-7.56(2H，m)，7.61(1H，t，J＝7.6Hz)，7.78(1H，dd，J＝10.5，1.2Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，12.68(1H，s)39(38)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.60-1.67(2H，m)，1.75-1.98(6H，m)，2.67(2H，t，J＝7.6Hz)，3.05(2H，t，J＝8.0Hz)，3.66(3H，s)，3.93(3H，s)，4.78-4.80(1H，m)，5.23(2H，s)，6.12(1H，dd，J＝13.0，2.4Hz)，6.30(1H，s)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50-7.55(4H，m)，8.08(2H，d，J＝8.4Hz)，11.95(1H，s)39(39)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.2-1.7(2H，m)，1.7-2.0(6H，m)，2.35(3H，s)，2.65(2H，t，J＝8.0Hz)，3.04(2H，t，J＝8.0Hz)，3.66(3H，s)，3.93(3H，s)，4.79-4.83(1H，m)，5.23(2H，s)，6.69(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.77(1H，d，J＝2.4Hz)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，7.2-7.3(1H，m)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，8.08(2H，d，J＝8.0Hz)39(40)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.60-1.68(2H，m)，1.77-1.97(6H，m)，2.69(2H，t，J＝7.2Hz)，3.08(2H，t，J＝8.0Hz)，3.67(3H，s)，4.80-4.82(1H，m)，5.27(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz)，7.00-7.02(2H，m)，7.27-7.32(3H，m)，7.49(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54-7.62(4H，m)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，12.66(1H，s)39(41)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue0.96(6H，t，J＝7.2Hz)，1.6-1.8(4H，m)，2.68(2H，t，J＝6.8Hz)，3.08(2H，t，J＝6.6Hz)，3.67(3H，s)，3.94(3H，s)，4.1-4.3(1H，m)，5.25(2H，s)，6.3-6.5(2H，m)，6.93(1H，d，J＝9.0Hz)，7.4-7.6(5H，m)，8.10(2H，d，J＝8.1Hz)，12.67(1H，s)39(42)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue0.7-2.0(11H，m)，2.68(2H，t，J＝7.7Hz)，3.08(2H，t，J＝8.1Hz)，3.67(3H，s)，3.81(2H，d，J＝5.9Hz)，3.93(3H，s)，5.24(2H，s)，6.3-6.5(2H，m)，6.93(1H，d，J＝9.0Hz)，7.4-7.6(5H，m)，8.09(2H，d，J＝8.5Hz)，12.67(1H，s)39(43)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue0.3-0.8(4H，m)，1.1-1.5(1H，m)，2.6-2.8(2H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.67(3H，s)，3.86(2H，d，J＝6.8Hz)，3.94(3H，s)，5.24(2H，s)，6.3-6.5(2H，m)，6.93(1H，d，J＝9.0Hz)，7.4-7.6(5H，m)，8.09(2H，d，J＝8.3Hz)，12.67(1H，s)39(44)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.3-2.0(12H，m)，2.68(2H，t，J＝6.8Hz)，3.08(2H，t，J＝6.8Hz)，3.67(3H，s)，3.93(3H，s)，4.3-4.6(1H，m)，5.24(2H，s)，6.3-6.4(2H，m)，6.93(1H，d，J＝9.3Hz)，7.5-7.6(5H，m)，8.09(2H，d，J＝8.3Hz)，12.68(1H，s)39(45)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.34(6H，t，J＝7.6Hz)，1.60-1.98(8H，m)，2.69(2H，t，J＝7.2Hz)，3.08(2H，t，J＝8.0Hz)，3.67(3H，s)，4.10-4.19(4H，m)，4.80-4.82(1H，m)，5.23(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50-7.56(5H，m)，7.84-7.89(2H，m)，12.69(1H，s)
39(46)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.19(6H，d，J＝6.1Hz)，1.96-2.20(1H，m)，2.55-2.71(2H，m)，2.99-3.17(2H，m)，3.79(2H，d，J＝6.3Hz)，4.86-5.14(1H，m)，5.24(2H，s)，6.37-6.48(2H，m)，6.90(1H，d，J＝9.3Hz)，7.46-7.77(7H，m)，12.63(1H，s)39(47)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.69(2H，t，J＝7.2Hz)，3.08(2H，t，J＝7.6Hz)，3.67(3H，s)，3.94(3H，s)，5.25(2H，s)，5.30(2H，s)，6.54(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，6.62(1H，d，J＝2.4Hz)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51-7.60(5H，m)，8.09(2H，d，J＝8.4Hz)，8.58-8.60(2H，m)，8.82(1H，s)，12.62(1H，s)39(48)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.61-1.68(2H，m)，1.78-1.98(6H，m)，2.67(2H，t，J＝7.6Hz)，3.05(2H，t，J＝7.6Hz)，3.65(3H，s)，3.66(3H，s)，4.81-4.84(1H，m)，5.27(2H，s)，5.57(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50-7.57(4H，m)，7.64(1H，dd，J＝8.8，1.6Hz)，7.75(1H，s)，12.70(1H，s)39(49)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.60-1.66(2H，m)，1.67-1.98(6H，m)，2.67(3H，s)，2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，3.08(2H，t，J＝7.6Hz)，3.67(3H，s)，4.80-4.83(1H，m)，5.25(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.96(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48-7.57(5H，m)，8.11(2H，d，J＝8.0Hz)，12.70(1H，s)39(50)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.63-1.67(2H，m)，1.67(9H，s)，1.78-1.96(6H，m)，2.63(2H，t，J＝7.6Hz)，3.00(2H，t，J＝7.6Hz)，3.66(3H，s)，4.81-4.83(1H，m)，5.09(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.97(1H，d，J＝8.6Hz)，7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53-7.57(2H，m)，7.80(1H，s)，8.18(1H，s)，12.69(1H，s)39(51)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.62-1.67(2H，m)，1.76-1.98(6H，m)，2.67(2H，t，J＝7.6Hz)，3.04(2H，t，J＝7.6Hz)，3.39(6H，s)，3.66(3H，s)，4.80-4.83(1H，m)，5.20(2H，s)，5.32(2H，s)，5.34(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.32(3H，m)，7.50-7.56(3H，m)，12.70(1H，s)39(52)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.63-1.68(2H，m)，1.76-1.98(6H，m)，2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，3.09(2H，t，J＝7.6Hz)，3.36(3H，s)，3.68(3H，s)，4.80-4.84(1H，m)，5.28(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.95(1H，d，J＝8.0Hz)，7.50(1H，d，J＝9.2Hz)，7.54-7.56(2H，m)，7.64-7.70(4H，m)，12.68(1H，s)39(53)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.60-1.68(11H，m)，1.77-1.98(6H，m)，2.69(2H，t，J＝7.2Hz)，3.09(2H，t，J＝7.6Hz)，3.68(3H，s)，4.81-4.84(1H，m)，5.33(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48-7.57(3H，m)，7.90(1H，d，J＝7.6Hz)，8.00(2H，d，J＝8.0Hz)，12.67(1H，s)39(54)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.62-1.68(2H，m)，1.76-1.98(6H，m)，2.70(2H，t，J＝7.8Hz)，3.09(2H，t，J＝7.6Hz)，3.68(3H，s)，3.69(3H，s)，4.80-4.83(1H，m)，5.30(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31-7.35(2H，m)，7.49-7.57(3H，m)，7.87(1H，d，J＝7.6Hz)，12.67(1H，s)39(55)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.64-1.96(8H，m)，2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，3.09(2H，t，J＝7.6Hz)，3.68(3H，s)，4.18(3H，s)，4.80-4.83(1H，m)，5.32(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，6.48(1H，d，J＝2.8Hz)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，d，J＝7.2Hz)，7.49-7.56(4H，m)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz)，12.69(1H，s)39(56)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.66(9H，s)，1.75(9H，s)，1.77-1.98(8H，m)，2.66(2H，t，J＝7.6Hz)，3.04(2H，t，J＝8.0Hz)，3.66(3H，s)，4.80-4.83(1H，m)，5.19(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.95(1H，d，J＝9.2Hz)，7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝9.2Hz)，7.52-7.54(2H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，8.11(1H，d，J＝2.0Hz)，12.69(1H，s)39(57)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.04(6H，d，J＝6.6Hz)，1.18(6H，d，J＝6.4Hz)，1.86-2.34(1H，m)，2.53-2.70(2H，m)，2.97-3.14(2H，m)，3.79(2H，d，J＝6.4Hz)，4.80-5.30(1H，m)，5.21(2H，s)，6.38-6.49(2H，m)，6.98(1H，d，J＝9.0Hz)，7.28-7.58(4H，m)，7.81(1H，d，J＝7.3Hz)，8.63(1H，d，J＝4.6Hz)，8.71(1H，s)，12.66(1H，s)
39(58)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.48(3H，t，J＝7.3Hz)，1.63-1.67(2H，m)，1.76-1.98(6H，m)，2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，3.10(2H，t，J＝7.6Hz)，3.68(3H，s)，4.53(2H，q，J＝7.2Hz)，4.80-4.84(1H，m)，5.43(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54-7.57(2H，m)，8.98(1H，s)，9.31(1H，d，J＝1.2Hz)，12.66(1H，s)39(59)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.5-2.1(8H，m)，2.6-2.7(2H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.66(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，4.7-4.9(1H，m)，5.19(2H，s)，6.3-6.6(3H，m)，6.93(1H，d，J＝9.0Hz)，7.17(1H，d，J＝3.4Hz)，7.4-7.6(3H，m)，12.67(1H，s)39(60)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.2-2.1(11H，m)，2.71(2H，t，J＝6.8Hz)，3.11(2H，t，J＝8.0Hz)，3.68(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，4.7-5.0(1H，m)，5.52(2H，s)，6.3-6.5(2H，m)，6.98(1H，d，J＝9.0Hz)，7.4-7.6(3H，m)，8.24(1H，s)，12.65(1H，s)39(61)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue0.90(6H，d，J＝6.6Hz)，1.08(6H，d，J＝6.6Hz)，1.6-3.1(6H，m)，2.74(3H，s)，3.83(2H，d，J＝6.4Hz)，3.86(2H，d，J＝6.6Hz)，5.20(2H，s)，6.4-6.7(2H，m)，6.89(1H，d，J＝9.3Hz)，7.18(1H，s)，7.4-7.6(3H，m)，12.67(1H，s)39(62)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue0.90(6H，d，J＝6.6Hz)，1.08(6H，d，J＝6.6Hz)，1.63-2.40(2H，m)，2.63-2.74(2H，m)，2.94-3.12(2H，m)，3.83(2H，d，J＝6.4Hz)，3.86(2H，d，J＝6.6Hz)，5.14(2H，s)，6.46-6.61(2H，m)，6.89(1H，d，J＝9.3Hz)，7.33-7.82(5H，m)，8.58-8.69(2H，m)，12.67(1H，s)39(63)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue0.90(6H，d，J＝6.6Hz)，1.08(6H，d，J＝6.6Hz)，1.68-2.32(2H，m)，2.55-2.74(2H，m)，2.94-3.13(2H，m)，3.83(2H，d，J＝6.4Hz)，3.86(2H，d，J＝6.6Hz)，3.93(3H，s)，5.18(2H，s)，6.43-6.56(2H，m)，6.89(1H，d，J＝9.0Hz)，7.45-7.63(5H，m)，8.08(2H，d，J＝8.3Hz)，12.66(1H，s)39(64)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue0.90(6H，d，J＝6.6Hz)，1.08(6H，d，J＝6.6Hz)，1.6-2.4(2H，m)，2.5-2.8(2H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.83(2H，d，J＝6.1Hz)，3.86(2H，d，J＝6.6Hz)，5.27(2H，s)，6.4-6.6(2H，m)，6.89(1H，d，J＝9.0Hz)，7.2-7.9(6H，m)，8.61(1H，d，J＝4.6Hz)，12.64(1H，s)
实施例40将1.50g 3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-羟基苯基}丙酸甲酯、1.04g 3-(羟甲基)-1-苯并噻吩-7-甲酸甲酯和1.23g三苯基膦溶于15mL四氢呋喃，在19-32℃的温度下向该体系中逐滴加入0.92mL偶氮二甲酸二异丙酯并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物倾入乙酸乙酯和水的混合物并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝3∶1]得到1.70g的3-{[4-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基]甲基}-1-苯并噻吩-7-甲酸甲酯，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.61-1.68(2H，m)，1.76-1.98(6H，m)，2.61(2H，t，J＝7.6Hz)，3.00(2H，t，J＝7.6Hz)，3.62(3H，s)，4.04(3H，s)，4.80-4.84(1H，m)，5.43(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.0Hz)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51-7.59(4H，m)，7.67(1H，s)，8.08(1H，d，J＝7.6Hz)，8.18(1H，d，J＝7.6Hz)，12.70(1H，s)实施例41将1.20g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-羟基苯基}丙酸甲酯、0.773g(E)-3-[4-(羟甲基)苯基]-2-丙酸乙酯和0.984g三苯基膦溶于12mL四氢呋喃，在20-31℃的温度下向该体系中逐滴加入0.74mL偶氮二甲酸二异丙酯并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物倾入乙酸乙酯和水的混合物并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝3∶1]得到1.33g的(E)-3-(4-{[4-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基]甲基}苯基)-2-丙酸乙酯，为黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.57-1.64(2H，m)，1.76-1.98(6H，m)，2.68(2H，t，J＝7.6Hz)，3.06(2H，t，J＝7.6Hz)，3.67(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.81-4.82(1H，m)，5.20(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.46(1H，d，J＝15.6Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.94(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46(2H，d，J＝8.0Hz)，7.50-7.55(3H，m)，7.57(2H，d，J＝8.0Hz)，7.70(1H，d，J＝16.0Hz)，12.69(1H，s)实施例42按照与实施例40类似的方式获得表22-25和表25-2中所列的化合物。
由含有氢原子作为R4z的化合物合成这些表中42(6)和42(22)-42(25)中的每一种化合物以便用另一个R4z基团取代氢。
实施例序号 nR2zR4zRaRbRcRe42(1) 0甲基 环戊基 H H CH2CH2COOEt H42(2) 0甲基 环戊基 Me H COOMe H42(3) 0异丙基 异丁基 H H MeS H42(4) 0甲基 环戊基 H MeO CH2CH2COOEt H42(5) 0甲基 环戊基 H H COOMe Me42(6) 0甲基 HH COOMe H42(7) 1异丙基 异丁基 H COOMeH H
42(8) 1 异丙基 异丁基 HH COOMe H42(9) 0 甲基 环戊基 HCH2CH2COOMe MeO H[表23] 实施例序号 R1R2zR4z42(10) 和 Me 环戊基的混合物42(11) Me 环戊基42(12) Me 环戊基42(13) Me环戊基42(14) Me环戊基42(15)Me环戊基
42(16) i-Pr 异丁基[表24]实施例序号R1R2zR4z42(17) Me 异丁基42(18) Me 环戊基42(19) Me 异丁基42(20) Me 异丁基42(21) Me 环戊基[表25] 实施例序号R4z
42(22)

42(23)

42(24)

42(25)



1.66(2H，m)，1.76-1.98(6H，m)，2.64(2H，t，J＝7.6Hz)，2.67(2H，t，J＝7.6Hz)，2.98(2H，t，J＝7.6Hz)，3.04(2H，t，J＝7.6Hz)，3.66(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，4.80-4.83(1H，m)，5.15(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.47(1H，d，J＝2.4Hz)，6.96(1H，d，J＝9.0Hz)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，7.36(2H，d，J＝8.0Hz)，7.50-7.54(3H，m)，12.70(1H，s)42(2)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.5-2.0(8H，m)，2.43(3H，s)，2.66(2H，t，J＝7.6Hz)，3.06(2H，t，J＝7.6Hz)，3.66(3H，s)，3.93(3H，s)，4.8-4.9(1H，m)，5.19(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.97(1H，d，J＝9.2Hz)，7.4-7.6(4H，m)，7.91-7.92(2H，m)，12.70(1H，s)42(3)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.19(6H，d，J＝6.4Hz)，1.98-2.28(1H，m)，2.50-2.70(5H，m)，2.93-3.11(2H，m)，3.78(2H，d，J＝6.6Hz)，4.92-5.14(3H，m)，6.35-6.50(2H，m)，6.95(1H，d，J＝9.4Hz)，7.32-7.57(7H，m)，12.67(1H，s)42(4)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.60-1.67(2H，m)，1.78-1.96(6H，m)，2.61(2H，t，J＝7.8Hz)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，2.95(2H，t，J＝7.8Hz)，3.05(2H，t，J＝7.6Hz)，3.65(3H，s)，3.85(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.81-4.82(1H，m)，5.14(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.47(1H，d，J＝2.0Hz)，6.91-6.98(3H，m)，7.17(1H，d，J＝7.3Hz)，7.50-7.54(3H，m)，12.70(1H，s)42(5)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.57-1.63(2H，m)，1.70(3H，d，J＝6.4Hz)，1.75-1.95(6H，m)，2.73(2H，dt，J＝7.6，2.8Hz)，3.10(2H，dt，J＝7.6，2.8Hz)，3.70(3H，s)，3.91(3H，s)，4.79-4.81(1H，m)，5.45(1H，q，J＝6.4Hz)，6.34(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.45(1H，d，J＝2.4Hz)，6.68(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.43-7.47(3H，m)，7.51(1H，d，J＝1.6Hz)，8.04(2H，d，J＝8.4Hz)，12.72(1H，s)42(6)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.59(2H，d，J＝17.6Hz)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，2.85(2H，dd，J＝16.4，6.4Hz)，3.08(2H，t，J＝7.6Hz)，3.67(3H，s)，3.94(3H，s)，5.0-5.1(1H，m)，5.24(2H，s)，5.77(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.5-7.6(5H，m)，8.09(2H，d，J＝8.0Hz)，12.70(1H，s)42(7)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.20(6H，d，J＝6.4Hz)，1.97-2.25(1H，m)，2.48-2.56(2H，m)，2.85-3.28(4H，m)，3.78(2H，d，J＝6.1Hz)，3.92(3H，s)，4.30(2H，t，J＝6.7Hz)，4.88-5.15(1H，m)，6.36-6.48(2H，m)，6.82-6.95(1H，m)，7.40-7.64(5H，m)，7.90-8.00(2H，m)，12.66(1H，s)42(8)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.22(6H，d，J＝6.4Hz)，1.98-2.25(1H，m)，2.40-2.56(2H，m)，2.85-3.03(2H，m)，3.15-3.28(2H，m)，3.78(2H，d，J＝6.4Hz)，3.91(3H，s)，4.23-4.37(2H，m)，4.94-5.08(1H，m)，6.36-6.48(2H，m)，6.88(1H，d，J＝9.1Hz)，7.34-7.55(5H，m)，8.01(2H，d，J＝8.1Hz)，12.65(1H，s)42(9)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.60-1.68(2H，m)，1.78-1.96(6H，m)，2.63(2H，t，J＝7.6Hz)，2.66(2H，t，J＝7.6Hz)，2.96(2H，t，J＝7.6Hz)，3.02(2H，t，J＝7.6Hz)，3.65(3H，s)，3.66(3H，s)，3.85(3H，s)，4.79-4.84(1H，m)，5.08(2H，s)，6.37(1H，d，J＝9.3Hz)，6.47(1H，s)，6.87(1H，d，J＝8.3Hz)，6.97(1H，d，J＝8.6Hz)，7.22-7.28(2H，m)，7.51-7.55(3H，m)，12.71(1H，s)42(10)R1是1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-6-基取代基NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.62-1.66(2H，m)，1.78-1.95(6H，m)，2.66(2H，t，J＝7.6Hz)，3.03(2H，t，J＝7.6Hz)，3.63(3H，s)，4.80-4.83(1H，m)，5.21(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，6.47-6.53(2H，m)，6.96-7.00(1H，m)，7.14-7.35(16H，m)，7.40(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.47-7.53(2H，m)，7.85(1H，s)，7.92(1H，s)，12.72(1H，s)R1是1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-5-基取代基NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.62-1.66(2H，m)，1.78-1.95(6H，m)，2.44(2H，t，J＝7.6Hz)，2.84(2H，t，J＝7.6Hz)，3.66(3H，s)，4.80-4.83(1H，m)，5.00(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，6.47-6.49(1H，m)，6.63(1H，d，J＝8.8Hz)，6.96-7.00(1H，m)，7.14-7.35(16H，m)，7.47-7.53(3H，m)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.89(1H，s)，12.74(1H，s)42(11)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.62-1.67(2H，m)，1.76-1.98(6H，m)，2.68(2H，t，J＝7.6Hz)，3.05(2H，t，J＝7.6Hz)，3.18(3H，s)，3.67(3H，s)，3.72(2H，t，J＝5.6Hz)，4.01(2H，t，J＝5.6Hz)，4.80-4.83(1H，m)，5.18(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.95(1H，d，J＝9.2Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.48-7.54(5H，m)，12.69(1H，s)42(12)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.62-1.67(2H，m)，1.76-1.98(6H，m)，2.76(2H，t，J＝7.6Hz)，3.14(2H，t，J＝7.6Hz)，3.70(3H，s)，3.99(3H，s)，4.79-4.83(1H，m)，5.60(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52-7.59(2H，m)，7.98(1H，d，J＝8.4Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，8.72(1H，d，J＝1.2Hz)，12.66(1H，s)42(13)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.60-1.68(2H，m)，1.76-1.98(6H，m)，2.66(2H，t，J＝7.8Hz)，3.03(2H，t，J＝7.8Hz)，3.66(3H，s)，4.80-4.84(1H，m)，5.07(2H，s)，5.99(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.83(1H，d，J＝8.0Hz)，6.88-6.97(3H，m)，7.50-7.55(3H，m)，12.71(1H，s)42(14)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.62-1.68(2H，m)，1.76-1.98(6H，m)，2.67(2H，t，J＝7.6Hz)，3.04(2H，t，J＝7.6Hz)，3.66(3H，s)，4.09(2H，t，J＝8.0Hz)，4.51(2H，t，J＝8.0Hz)，4.80-4.83(1H，m)，5.16(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50-7.56(3H，m)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，12.70(1H，s)42(15)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.62-1.68(2H，m)，1.78-1.98(6H，m)，2.64(2H，t，J＝7.6Hz)，3.03(2H，t，J＝7.6Hz)，3.61(3H，s)，3.97(3H，s)，4.80-4.84(1H，m)，5.45(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52-7.61(4H，m)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.6，1.4Hz)，8.56(1H，s)，12.70(1H，s)42(16)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.03(6H，d，J＝6.4Hz)，1.18(6H，d，J＝6.4Hz)，2.06-2.16(1H，m)，2.66(2H，t，J＝7.6Hz)，3.06(2H，t，J＝7.6Hz)，3.78(2H，d，J＝6.8Hz)，3.96(3H，s)，4.95-5.04(1H，m)，5.45(2H，s)，6.42(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.49(1H，d，J＝2.4Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，s)，7.51-7.57(3H，m)，7.88(1H，d，J＝8.4Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，8.48(1H，d，J＝1.6Hz)，12.66(1H，s)42(17)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.38(6H，d，J＝6.0Hz)，2.71(2H，t，J＝7.6Hz)，3.06(2H，t，J＝7.6Hz)，3.66(3H，s)，3.97(3H，s)，4.60-4.66(1H，m)，5.45(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，s)，7.50-7.56(3H，m)，7.88(1H，d，J＝8.4Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，8.48(1H，d，J＝1.6Hz)，12.67(1H，s)42(18)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.62-1.67(2H，m)，1.76-1.98(6H，m)，2.71(2H，t，J＝7.6Hz)，3.06(2H，t，J＝7.6Hz)，3.66(3H，s)，3.96(3H，s)，4.79-4.83(1H，m)，5.45(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，7.02(1H，d，J＝9.2Hz)，7.42(1H，s)，7.50(1H，d，J＝9.2Hz)，7.54-7.56(2H，m)，7.88(1H，d，J＝8.8Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，8.48(1H，d，J＝1.6Hz)，12.68(1H，s)42(19)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.9-2.4(1H，m)，2.6-3.2(4H，m)，3.67(3H，s)，3.78(2H，d，J＝6.6Hz)，3.89(3H，s)，5.34(2H，s)，6.3-6.5(2H，m)，6.97(1H，d，J＝9.0Hz)，7.10(1H，d，J＝3.9Hz)，7.4-7.6(3H，m)，7.72(1H，d，J＝3.9Hz)，12.68(1H，s)42(20)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.03(6H，d，J＝6.7Hz)，1.46(3H，t，J＝7.1Hz)，1.98-2.15(1H，m)，2.64-2.73(2H，m)，2.97-3.06(2H，m)，3.66(3H，s)，3.79(2H，d，J＝6.6Hz)，4.51(2H，q，J＝7.1Hz)，5.28(2H，s)，6.38-6.51(2H，m)，6.96(1H，d，J＝9.3Hz)，7.46-7.60(3H，m)，7.9-8.0(1H，m)，8.21(1H，d，J＝7.6Hz)，8.85(1H，d，J＝1.5Hz)，12.63(1H，s)42(21)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，1.62-1.66(2H，m)，1.76-1.97(6H，m)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，3.07(2H，t，J＝7.6Hz)，3.66(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7.2Hz)，4.80-4.83(1H，m)，5.29(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，6.48(1H，d，J＝2.0Hz)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50-7.55(4H，m)，7.90(1H，d，J＝8.4Hz)，7.94(1H，s)，8.07(1H，s)，12.70(1H，s)42(22)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue0.90(6H，d，J＝6.6Hz)，1.08(6H，d，J＝6.8Hz)，1.48(9H，s)，1.7-2.4(4H，m)，2.5-2.8(2H，m)，2.9-3.2(2H，m)，3.4-4.0(4H，m)，3.83(2H，d，J＝6.4Hz)，3.86(2H，d，J＝6.6Hz)，4.9-5.1(1H，m)，6.3-6.5(2H，m)，6.89(1H，d，J＝9.3Hz)，7.5-7.6(3H，m)，12.67(1H，brs)42(23)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue0.89(6H，d，J＝6.6Hz)，1.08(6H，d，J＝6.6Hz)，1.7-2.4(2H，m)，2.5-2.8(2H，m)，2.9-3.3(4H，m)，3.83(2H，d，J＝6.4Hz)，3.85(2H，d，J＝6.6Hz)，4.29(2H，t，J＝6.4Hz)，6.3-6.5(2H，m)，6.88(1H，d，J＝9.3Hz)，7.4-7.6(5H，m)，8.19(2H，d，J＝8.8Hz)，12.66(1H，s)42(24)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue0.90(6H，d，J＝6.6Hz)，1.08(6H，d，J＝6.6Hz)，1.4-2.3(10H，m)，2.5-2.8(2H，m)，2.9-3.2(2H，m)，3.83(2H，d，J＝6.4Hz)，3.86(2H，d，J＝6.6Hz)，4.7-4.9(1H，m)，6.3-6.5(2H，m)，6.88(1H，d，J＝9.3Hz)，7.2-7.6(3H，m)，12.71(1H，s)42(25)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue0.7-1.2(12H，m)，1.46(3H，t，J＝7.1Hz)，1.7-2.5(2H，m)，2.4-3.2(4H，m)，3.7-4.0(4H，m)，4.54(2H，q，J＝7.1Hz)，5.22(2H，s)，6.4-6.7(2H，m)，6.8-7.0(1H，m)，7.4-7.7(3H，m)，7.8-8.0(1H，m)，8.19(1H，d，J＝7.3Hz)，8.82(1H，d，J＝1.5Hz)，12.65(1H，s)42(26)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，3.08(2H，t，J＝8.0Hz)，3.66(3H，s)，3.94(3H，s)，5.06(2H，s)，5.25(2H，s)，6.40-6.41(1H，m)，6.47-6.50(2H，m)，6.62(1H，d，J＝2.8Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47-7.56(6H，m)，8.09(2H，d，J＝8.0Hz)，12.66(1H，s)42(27)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，3.08(2H，t，J＝7.6Hz)，3.67(3H，s)，3.94(3H，s)，5.25(2H，s)，5.28(2H，s)，6.49(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，6.61(1H，d，J＝2.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.02-7.04(1H，m)，7.15(1H，d，J＝3.6Hz)，7.36(1H，dd，J＝5.2，1.2Hz)，7.50-7.56(5H，m)，8.09(2H，d，J＝8.4Hz)，12.65(1H，s)
实施例43按照与实施例40类似的方式获得3-(5-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)-2-{[(2S)-5-氧代吡咯烷基(pyrrolizinyl)]甲氧基}苯基丙酸异丙酯。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue0.6-1.6(12H，m)，1.6-3.3(9H，m)，3.4-4.4(5H，m)，4.7-5.3(1H，m)，6.2-7.8(6H，m)，12.30(1H，s)，12.63(1H，s)实施例44将1.16g 4-{[4-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯溶于10mL甲醇，在室温下向该体系中加入2.6mL 20％氢氧化钠水溶液并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。向该反应混合物中依次加入水和氯仿，用6M盐酸将该反应混合物调节至pH2且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。用己烷洗涤所得的残余物得到0.64g的4-({2-(2-羧乙基)-4-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]苯氧基}甲基)苯甲酸，为淡黄色固体。
NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue1.21-3.02(12H，m)，4.77-5.03(1H，m)，5.35(2H，s)，6.44-6.52(2H，m)，7.17(1H，d，J＝9.3Hz)，7.41-7.89(5H，m)，8.00(2H，d，J＝8.3Hz)，12.09(3H，br)实施例45将1.15g 3-{[4-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基]甲基}-1-苯并噻吩-7-甲酸甲酯溶于10mL甲醇和10mL四氢呋喃的混合溶剂，在室温下向该体系中加入2mL 5M氢氧化钠水溶液且然后将该混合物在相同温度下搅拌30分钟，随后向其中加入2mL水并将该混合物在50-60℃的温度下再搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水且然后用6M盐酸将该反应混合物调节至pH2。向该反应混合物中加入氯仿且然后从其中分离有机相。在用水洗涤所得的有机相后，分离有机相并在减压条件下蒸馏出溶剂。用己烷洗涤所得的残余物得到1.00g的3-({2-(2-羧乙基)-4-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]苯氧基}甲基)-1-苯并噻吩-7-甲酸，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.76(6H，m)，1.91-1.96(2H，m)，2.50(2H，t，J＝8.0Hz)，2.84(2H，t，J＝7.6Hz)，4.86-4.91(1H，m)，5.56(2H，s)，6.48-6.51(2H，m)，7.38(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，d，J＝1.6Hz)，7.58-7.61(2H，m)，8.02(1H，s)，8.10(1H，d，J＝7.6Hz)，8.22(1H，d，J＝7.6Hz)，12.07(1H，brs)实施例46将1.20g(E)-3-(4-{[4-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基]甲基}苯基)-2-丙烯酸乙酯溶于12mL甲醇和12mL四氢呋喃的混合溶剂，在室温下向该体系中加入2.4mL 20％氢氧化钠水溶液且然后将该混合物在相同温度下搅拌1小时。在减压条件下浓缩该反应混合物，向其中加入水且然后用6M盐酸将该反应混合物调节至pH2。过滤出所得沉淀并用水洗涤得到0.841g的(E)-3-(4-{[4-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-(3-羟基-3-氧代丙基)苯氧基]甲基}苯基)-2-丙烯酸，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.74(6H，m)，1.93-1.96(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.3Hz)，2.91(2H，t，J＝7.3Hz)，4.89-4.92(1H，m)，5.29(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，6.56(1H，d，J＝16.1Hz)，7.18(1H，d，J＝9.3Hz)，7.46(1H，d，J＝8.6Hz)，7.52-7.56(4H，m)，7.60(1H，d，J＝15.9Hz)，7.74(2H，d，J＝8.0Hz)，12.07(3H，brs)实施例47
将1.65g 3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-{[4-(3-羟基-5-异噁唑基)苄基]氧基}苯基)丙酸甲酯溶于160mL甲醇和160mL四氢呋喃的混合溶剂，在室温下向该体系中加入20mL 20％氢氧化钠水溶液且然后将该混合物在相同温度下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，然后用6M盐酸将该反应混合物调节至pH1。在减压条件下浓缩该混合物，然后过滤出所得沉淀。将所得沉淀溶于氯仿和甲醇的混合溶剂并用水洗涤。在减压条件下蒸馏出溶剂得到14.3g的3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-{[4-(3-羟基-5-异噁唑基)苄基]氧基}苯基)丙酸，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.5-1.8(6H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz)，2.91(2H，t，J＝7.6Hz)，4.8-5.0(1H，m)，5.33(2H，s)，6.49(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.52(1H，d，J＝2.4Hz)，6.59(1H，s)，7.19(1H，m)，7.44(1H，d，J＝8.4Hz)，7.5-7.6(2H，m)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.85(2H，d，J＝8.0Hz)，11.45(1H，brs)，11.97(2H，brs)实施例48将0.98g 4-{[4-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基]甲基}-2-甲氧基苯甲酸甲酯溶于10mL甲醇和10mL四氢呋喃的混合溶剂，在室温下向该体系中加入2mL 20％氢氧化钠水溶液且然后将该混合物在相同温度下搅拌1小时。用6M盐酸将加入水的该反应混合物调节至pH2，随后向其中加入乙酸乙酯并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。使所得的残余物从乙醇中重结晶得到0.42g的4-({2-(2-羧乙基)-4-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]苯氧基}甲基)-2-甲氧基苯甲酸，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.74(6H，m)，1.93-1.96(2H，m)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz)，2.93(2H，t，J＝7.6Hz)，3.84(3H，s)，4.90-4.93(1H，m)，5.30(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，7.10(1H，d，J＝9.0Hz)，7.18(1H，d，J＝9.2Hz)，7.27(1H，s)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55-7.57(2H，m)，7.68(1H，d，J＝8.0Hz)，12.04(1H，s)，12.39(2H，brs)实施例49按照与实施例44类似的方式获得表26-32中所列的化合物。
实施例 n R3R4R5RaRbRcRdRe序号49(1) 0 OH O-环戊基 H H H CH2CH2COOH HH49(2) 0 OH O-环戊基 H H MeCOOH HH49(3) 0 OH O-环戊基 H Me H COOH HH49(4) 0 OH O-异丁基 H H H MeS HH49(5) 0 OH O-异丁基 H H H MeS(O)HH49(6) 0 OH O-异丁基 H H H MeS(O)2HH49(7) 0 OH O-异丁基 H H H CONH2HH49(8) 0 OH O-异丁基 H H H CONHSO2MeHH49(9) 0 O-异丁基 O-异丁基 H H H COOH HH49(10) 0 OH O-环戊基 H H H COOH HH49(11) 0 OH O-环戊基 H H MeO CH2CH2COOH HH49(12) 0 OH O-环戊基 H H H COOH HMe49(13) 0 OH H H H COOH HH
49(14) 1 OH O-异丁基 H H COOH H HH49(15) 1 OH O-异丁基 H H H COOH HH49(16) 0 OH 2-噻吩基 H H H COOH HH49(17) 0 F O-环戊基 H H H COOH HH49(18) 0 OH O-异戊基 H H H COOH HH49(19) 0 OH O-新戊基 H H H COOH HH49(20) 0 OH O-环己基 H H H COOH HH49(21) 0 OH O-环戊基 H OMOMH COOH HH49(22) 0 OH 环戊基甲基 H H H COOH HH49(23) 0 OH O-环戊基 H H H SO2NH2HH49(24) 0 OH O-异丁基 H H H CNHH49(25) 0 OH O-异丁基 H H H NO2HH49(26) 0 OH 异丙基 H H H COOH HH49(27) 0 OH (1-甲基环 H H H COOH HH戊基)-甲基49(28) 0 OH O-环戊基 H H H SO2NH2HH49(29) 0 OH O-环戊基甲 H H H COOH HH基49(30) 0 OH O-(3-吡啶 H H H COOH HH基)甲基49(31) 0 OH O-环戊基 H H MeO COOH MeO H49(32) 0 OH O-环戊基 H H H CH2COOH HH[表27]实施例序n R3R4R5RaRbRcRdRe号49(33) 0 OH O-环丁基 H H H COOH HH49(34) 0 OH O-苄基 H H H COOH HH49(35) 0 OH O-环戊基 H H H SO2NHMe HH49(36) 0 OH O-环戊基 H H H CONMe2HH
49(37) 0 OH O-环戊基 H H H NHSO2Me HH49(38) 0 OH O-环戊基 H H H CONHMeHH49(39) 0 OH 环戊基 H H H COOH HH49(40) 0 OH O-糠基 H H H COOH HH49(41) 0 OH O-2-噻吩基 H H H COOH HH49(42) 0 OH O-环戊基 H H F COOH HH49(43) 0 OH O-环戊基 H H COOH COOH HH49(44) 0 H O-异丁基 H H H COOH HH49(45) 0 OH O-异丁基 H O-i-Pr H COOH HH49(46) 1 OH O-环戊基 H H O-i-BuCOOH HH49(47) 0 OH O-异丁基 H H H COOH HH49(48) 0 OH O-异丁基 H H H CONHOHHH49(49) 0 OH O-异丁基 H H H H HH49(50) 0 OH O-异丁基 H COOHH H HH49(51) 0 OH O-环戊基 H F H COOH HH49(52) 0 OH O-环戊基 F H H COOH HH49(53) 0 Me O-环戊基 H OMOMH COOH HH49(54) 0 OH O-环戊基 H H H SO3H HH49(55) 0 OH O-CH(CH2CH3)2H H H COOH HH49(56) 0 OH O-环己基甲基 H H H COOH HH49(57) 0 OH O-环丙基甲基 H H H COOH HH49(58) 0 OH O-环庚基 H H H COOH HH49(59) 0 OH O-环戊基 H H H P(O)(OHt)2HH49(60) 0 OH O-(2-吡嗪基)-甲基 H H H COOH HH49(61) 0 OH O-环戊基 H H CH2CH2COOH MeOHH49(62) 0 OH O-环戊基 H H H CONHSO2MeHH 实施例序号 R4zR1yR249(63) 环戊基 COOH49(64) 环戊基 COOH49(65) 环戊基 COOH49(66) 环戊基COOH49(67) 环戊基 COOH49(68) 环戊基 COOH49(69) 环戊基 COOH49(70) 环戊基 COOH49(71) 异丁基 COOH 实施例序号 R4zR1yR249(72) 环戊基 COOH49(73) 环戊基 COOH49(74) 环戊基COOH49(75) 环戊基COOH49(76) 环戊基 COOH49(77) 环戊基COOH49(78) 环戊基 COOH49(79) 环戊基COOH49(80) 环戊基 COOH 实施例序号 R4zR1yR249(81) 异丁基COOH49(82) 异丙基COOH49(83) 环戊基COOH49(84) 异丁基 COOH49(85) 异丁基COOH[表31]实施例序号 R4zR1yR249(86) 环戊基 COOH49(87) 环戊基COOH49(88) 异丁基COOH49(89) 异丁基 49(90) 异丁基 COOH 实施例序号 R4z49(91) 49(92)49(93) 49(94)49(95)49(96)49(97)49(98) 49(1)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.74(6H，m)，1.93-1.96(2H，m)，2.55(4H，t，J＝7.6Hz)，2.84(2H，t，J＝7.6Hz)，2.88(2H，t，J＝7.6Hz)，4.90-4.91(1H，m)，5.21(2H，s)，6.47-6.50(2H，m)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.46(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53-7.55(2H，m)，12.05(1H，s)，12.13(2H，brs)49(2)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.76(6H，m)，1.94-1.96(2H，m)，2.55(3H，s)，2.58(2H，t，J＝7.2Hz)，2.92(2H，t，J＝7.6Hz)，4.89-4.91(1H，m)，5.29(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，7.16-7.19(1H，m)，7.39(1H，d，J＝8.0Hz)，7.42(1H，s)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54-7.56(2H，m)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz)，12.05(1H，s)，12.47(2H，brs)49(3)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.5-1.8(6H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.41(3H，s)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz)，2.90(2H，t，J＝7.6Hz)，4.8-5.0(1H，m)，5.30(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，7.25(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，7.5-7.6(3H，m)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，7.82(1H，s)，12.07(3H，brs)49(4)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.01(6H，d，J＝6.6Hz)，1.95-2.24(1H，m)，2.49(3H，s)，2.63-2.79(2H，m)，2.95-3.10(2H，m)，3.77(2H，d，J＝6.7Hz)，5.12(2H，s)，6.36-6.50(2H，m)，6.95(1H，d，J＝9.1Hz)，7.20-7.59(7H，m)，12.66(2H，brs)49(5)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，1.95-2.30(1H，m)，2.70-2.81(5H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.78(2H，d，J＝6.4Hz)，5.24(2H，s)，6.39-6.48(2H，m)，6.95(1H，d，J＝9.3Hz)，7.46-7.77(7H，m)，12.63(2H，brs)49(6)
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.02(6H，d，J＝6.8Hz)，1.95-2.30(1H，m)，2.62-2.82(2H，m)，2.96-3.16(5H，m)，3.78(2H，d，J＝6.6Hz)，5.27(2H，s)，6.36-6.48(2H，m)，6.93(1H，d，J＝9.3Hz)，7.43-7.69(5H，m)，8.00(2H，d，J＝8.4Hz)，12.63(2H，brs)49(7)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue0.98(6H，d，J＝6.8Hz)，1.99-2.07(1H，m)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.91(2H，t，J＝7.6Hz)，3.83(2H，d，J＝6.6Hz)，5.32(2H，s)，6.52-6.55(2H，m)，7.18(1H，d，J＝9.3Hz)，7.38(1H，brs)，7.47(1H，d，J＝9.5Hz)，7.54-7.57(4H，m)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.99(1H，brs)，12.00(1H，brs)，12.15(1H，brs)49(8)NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue0.99(6H，d，J＝6.6Hz)，1.90-2.19(1H，m)，2.50-2.64(2H，m)，2.82-2.98(2H，m)，3.32(3H，s)，3.84(2H，d，J＝6.6Hz)，5.36(2H，s)，6.50-6.57(2H，m)，7.13-7.68(7H，m)，8.00(2H，d，J＝8.3Hz)，11.99(1H，s)，12.14(1H，brs)49(9)NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue0.67(6H，d，J＝6.8Hz)，1.05(6H，d，J＝6.7Hz)，1.60-1.88(1H，m)，1.98-2.25(1H，m)，2.67-2.75(2H，m)，3.01-3.20(2H，m)，3.61(2H，d，J＝6.3Hz)，3.78(2H，d，J＝6.3Hz)，5.22(2H，s)，5.98(2H，brs)，6.45-6.59(2H，m)，6.87(1H，d，J＝9.3Hz)，7.34-7.69(5H，m)，8.12(2H，d，J＝8.1Hz)49(10)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.5-1.8(6H，m)，1.8-2.1(2H，m)，2.53(2H，t，J＝7.6Hz)，2.88(2H，t，J＝7.6Hz)，3.65(3H，s)，4.91-4.93(1H，m)，5.33(2H，s)，6.5-6.7(2H，m)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.58-7.60(3H，m)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，12.56(2H，brs)49(11)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.74(6H，m)，1.94-1.96(2H，m)，2.48(2H，t，J＝7.3Hz)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz)，2.78(2H，t，J＝7.6Hz)，2.90(2H，t，J＝7.3Hz)，3.82(3H，s)，4.90-4.93(1H，m)，5.21(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，6.98(1H，d，J＝7.3Hz)，7.10(1H，s)，7.16-7.21(2H，m)，7.46(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54-7.57(2H，m)，12.04(1H，s)，12.13(2H，brs)49(12)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.58-1.66(2H，m)，1.71(3H，d，J＝6.4Hz)，1.74-1.96(6H，m)，2.84-2.88(2H，m)，2.91-2.98(1H，m)，3.33-3.41(1H，m)，4.76-4.81(1H，m)，5.51(1H，q，J＝6.4Hz)，6.34(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，6.44(1H，d，J＝2.4Hz)，6.69(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，7.44(1H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，d，J＝1.2Hz)，8.12(2H，d，J＝8.0Hz)，12.64(1H，s)49(13)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue2.42(2H，d，J＝17.6Hz)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.84(2H，dd，J＝16.8，6.8Hz)，2.92(2H，t，J＝7.6Hz)，5.13-5.16(1H，m)，5.35(2H，s)，5.77(2H，s)，6.48-6.52(2H，m)，7.18(1H，d，J＝9.2Hz)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55-7.61(4H，m)，7.98(2H，d，J＝8.0Hz)，12.02(3H，brs)
49(14)NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue0.98(6H，d，J＝6.6Hz)，1.88-2.10(1H，m)，2.38-2.52(2H，m)，2.68-2.76(2H，m)，3.09-3.23(2H，m)，3.83(2H，d，J＝6.4Hz)，4.26-4.33(2H，m)，6.48-6.54(2H，m)，7.12(1H，d，J＝9.5Hz)，7.40-7.57(5H，m)，7.77-7.94(2H，m)，11.99(1H，s)，12.46(2H，brs)49(15)NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue0.98(6H，d，J＝6.7Hz)，1.90-2.18(1H，m)，2.30-2.50(2H，m)，2.67-2.86(2H，m)，3.09-3.28(2H，m)，3.83(2H，d，J＝6.4Hz)，4.27-4.40(2H，m)，6.50-6.54(2H，m)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40-7.58(5H，m)，7.90(2H，d，J＝7.8Hz)，11.99(1H，s)，12.44(2H，brs)49(16)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue2.90(2H，t，J＝7.6Hz)，3.25(2H，t，J＝7.6Hz)，5.69(2H，s)，7.4-7.7(4H，m)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.9-8.1(6H，m)，8.31(2H，d，J＝8.0Hz)，10.81(1H，brs)49(17)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.61-1.76(6H，m)，1.96-1.98(2H，m)，2.55(2H，t，J＝7.2Hz)，2.90(2H，t，J＝7.2Hz)，4.93-4.94(1H，m)，5.35(2H，s)，6.85-6.91(2H，m)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，t，J＝8.8Hz)，7.59-7.65(4H，m)，7.98(2H，d，J＝8.0Hz)，12.57(2H，brs)49(18)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue0.94(6H，d，J＝6.8Hz)，1.63(2H，q，J＝6.6Hz)，1.74-1.79(1H，m)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.92(2H，t，J＝7.6Hz)，4.08(2H，t，J＝6.8Hz)，5.35(2H，s)，6.51-6.55(2H，m)，7.18(1H，d，J＝9.3Hz)，7.46(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54-7.56(2H，m)，7.61(2H，d，J＝8.3Hz)，7.99(2H，d，J＝8.3Hz)，12.02(3H，brs)49(19)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.00(9H，s)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.92(2H，t，J＝7.6Hz)，3.72(2H，s)，5.35(2H，s)，6.53-6.55(2H，m)，7.18(1H，d，J＝9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝9.6Hz)，7.54-7.56(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.0Hz)，7.98(2H，d，J＝8.0Hz)，12.00(3H，brs)49(20)NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue1.0-2.2(10H，m)，2.4-3.1(4H，m)，4.3-4.7(1H，m)，5.35(2H，s)，6.4-6.6(2H，m)，7.17(1H，d，J＝9.3Hz)，7.4-7.7(5H，m)，8.00(2H，d，J＝8.1Hz)，11.6-12.9(3H，br)49(21)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.74(6H，m)，1.94-2.09(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz)，2.90(2H，t，J＝7.6Hz)，3.43(3H，s)，4.90-4.93(1H，m)，5.30(2H，s)，5.34(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55-7.61(3H，m)，7.64(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.72(1H，d，J＝1.2Hz)，12.05(1H，s)，12.62(2H，brs)49(22)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.16-1.21(2H，m)，1.49-1.52(2H，m)，1.60-1.68(4H，m)，2.05-2.13(1H，m)，2.54-2.59(4H，m)，2.91(2H，t，J＝7.2Hz)，5.35(2H，s)，6.78(1H，d，J＝7.6Hz)，6.81(1H，s)，7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.59-7.62(3H，m)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，10.81(3H，brs)49(23)
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.57-1.74(6H，m)，1.80-1.98(2H，m)，2.37(2H，t，J＝8.0Hz)，2.85(2H，t，J＝7.6Hz)，3.39(2H，brs)，4.88-4.91(1H，m)，5.33(2H，s)，6.47-6.50(2H，m)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，7.38(2H，brs)，7.45(1H，d，J＝8.8Hz)，7.51-7.54(2H，m)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.86(2H，d，J＝8.4Hz)49(24)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，1.86-2.24(1H，m)，2.64-3.18(4H，m)，3.77(2H，d，J＝6.3Hz)，5.23(2H，s)，6.36-6.48(2H，m)，6.92(1H，d，J＝9.0Hz)，7.45-7.76(7H，m)，8.74(1H，brs)，12.62(1H，s)49(25)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，1.9-2.4(1H，m)，2.75(2H，t，J＝6.8Hz)，3.09(2H，t，J＝6.8Hz)，3.77(2H，d，J＝6.3Hz)，5.28(2H，s)，6.3-6.6(2H，m)，6.92(1H，d，J＝9.3Hz)，7.4-7.8(5H，m)，8.27(2H，d，J＝8.3Hz)，12.61(2H，brs)49(26)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.22(6H，d，J＝6.8Hz)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz)，2.86-2.93(3H，m)，5.35(2H，s)，6.83-6.86(2H，m)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝8.0Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.60-7.63(3H，m)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，10.83(3H，brs)49(27)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue0.90(3H，s)，1.24-1.31(2H，m)，1.48-1.55(2H，m)，1.60-1.67(4H，m)，2.54-2.58(4H，m)，2.91(2H，t，J＝7.6Hz)，5.34(2H，s)，6.75(1H，d，J＝8.0Hz)，6.79(1H，s)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，10.73(3H，brs)49(28)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.57-1.78(6H，m)，1.91-2.00(2H，m)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz)，2.63(6H，s)，2.94(2H，t，J＝7.2Hz)，4.89-4.93(1H，m)，5.40(2H，s)，6.48-6.51(2H，m)，7.19(1H，d，J＝9.6Hz)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56(2H，s)，7.77(2H，d，J＝8.4Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，12.08(2H，brs)49(29)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.30-1.35(2H，m)，1.54-1.62(4H，m)，1.74-1.80(2H，m)，2.28-2.35(1H，m)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.92(2H，t，J＝7.6Hz)，3.93(2H，d，J＝7.2Hz)，5.35(2H，s)，6.51-6.54(2H，m)，7.18(1H，d，J＝9.2Hz)，7.46(1H，d，J＝9.2Hz)，7.54-7.56(2H，m)，7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，7.99(2H，d，J＝8.4Hz)，12.00(3H，brs)49(30)NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue2.40-3.10(4H，m)，5.25(2H，s)，5.35(2H，s)，6.40-6.70(2H，m)，7.17(1H，d，J＝9.3Hz)，7.4-7.7(6H，m)，7.80-8.10(3H，m)，8.50-8.80(2H，m)，11.5-12.9(3H，br)49(31)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.74(6H，m)，1.94-1.99(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.6Hz)，2.93(2H，t，J＝7.6Hz)，3.78(6H，s)，4.90-4.91(1H，m)，5.25(2H，s)，6.49(1H，dd，J＝7.6，2.2Hz)，6.51(1H，s)，6.84(2H，s)，7.19(1H，d，J＝9.3Hz)，7.46(1H，d，J＝9.3Hz)，7.56-7.58(2H，m)，12.02(1H，s)，49(32)
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.74(6H，m)，1.93-1.96(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.3Hz)，2.88(2H，t，J＝7.3Hz)，3.59(2H，s)，4.90-4.93(1H，m)，5.23(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，7.19(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.46(1H，d，J＝9.0Hz)，7.54-7.56(2H，m)，12.05(1H，s)，12.25(2H，brs)49(33)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.70(1H，m)，1.77-1.83(1H，m)，2.04-2.09(2H，m)，2.42-2.50(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.91(2H，t，J＝7.6Hz)，4.77-4.80(1H，m)，5.35(2H，s)，6.42(1H，d，J＝2.4Hz)，6.45(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.17(1H，d，J＝9.2Hz)，7.45(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54-7.56(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，11.92(3H，brs)49(34)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.92(2H，t，J＝7.6Hz)，5.20(2H，s)，5.35(2H，s)，6.60-6.64(2H，m)，7.18(1H，d，J＝9.2Hz)，7.34-7.49(6H，m)，7.55-7.62(4H，m)，7.99(2H，d，J＝8.8Hz)，11.93(3H，brs)49(35)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.56-1.78(6H，m)，1.90-1.99(2H，m)，2.43(3H，d，J＝4.8Hz)，2.58(2H，t，J＝7.2Hz)，2.93(2H，t，J＝7.2Hz)，4.90-4.93(1H，m)，5.37(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，7.18(1H，t，J＝4.4Hz)，7.45-7.50(2H，m)，7.55-7.57(2H，m)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.83(2H，d，J＝8.0Hz)，12.05(1H，s)，12.17(1H，brs)49(36)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.57-1.75(6H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz)，2.90-2.99(8H，m)，4.89-4.93(1H，m)，5.31(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，7.20(1H，d，J＝9.2Hz)，7.44-7.47(3H，m)，7.54-7.57(4H，m)，12.06(1H，s)，12.15(1H，brs)49(37)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.70(2H，m)，1.71-1.75(4H，m)，1.93-1.99(2H，m)，2.56(2H，t，J＝6.8Hz)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，3.02(3H，s)，4.91(1H，m)，5.20(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz)，7.25(2H，d，J＝8.0Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，s)，7.55(2H，d，J＝8.0Hz)，9.85(1H，brs)，12.07(1H，s)49(38)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.59-1.66(2H，m)，1.75-1.97(6H，m)，2.73(2H，t，J＝7.6Hz)，3.02(3H，d，J＝5.2Hz)，3.06(2H，t，J＝7.6Hz)，4.79-4.82(1H，m)，5.22(2H，s)，6.23(1H，brs)，6.38(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.47(1H，d，J＝2.4Hz)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49-7.56(5H，m)，7.80(2H，d，J＝8.0Hz)，12.68(2H，brs)49(39)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.52-1.59(2H，m)，1.64-1.70(2H，m)，1.75-1.79(2H，m)，1.99-2.03(2H，m)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz)，2.90(2H，t，J＝7.6Hz)，2.94-3.03(1H，m)，3.34(3H，brs)，5.32(2H，s)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，6.87(1H，s)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，7.34(1H，d，J＝8.0Hz)，7.53-7.57(3H，m)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，7.95(2H，d，J＝8.0Hz)49(40)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.91(2H，t，J＝6.8Hz)，5.15(2H，s)，5.33(2H，s)，6.48-6.52(1H，m)，6.60(1H，d，J＝8.4Hz)，6.64(1H，d，J＝3.6Hz)，6.68(1H，d，J＝2.4Hz)，7.18(1H，d，J＝9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55-7.58(7H，m)，7.72-7.73(1H，m)，7.96(2H，d，J＝8.0Hz)49(41)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.92(2H，t，J＝7.6Hz)，5.35(2H，s)，5.39(2H，s)，6.61(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，6.67(1H，d，J＝2.0Hz)，7.05-7.07(1H，m)，7.18(1H，d，J＝9.6Hz)，7.26(1H，d，J＝3.6Hz)，7.47(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55-7.62(5H，m)，7.99(2H，d，J＝8.0Hz)，11.90(3H，brs)49(42)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.74(6H，m)，1.93-1.99(2H，m)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz)，2.93(2H，t，J＝7.6Hz)，4.90-4.93(1H，m)，5.35(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，7.16(1H，d，J＝9.2Hz)，7.40-7.47(3H，m)，7.55-7.56(2H，m)，7.91(1H，t，J＝8.0Hz)，12.03(1H，s)49(43)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.59-1.79(6H，m)，1.83-2.00(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.2Hz)，2.91(2H，t，J＝7.2Hz)，4.88-4.93(1H，m)，5.36(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，7.16(1H，d，J＝9.2Hz)，7.45(1H，d，J＝9.2Hz)，7.55(2H，s)，7.68-7.77(3H，m)，12.06(1H，s)49(44)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.90-2.35(1H，m)，2.56-3.14(4H，m)，3.81(2H，d，J＝6.6Hz)，5.26(2H，s)，6.91-7.01(4H，m)，7.41-7.80(7H，m)，8.07(2H，d，J＝8.1Hz)49(45)
NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue0.99(6H，d，J＝6.6Hz)，1.33(6H，d，J＝6.1Hz)，1.8-2.3(1H，m)，2.5-3.0(4H，m)，3.42(2H，brs)，3.84(2H，d，J＝6.4Hz)，4.6-4.9(1H，m)，5.24(2H，s)，6.4-6.6(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.4-7.6(6H，m)，12.05(1H，s)49(46)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue0.99(6H，d，J＝6.6Hz)，1.60-1.74(6H，m)，1.86-2.06(3H，m)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz)，2.92(2H，t，J＝7.6Hz)，3.83(2H，d，J＝6.4Hz)，4.90-4.93(1H，m)，5.29(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，7.08(1H，d，J＝8.0Hz)，7.16(1H，d，J＝9.2Hz)，7.23(1H，s)，7.45(1H，d，J＝9.0Hz)，7.54-7.56(2H，m)，7.65(1H，d，J＝7.8Hz)，12.04(1H，s)，12.36(2H，brs)49(47)NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue0.99(6H，d，J＝6.6Hz)，1.82-3.02(5H，m)，3.83(2H，d，J＝6.3Hz)，5.35(2H，s)，6.47-6.55(2H，m)，7.17(1H，d，J＝9.3Hz)，7.42-7.66(5H，m)，8.00(2H，d，J＝8.3Hz)，12.03(1H，s)，12.55(2H，brs)49(48)NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue0.99(6H，d，J＝6.7Hz)，1.90-2.19(1H，m)，2.48-2.64(2H，m)，2.83-2.99(2H，m)，3.84(2H，d，J＝6.7Hz)，5.32(2H，s)，6.47-6.57(2H，m)，7.17(1H，d，J＝9.5Hz)，7.42-7.70(5H，m)，7.80(2H，d，J＝8.1Hz)，9.02(1H，brs)，11.20(1H，brs)，11.96(2H，brs)49(49)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.04(6H，d，J＝6.6Hz)，1.90-2.35(1H，m)，2.57-2.72(2H，m)，2.98-3.13(2H，m)，3.80(2H，d，J＝6.2Hz)，5.25(2H，s)，6.39-6.49(2H，m)，7.00(1H，d，J＝9.2Hz)，7.40-7.72(6H，m)，7.98-8.12(3H，m)，12.64(1H，s)49(50)NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue0.99(6H，d，J＝6.6Hz)，1.90-2.95(5H，m)，3.84(2H，d，J＝6.4Hz)，5.59(2H，s)，6.50-6.55(2H，m)，7.10(1H，d，J＝8.6Hz)，7.44-7.68(6H，m)，7.98(1H，d，J＝7.1Hz)，12.03(1H，s)，12.62(2H，brs)49(51)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.74(6H，m)，1.93-1.96(2H，m)，2.54(2H，t，J＝7.6Hz)，2.88(2H，t，J＝7.6Hz)，4.90-4.93(1H，m)，5.38(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，7.25(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55-7.58(2H，m)，7.72-7.75(2H，m)，7.83(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，12.03(1H，s)，12.55(2H，brs)49(52)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.54-1.75(6H，m)，1.88-1.96(2H，m)，2.50(2H，t，J＝7.6Hz)，2.89(2H，t，J＝7.6Hz)，4.78-4.81(1H，m)，5.33(2H，s)，6.28(1H，s)，6.33(1H，dd，J＝11.6，2.0Hz)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.59(2H，d，J＝8.0Hz)，7.68(1H，d，J＝2.0Hz)，7.97(2H，d，J＝8.4Hz)，10.23(3H，brs)49(53)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.5-1.8(6H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.25(3H，s)，2.55(2H，t，J＝7.4Hz)，2.90(2H，t，J＝7.4Hz)，4.8-5.0(1H，m)，5.34(2H，s)，6.80(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.86(1H，d，J＝2.4Hz)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.59-7.62(3H，m)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，12.56(2H，brs)49(54)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.55-1.75(6H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz)，2.89(2H，t，J＝7.2Hz)，4.31(3H，brs)，4.89-4.92(1H，m)，5.26(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，7.17(1H，d，J＝9.6Hz)，7.43-7.47(3H，m)，7.53-7.55(2H，m)，7.63(2H，d，J＝8.0Hz)49(55)NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue0.91(6H，t，J＝7.1Hz)，1.5-1.8(4H，m)，2.5-3.0(4H，m)，4.2-4.5(1H，m)，5.36(2H，s)，6.4-6.6(2H，m)，7.17(1H，d，J＝9.0Hz)，7.4-7.7(5H，m)，8.00(2H，d，J＝8.0Hz)，12.08(1H，s)，12.55(2H，brs)49(56)NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue0.8-2.0(11H，m)，2.4-3.1(4H，m)，3.86(2H，d，J＝5.1Hz)，5.35(2H，s)，6.4-6.6(2H，m)，7.1-7.7(6H，m)，7.99(2H，d，J＝8.1Hz)，11.4-12.9(3H，br)49(57)NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue0.3-0.7(4H，m)，1.0-1.4(1H，m)，2.5-3.0(4H，m)，3.90(2H，d，J＝6.8Hz)，5.35(2H，s)，6.5-6.6(2H，m)，7.17(1H，d，J＝9.0Hz)，7.4-7.7(5H，m)，7.99(2H，d，J＝7.8Hz)，11.4-13.0(3H，br)49(58)NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue1.2-1.9(12H，m)，2.5-3.0(4H，m)，4.5-4.8(1H，m)，5.35(2H，s)，6.4-6.5(2H，m)，7.1-7.7(6H，m)，8.00(2H，d，J＝8.4Hz)，11.4-13.0(3H，br)49(59)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.34(6H，t，J＝7.2Hz)，1.60-1.98(8H，m)，2.74(2H，t，J＝7.6Hz)，3.08(2H，t，J＝7.6Hz)，4.10-4.18(4H，m)，4.80-4.83(1H，m)，5.23(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.49-7.57(5H，m)，7.84-7.89(2H，m)，12.68(2H，brs)49(60)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.91(2H，t，J＝7.6Hz)，5.35(4H，s)，6.66(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，6.69(1H，d，J＝2.4Hz)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55-7.61(4H，m)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，8.66-8.70(2H，m)，8.84(1H，s)，11.82(3H，brs)49(61)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.74(6H，m)，1.93-1.96(2H，m)，2.46-2.56(4H，m)，2.80(2H，t，J＝7.6Hz)，2.85(2H，t，J＝7.6Hz)，3.81(3H，s)，4.90-4.93(1H，m)，5.13(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，6.99(1H，d，J＝8.6Hz)，7.20(1H，d，J＝8.6Hz)，7.28-7.33(2H，m)，7.46(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52-7.56(2H，m)，12.06(1H，s)，12.10(2H，brs)49(62)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.74(6H，m)，1.95-1.96(2H，m)，2.58(2H，t，J＝7.2Hz)，2.92(2H，t，J＝7.2Hz)，3.39(3H，s)，4.87-4.95(1H，m)，5.36(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54-7.56(2H，m)，7.63(2H，d，J＝8.0Hz)，7.99(2H，d，J＝8.0Hz)，12.05(1H，s)，12.17(2H，brs)49(63)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.74(6H，m)，1.91-1.99(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz)，2.89(2H，t，J＝7.6Hz)，3.42(1H，brs)，4.90-4.93(1H，m)，5.36(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，7.23(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55-7.58(2H，m)，7.62(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.8，1.6Hz)，7.88(1H，s)，12.06(1H，s)，12.30(1H，brs)49(64)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.74(6H，m)，1.93-1.99(2H，m)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz)，2.68(3H，s)，2.93(2H，t，J＝7.6Hz)，4.90-4.91(1H，m)，5.36(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56-7.57(2H，m)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，8.04(2H，d，J＝8.0Hz)，12.07(1H，s)，12.18(1H，brs)49(65)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.63-1.95(8H，m)，2.71(2H，t，J＝7.2Hz)，3.07(2H，t，J＝7.2Hz)，3.38(3H，s)，3.39(3H，s)，4.77-4.85(1H，m)，5.21(2H，s)，5.31(2H，s)，5.35(2H，s)，6.38(1H，d，J＝8.8Hz)，6.47(1H，d，J＝2.0Hz)，6.97(1H，d，J＝8.0Hz)，7.17-7.19(2H，m)，7.33(1H，s)，7.49-7.55(3H，m)，12.67(2H，brs)49(66)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.58-1.74(6H，m)，1.94-1.99(2H，m)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz)，2.94(2H，t，J＝7.6Hz)，3.24(3H，s)，4.90-4.93(1H，m)，5.39(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，7.20(1H，d，J＝9.2Hz)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56-7.58(2H，m)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80(2H，d，8.4)，12.06(1H，s)，12.17(1H，brs)49(67)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.59-1.78(6H，m)，1.90-2.01(2H，m)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz)，2.92(2H，t，J＝7.2Hz)，4.90-4.93(1H，m)，5.45(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，7.19(1H，d，J＝9.2Hz)，7.45(1H，d，J＝-8.8Hz)，7.56-7.57(2H，m)，7.87-7.89(1H，m)，7.92-7.95(2H，m)，11.39(1H，brs)，12.03(1H，brs)，12.15(1H，brs)49(68)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.74(6H，m)，1.94-1.96(2H，m)，2.58(2H，t，J＝7.4Hz)，2.94(2H，t，J＝7.4Hz)，3.59(3H，s)，4.90-4.93(1H，m)，5.42(2H，s)，6.48-6.53(2H，m)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55-7.61(3H，m)，7.83(1H，d，J＝7.6Hz)，12.04(1H，s)12.16(1H，brs)49(69)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.74(6H，m)，1.93-1.96(2H，m)，2.58(2H，t，J＝7.2Hz)，2.93(2H，t，J＝7.2Hz)，4.12(3H，s)，4.90-4.93(1H，m)，5.43(2H，s)，6.47-6.50(2H，m)，7.13-7.27(2H，m)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55-7.60(2H，m)，7.75(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz)，12.05(1H，brs)49(70)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.53-1.75(6H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.47(2H，t，J＝7.6Hz)，2.84(2H，t，J＝7.6Hz)，4.87-4.91(1H，m)，5.26(2H，s)，6.47-6.50(2H，m)，7.17-7.23(2H，m)，7.45(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53-7.55(2H，m)，7.76(1H，d，J＝8.4Hz)，8.00(1H，s)，11.32(4H，brs)49(71)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.04(6H，d，J＝6.6Hz)，1.90-2.32(1H，m)，2.54-2.70(2H，m)，2.96-3.12(2H，m)，3.80(2H，d，J＝6.6Hz)，5.24(2H，s)，6.41-6.49(2H，m)，7.03(1H，d，J＝9.0Hz)，7.36-7.88(6H，m)，8.61(1H，d，J＝4.6Hz)，8.72(1H，s)，12.63(1H，s)49(72)NMR(400MHz，DMS0-d6)δvalue1.58-1.75(6H，m)，1.92-1.98(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.6Hz)，2.93(2H，t，J＝7.6Hz)，4.89-4.92(1H，m)，5.44(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，7.22(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54-7.56(2H，m)，8.77(1H，s)，9.06(1H，s)，12.04(3H，brs)49(73)NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue1.4-2.1(8H，m)，2.4-3.0(4H，m)，4.8-5.0(1H，m)，5.31(2H，s)，6.4-6.6(2H，m)，6.77(1H，d，J＝3.4Hz)，7.20(1H，d，J＝3.4Hz)，7.3-7.6(4H，m)，12.06(1H，brs)，12.2-13.0(2H，br)49(74)NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue1.5-2.2(8H，m)，2.5-3.0(4H，m)，4.8-5.0(1H，m)，5.62(2H，s)，6.4-6.6(2H，m)，7.2-7.6(4H，m)，8.54(1H，s)，12.06(1H，brs)，12.62(2H，brs)49(75)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.59-1.74(6H，m)，1.93-1.99(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.89(2H，t，J＝7.6Hz)，3.53(1H，brs)，4.89-4.92(1H，m)，5.36(2H，s)，6.47-6.51(2H，m)，7.25(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，7.52-7.57(2H，m)，7.64(1H，d，J＝8.0Hz)，7.74(1H，s)，8.29(1H，s)，12.08(1H，s)49(76)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.74(6H，m)，1.95-1.96(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.8Hz)，2.90(2H，t，J＝7.4Hz)，3.00(3H，s)，3.68(2H，t，J＝5.6Hz)，3.97(2H，t，J＝5.6Hz)，4.88-4.95(1H，m)，5.26(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44-7.75(7H，m)，12.06(1H，s)，12.12(1H，brs)49(77)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.76(6H，m)，1.94-1.96(2H，m)，2.66(2H，t，J＝7.6Hz)，2.99(2H，t，J＝7.6Hz)，4.90-4.92(1H，m)，5.79(2H，s)，6.49-6.51(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56-7.60(2H，m)，8.02(1H，dd，J＝8.6，1.6Hz)，8.29(1H，d，J＝8.0Hz)，8.53(1H，d，J＝1.6Hz)，12.03(3H，brs)49(78)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.59-1.67(2H，m)，1.75-1.97(6H，m)，2.72(2H，t，J＝7.6Hz)，3.03(2H，t，J＝7.6Hz)，4.78-4.83(1H，m)，5.06(2H，s)，5.98(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，6.47(1H，d，J＝2.4Hz)，6.82(1H，d，J＝8.0Hz)，6.87-6.90(2H，m)，6.96(1H，d，J＝9.2Hz)，7.50(1H，d，J＝9.2Hz)，7.52-7.56(2H，m)，12.69(2H，brs)49(79)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.74(6H，m)，1.93-1.98(2H，m)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz)，2.87(2H，t，J＝7.2Hz)，4.08(2H，t，J＝8.2Hz)，4.45(2H，t，J＝8.0Hz)，4.90-4.93(1H，m)，5.23(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54-7.56(4H，m)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，12.05(1H，s)，12.14(1H，brs)49(80)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.77(6H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.51(2H，t，J＝7.6Hz)，2.86(2H，t，J＝7.6Hz)，4.90-4.92(1H，m)，5.59(2H，s)，6.49-6.51(2H，m)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.97(1H，d，J＝8.8Hz)，8.02(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.8Hz)，8.56(1H，s)，12.07(1H，s)，12.54(2H，brs)49(81)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue0.98(6H，d，J＝6.8Hz)，1.98-2.09(1H，m)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz)，2.90(2H，t，J＝7.6Hz)，3.83(2H，d，J＝6.4Hz)，5.62(2H，s)，6.52-6.54(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，d，J＝9.5Hz)，7.50-7.60(2H，m)，7.71(1H，s)，7.90(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，8.10(1H，d，J＝8.6Hz)，8.47(1H，s)，11.99(1H，s)，12.58(2H，brs)49(82)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.30(6H，d，J＝6.1Hz)，2.59(2H，t，J＝7.5Hz)，2.90(2H，t，J＝7.5Hz)，4.69-4.76(1H，m)，5.62(2H，s)，6.48-6.52(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55-7.58(2H，m)，7.71(1H，s)，7.90(1H，dd，J＝8.4，1.7Hz)，8.09(1H，d，J＝8.5Hz)，8.47(1H，d，J＝1.0Hz)，12.02(1H，s)，12.58(2H，brs)49(83)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.74(6H，m)，1.93-1.96(2H，m)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz)，2.91(2H，t，J＝7.6Hz)，4.88-4.94(1H，m)，5.62(2H，s)，6.47-6.50(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，d，J＝8.8Hz)，7.56-7.58(2H，m)，7.72(1H，s)，7.90(1H，dd，J＝8.8，1.6Hz)，8.10(1H，d，J＝8.4Hz)，8.47(1H，d，J＝1.2Hz)，12.04(1H，s)，12.56(2H，brs)49(84)NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue0.99(6H，d，J＝6.6Hz)，1.8-3.0(5H，m)，3.84(2H，d，J＝6.6Hz)，5.50(2H，s)，6.4-6.5(2H，m)，7.2-7.8(6H，m)，12.00(1H，s)，11.7-13.2(2H，br)49(85)NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue0.98(6H，d，J＝6.7Hz)，1.90-2.18(1H，m)，2.48-2.61(2H，m)，2.83-2.90(2H，m)，3.84(2H，d，J＝6.7Hz)，5.41(2H，s)，6.49-6.55(2H，m)，7.16-7.54(4H，m)，8.08(2H，s)，8.83(1H，s)，11.98(3H，brs)49(86)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.59-1.74(6H，m)，1.93-1.96(2H，m)，2.58(2H，t，J＝7.4Hz)，2.91(2H，t，J＝7.4Hz)，4.89-4.91(1H，m)，5.38(2H，s)，6.47-6.50.(2H，m)，7.23(1H，d，J＝9.2Hz)，7.46(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55-7.61(3H，m)，8.07(2H，d，J＝8.8Hz)，8.11(1H，s)，12.05(3H，brs)49(87)NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.60-1.74(6H，m)，1.94-1.99(2H，m)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz)，2.93(2H，t，J＝7.6Hz)，4.90-4.91(1H，m)，5.36(2H，s)，6.48-6.50(2H，m)，7.18(1H，d，J＝9.2Hz)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55-7.56(2H，m)，7.69(2H，d，J＝8.0Hz)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，12.06(1H，s)，12.17(1H，brs)，12.99(1H，brs)49(88)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue0.2-3.1(15H，m)，3.1-4.5(4H，m)，4.7-5.3(1H，m)，6.0-8.0(6H，m)，8.83(1H，s)，12.2-12.4(1H，br)，12.63(1H，s)49(89)NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue0.99(6H，d，J＝6.4Hz)，1.90-2.19(1H，m)，3.13-3.20(4H，m)，3.84(2H，d，J＝6.4Hz)，5.36(2H，s)，6.47-6.55(2H，m)，7.15-7.66(6H，m)，8.00(2H，d，J＝7.9Hz)，11.95(3H，brs)49(90)NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue0.99(6H，d，J＝6.8Hz)，1.92-2.20(1H，m)，2.50-2.66(2H，m)，2.85-3.03(2H，m)，3.84(2H，d，J＝6.8Hz)，5.38(2H，s)，6.50-6.57(2H，m)，7.22(1H，d，J＝8.2Hz)，7.42-7.77(5H，m)，8.10(2H，d，J＝8.0Hz)，12.01(1H，s)，12.14(2H，brs)49(91)NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，1.6-3.4(11H，m)，3.85(2H，d，J＝5.6Hz)，4.2-5.4(4H，br)，6.4-6.5(2H，m)，7.04(1H，d，J＝9.0Hz)，7.4-7.5(3H，m)49(92)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.06(6H，d，J＝6.8Hz)，1.9-2.4(1H，m)，2.6-3.1(6H，m)，3.82(2H，d，J＝6.4Hz)，4.15(2H，t，J＝7.0Hz)，4.5-5.9(4H，br)，6.3-6.5(2H，m)，6.63(2H，d，J＝8.3Hz)，6.88(1H，d，J＝9.3Hz)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.4-7.6(3H，m)49(93)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.07(6H，d，J＝6.6Hz)，1.4-2.3(9H，m)，2.6-3.1(4H，m)，3.82(2H，d，J＝6.1Hz)，4.7-4.9(1H，m)，6.3-6.5(2H，m)，6.89(1H，d，J＝9.3Hz)，7.4-7.6(3H，m)，8.3-9.6(1H，br)，12.69(1H，brs)49(94)NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.8-5.0(10H，m)，5.30(2H，s)，6.5-6.8(2H，m)，6.9-7.3(1H，m)，7.4-7.8(3H，m)，8.01(2H，s)，8.71(1H，s)49(95)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.07(6H，d，J＝6.6Hz)，1.9-3.1(5H，m)，2.73(3H，s)，3.82(2H，d，J＝6.1Hz)，5.0-6.2(1H，br)，5.20(2H，s)，6.4-6.8(2H，m)，6.89(1H，d，J＝9.3Hz)，7.17(1H，s)，7.5-7.7(3H，m)，12.64(1H，s)49(96)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.07(6H，d，J＝6.6Hz)，1.90-2.43(1H，m)，2.61-3.10(4H，m)，3.82(2H，d，J＝6.4Hz)，5.10(2H，s)，6.43(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.56(1H，d，J＝2.4Hz)，6.89(1H，d，J＝9.0Hz)，7.34-7.76(5H，m)，8.57-8.68(2H，m)，9.0-10.0(1H，br)，12.32(2H，brs)49(97)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.08(6H，d，J＝6.8Hz)，2.03-2.32(1H，m)，2.51-2.69(2H，m)，2.91-3.06(2H，m)，3.85(2H，d，J＝6.1Hz)，5.22(2H，s)，5.63(2H，brs)，6.48-6.58(2H，m)，6.93(1H，d，J＝9.0Hz)，7.47-7.65(5H，m)，8.07(2H，d，J＝8.1Hz)，12.61(1H，s)49(98)NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.9-3.0(5H，m)，3.88(2H，d，J＝6.1Hz)，5.27(2H，s)，6.5-6.7(2H，m)，7.07(1H，d，J＝9.3Hz)，7.3-8.0(6H，m)，8.60(1H，d，J＝4.9Hz)，11.4-12.4(2H，br)
实施例50将0.13g羟基胺盐酸盐溶于3mL甲醇，在室温下向该体系中加入0.36g 28％甲醇钠的甲醇溶液且然后将该混合物搅拌30分钟。将由此获得的混合物加入到溶于5mL甲醇和5mL四氢呋喃的混合溶液的0.31g3-{2-[(4-氰基苄基)氧基]-5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]苯基}丙酸甲酯中且然后在室温下将该体系搅拌14小时且随后在50℃下再搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中依次加入水和乙酸乙酯并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸钠干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。将0.42g所得残余物溶于2mL N，N-二甲基甲酰胺，在室温下向其中加入55mg吡啶和0.12g氯甲酸2-乙基己酯，然后将该混合物在相同温度下搅拌5分钟。将该反应混合物加入到水和乙酸乙酯的混合溶液中并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸钠干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。将加入4mL二甲苯的所得残余物搅拌1小时，同时将其在回流状态下加热。将该反应混合物冷却至室温并通过硅胶柱色谱法纯化[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1]得到0.19g 3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-{[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]氧基}苯基)丙酸甲酯，为黄色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.61-1.98(8H，m)，2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，3.09(2H，t，J＝7.6Hz)，3.68(3H，s)，4.81-4.84(1H，m)，5.27(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.94(1H，d，J＝8.0Hz)，7.49-7.56(3H，m)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)，11.01(1H，brs)，12.68(1H，s)实施例51将1.85g 4-({2-(2-羧乙基)-4-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]苯氧基}甲基)苯甲酸溶于19mL二氯甲烷和0.1mL N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂，在室温下10分钟内向该体系中逐滴加入1.6mL草酰氯且然后将该混合物在室温下搅拌1小时。在10分钟内向该反应混合物中逐滴加入19mL乙醇并将该混合物在室温下搅拌1小时且在50℃下再搅拌30分钟后，将该反应混合物冷却至室温并向其中加入水且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶1]得到2.00g 4-{[4-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸乙酯，为黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，1.62-1.67(2H，m)，1.78-1.98(6H，m)，2.67(2H，t，J＝7.6Hz)，3.07(2H，t，J＝7.6Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，4.80-4.83(1H，m)，5.25(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49-7.56(5H，m)，8.09(2H，d，J＝8.0Hz)，12.69(1H，s)实施例52按照与实施例51类似的方式获得下列化合物。
(1)4-{[2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)苯氧基]甲基}苯甲酸乙酯NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.22(3H，t，J＝7.4Hz)，1.40(3H，t，J＝7.4Hz)，1.98-2.25(1H，m)，2.58-2.74(2H，m)，3.00-3.16(2H，m)，3.78(2H，d，J＝6.7Hz)，4.12(2H，q，J＝7.4Hz)，4.39(2H，q，J＝7.4Hz)，5.24(2H，s)，6.34-6.48(2H，m)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47-7.57(5H，m)，8.09(2H，d，J＝8.1Hz)，12.65(1H，s)(2)4-{[4-(4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯氧基]甲基}-2-甲氧基苯甲酸乙酯
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，1.61-1.66(2H，m)，1.78-1.96(6H，m)，2.68(2H，t，J＝7.8Hz)，3.08(2H，t，J＝7.8Hz)，3.93(3H，s)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，4.80-4.82(1H，m)，5.21(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.8Hz)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.09(1H，s)，7.49-7.56(3H，m)，7.83(1H，d，J＝7.6Hz)，12.69(1H，s)实施例53将1.90g 4-{[4-(4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯氧基]甲基}-2-甲氧基苯甲酸乙酯溶于25mL乙醇，在室温下5分钟内向该体系中逐滴加入溶于5mL水的0.14g氢氧化锂一水合物且然后将该混合物在室温下搅拌1.5小时。在5分钟内再逐滴加入溶于5mL水的0.14g氢氧化锂一水合物，然后将该混合物搅拌20小时。向该反应混合物中依次加入水和氯仿并将该体系用6M盐酸调节至pH 2，然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1]得到0.70g3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-{[4-(乙氧羰基)苄基]氧基}苯基)丙酸，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δ value1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，1.55-1.66(2H，m)，1.74-1.98(6H，m)，2.75(2H，t，J＝7.6Hz)，3.07(2H，t，J＝7.6Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，4.78-4.81(1H，m)，5.23(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，6.47(1H，d，J＝2.8Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48-7.57(5H，m)，8.08(2H，d，J＝8.4Hz)，12.68(2H，brs)实施例54按照与实施例53类似的方式获得下列化合物。
(1)3-5-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)-2-{[4-(甲氧羰基)苄基]氧基}苯基)丙酸NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.02(6H，d，J＝6.7Hz)，1.98-2.24(1H，m)，2.72-2.83(2H，m)，3.00-3.18(2H，m)，3.77(2H，d，J＝6.3Hz)，3.93(3H，s)，5.24(2H，s)，6.38-6.48(2H，m)，6.93(1H，d，J＝9.3Hz)，7.46-7.58(5H，m)，8.09(2H，d，J＝8.3Hz)，12.64(2H，brs)(2)3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-{[4-(乙氧羰基)-3-甲氧基苄基]氧基}苯基)丙酸NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.38(3H，t，J＝6.8Hz)，1.61-1.66(2H，m)，1.77-1.95(6H，m)，2.75(2H，t，J＝7.6Hz)，3.08(2H，t，J＝7.6Hz)，3.92(3H，s)，4.36(2H，q，J＝6.8Hz)，4.79-4.82(1H，m)，5.20(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.47(1H，d，J＝2.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.02(1H，d，J＝8.0Hz)，7.08(1H，s)，7.48-7.57(3H，m)，7.83(1H，d，J＝7.6Hz)，12.67(2H，brs)(3)3-[2-{[4-(乙氧羰基)苄基]氧基}-5-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)苯基]-丙酸NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.02(6H，d，J＝6.8Hz)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，1.96-2.26(1H，m)，2.71-2.82(2H，m)，3.00-3.08(2H，m)，3.77(2H，d，J＝6.4Hz)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，5.24(2H，s)，6.38-6.48(2H，m)，6.93(1H，d，J＝9.3Hz)，7.44-7.58(5H，m)，8.09(2H，d，J＝8.4Hz)，12.64(2H，brs)实施例55将1.00g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-羟基苯基}丙酸甲酯、0.56g 4-(羟甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯和0.82g三苯基膦溶于10mL四氢呋喃，在室温下向该体系中逐滴加入0.6mL偶氮二甲酸二异丙酯溶于1mL四氢呋喃所得到的溶液且然后将该混合物在相同温度下搅拌1小时。将该反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶1]得到1.12g 4-([4-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-苯氧基]甲基}-2-甲基苯甲酸甲酯，为黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.61-1.67(2H，m)，1.76-1.98(6H，m)，2.64(3H，s)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，3.07(2H，t，J＝7.6Hz)，3.67(3H，s)，3.91(3H，s)，4.80-4.83(1H，m)，5.19(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.32(2H，m)，7.50-7.55(3H，m)，7.96(1H，d，J＝8.8Hz)，12.70(1H，s)实施例56将0.95g 4-([4-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯溶于4.8mL氯仿，在室温下向该体系中逐滴加入10mL的4M氯化氢/乙醇且然后将该混合物在相同温度下搅拌1小时。将该反应混合物加入到水中，然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1]得到0.67g 3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-(1H-吡唑-4-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯，为淡黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.62-1.66(2H，m)，1.78-1.96(6H，m)，2.61(2H，t，J＝7.6Hz)，2.99(2H，t，J＝7.6Hz)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz)，4.81-4.83(1H，m)，5.13(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.3Hz)，7.52-7.57(3H，m)，7.71(2H，s)，12.71(2H，brs)
实施例57按照与实施例56类似的方式获得下列化合物。
(1)3-{2-{[4-(氨基磺酰基)苄基]氧基}-5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]苯基]丙酸甲酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.62-1.68(2H，m)，1.77-1.98(6H，m)，2.68(2H，t，J＝7.2Hz)，3.07(2H，t，J＝8.0Hz)，3.68(3H，s)，4.81(3H，brs)，5.26(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49-7.55(3H，m)，7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，7.99(2H，d，J＝8.4Hz)，12.67(1H，s)(2)3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-({4-[(甲磺酰基)氨基]苄基)氧基)苯基]丙酸甲酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.55-1.65(2H，m)，1.78-2.05(6H，m)，2.67(2H，t，J＝7.2Hz)，3.05(3H，s)，3.02(2H，t，J＝7.2Hz)，3.67(3H，s)，4.80-4.83(1H，m)，5.30(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.53(1H，s)，6.96(1H，d，J＝9.2Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50-7.55(3H，m)，12.69(1H，s)(3)获得3-{2-(1H-苯并咪唑-5-基甲氧基)-5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]苯基}丙酸乙酯NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.10(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60-1.71(6H，m)，1.93-1.98(2H，m)，2.63(2H，t，J＝7.6Hz)，2.93(2H，t，J＝7.6Hz)，4.01(2H，q，J＝7.2Hz)，4.89-4.92(1H，m)，5.45(2H，s)，6.47(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.51(1H，d，J＝2.4Hz)，7.24(1H，d，J＝8.4Hz)，7.43(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54-7.58(2H，m)，7.69(1H，d，J＝7.6Hz)，7.90(1H，d，J＝8.4Hz)，7.96(1H，s)，8.33(1H，s)，9.49(1H，s)，11.98(1H，s)(4)获得3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-6-喹唑啉基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.61-1.67(2H，m)，1.77-1.98(6H，m)，2.67(2H，t，J＝7.2Hz)，3.05(2H，t，J＝7.6Hz)，3.66(3H，s)，4.80-4.83(1H，m)，5.21(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.96(1H，d，J＝9.2Hz)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，d，J＝9.2Hz)，7.53-7.55(2H，m)，7.76(1H，d，J＝6.4Hz)，8.18(1H，s)，8.27(1H，brs)，8.52(1H，brs)，12.69(1H，s)(5)3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-({4-[(甲氨基)磺酰基)苄基}氧基)苯基}丙酸甲酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.63-1.68(2H，m)，1.76-1.98(6H，m)，2.68-2.71(5H，m)，2.88(2H，brs)，3.08(2H，t，J＝7.6Hz)，3.68(3H，s)，4.80-4.84(1H，m)，5.26(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，6.49(1H，d，J＝2.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49-7.55(3H，m)，7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，7.92(2H，d，J＝8.8Hz)(6)3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-({4-[(甲氨基)羰基]苄基}氧基)苯基]丙酸甲酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.62-1.66(2H，m)，1.78-1.96(6H，m)，2.68(2H，t，J＝7.6Hz)，3.05-3.08(5H，m)，3.38(1H，brs)，3.67(3H，s)，4.80-4.84(1H，m)，5.23(2H，s)，6.33(1H，brs)，6.37(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49-7.54(5H，m)，7.79(2H，d，J＝8.0Hz)
(7)3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.62-1.67(2H，m)，1.77-2.00(6H，m)，2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，3.09(2H，t，J＝7.6Hz)，3.68(3H，s)，4.81-4.84(1H，m)，5.33(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49-7.56(3H，m)，7.72(2H，brs)，7.86(1H，d，J＝7.6Hz)，7.92-7.95(2H，m)实施例58将0.50g 3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-(1H-吡唑-4-基甲氧基)苯基]丙酸甲酯溶于5mL 1，4-二噁烷，在室温下向该体系中加入5mL的6M盐酸且然后将该混合物在相同温度下搅拌7小时。将该反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物[洗脱剂氯仿∶乙醇＝20∶1]得到0.33g 3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-(1H-吡唑-4-基甲氧基)苯基]丙酸，为黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.60-1.67(2H，m)，1.76-1.98(6H，m)，2.66(2H，t，J＝7.6Hz)，3.02(2H，t，J＝7.6Hz)，4.80-4.83(1H，m)，5.11(2H，s)，5.75(2H，brs)，6.38(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，7.01(1H，d，J＝8.0Hz)，7.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55-7.58(2H，m)，7.71(2H，s)实施例59将1.00g 4-{[4-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸溶于12mL四氢呋喃，在室温下向该体系中加入1.03g的1，1’-羰基二咪唑且然后将该混合物在回流状态下加热的同时搅拌1小时。在将该反应混合物冷却至室温后，向该混合物中加入1.07g甲磺酰胺和1.7mL 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，在室温下将该体系搅拌30分钟并在50℃下再搅拌30分钟。将冷却至室温的该反应混合物加入到二氯甲烷和水的混合物中并用6M盐酸调节至pH2且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶2]得到0.65g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(4-{[(甲磺酰基)氨基]羰基}苄基)氧基]苯基}丙酸乙酯，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.63-1.68(2H，m)，1.76-1.96(6H，m)，2.67(2H，t，J＝7.6Hz)，3.07(2H，t，J＝7.6Hz)，3.46(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，4.81-4.83(1H，m)，5.26(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.2，2.4 Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.92(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48-7.61(5H，m)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，8.57(1H，brs)，12.67(1H，s)实施例60按照与实施例59类似的方式获得下列化合物。
(1)3-{5-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)-2-[(4-{[(甲磺酰基)-氨基]羰基)苄基)氧基]苯基}丙酸甲酯NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.96-2.26(1H，m)，2.60-2.75(2H，m)，2.98-3.15(2H，m)，3.45(3H，s)，3.67(3H，s)，3.79(2H，d，J＝6.3Hz)，5.25(2H，s)，6.38-6.51(2H，m)，6.92(1H，d，J＝9.4Hz)，7.46-7.62(5H，m)，7.92(2H，d，J＝8.6Hz)，9.00(1H，brs)，12.63(1H，s)(2)3-[2-({4-[(羟基氨基)-羰基]苄基)氧基)-5-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)苯基]丙酸乙酯
NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue0.95-1.20(9H，m)，1.92-2.16(1H，m)，2.47-2.63(2H，m)，2.82-2.94(2H，m)，3.80-4.06(4H，m)，5.32(2H，s)，6.52-6.56(2H，m)，7.23-7.85(8H，m)，9.05(1H，s)，11.24(1H，s)，11.93(1H，s)(3)3-[2-({4-(氨基羰基)苄基)氧基)-5-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)苯基]丙酸甲酯NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue0.99(6H，d，J＝6.6Hz)，1.85-2.23(1H，m)，2.46-2.95(4H，m)，3.58(3H，s)，3.83(2H，d，J＝6.4Hz)，5.32(2H，s)，6.53-6.56(2H，m)，7.13-7.60(8H，m)，7.92(2H，d，J＝7.8Hz)，11.96(1H，brs)实施例61将1.85g 3-[5-(4-溴-2-羟基苯甲酰基)-2-羟基苯基]丙酸甲酯溶于20mL二氯甲烷，在5-10℃下向该体系中依次加入1.5mL三乙胺和1.0mL乙酸酐且然后将该混合物在室温下搅拌2小时。然后向该混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液并从其中分离有机相。在用水和1M盐酸依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂得到2.46g 3-{2-(乙酰氧基)-5-[2-(乙酰氧基)-4-溴苯甲酰基]苯基}丙酸甲酯，为棕色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.96(3H，s)，2.37(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，2.90(2H，t，J＝7.8Hz)，3.67(3H，s)，7.14(1H，d，J＝8.0Hz)，7.39-7.51(3H，m)，7.62-7.66(2H，m)实施例62按照与实施例61类似的方式获得4-{[4-[2-(乙酰氧基)-4-异丁氧基苯甲酰基]-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.04(6H，d，J＝6.7Hz)，1.86-2.25(4H，m)，2.65-2.75(2H，m)，2.99-3.14(2H，m)，3.67(3H，s)，3.78(2H，d，J＝6.4Hz)，5.25(2H，s)，6.67-6.94(3H，m)，7.42-7.65(5H，m)，8.15(2H，d，J＝7.8Hz)，12.65(1H，brs)实施例63将1.20g 3-{2-(乙酰氧基)-5-[2-(乙酰氧基)-4-溴苯甲酰基]苯基}丙酸甲酯溶于12mL甲苯，在室温下和氮气流中向该体系中加入0.33g 2-噻吩基硼酸、0.69g碳酸钾和0.10g双(三苯基膦)钯(II)二氯化物且然后将该混合物在回流状态下加热的同时搅拌3.5小时。将该反应混合物冷却至室温，随后向其中加入乙酸乙酯和水并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝3∶1]得到0.64g 3-{2-(乙酰氧基)-5-[2-(乙酰氧基)-4-(2-噻吩基)苯甲酰基]苯基}丙酸甲酯，为淡黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.00(3H，s)，2.37(3H，s)，2.60(2H，t，J＝8.0Hz)，2.91(2H，t，J＝8.0Hz)，3.67(3H，s)，7.1-7.2(2H，m)，7.3-7.5(3H，m)，7.57(2H，s)，7.6-7.7(2H，m)实施例64将0.72g 3-{2-(乙酰氧基)-5-[2-(乙酰氧基)-4-(2-噻吩基)苯甲酰基]苯基}丙酸甲酯悬浮于8mL甲醇中，在5-7℃下向该体系中逐滴加入0.66g甲醇钠溶于甲醇所得到的28％溶液且然后在冰浴中将该混悬液搅拌30分钟。将该反应混合物加入到乙酸乙酯和冰水的混合物中并用1M盐酸调节至pH3且从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。使所得固体从二异丙醚-己烷的混合溶剂中重结晶得到0.50g3-{2-羟基-5-[2-羟基-4-(2-噻吩基)苯甲酰基]苯基}丙酸甲酯，为淡黄色晶体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.79(2H，t，J＝6.2Hz)，2.98(2H，t，J＝6.2Hz)，3.74(3H，s)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.1-7.2(2H，m)，7.31(1H，d，J＝1.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝5.0，J＝1.2Hz)，7.46(1H，dd，J＝3.6，1.2Hz)，7.46-7.62(2H，m)，7.63(1H，d，J＝8.4Hz)，7.99(1H，s)，12.16(1H，s)实施例65将1.00g 4-{[4-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺，在5-10℃下向该体系中加入0.52g碳酸钾和0.23mL碘甲烷且然后在室温下将该混合物搅拌4小时。将该反应混合物加入到乙酸乙酯和冰水的混合物中并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。使所得固体从二异丙醚-己烷的混合溶剂中重结晶得到0.98g4-{[4-[4-(环戊氧基)-2-甲氧基苯甲酰基]-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯，为淡黄色晶体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.6-1.7(2H，m)，1.7-2.0(6H，m)，2.64(2H，t，J＝7.8Hz)，3.03(2H，t，J＝7.8Hz)，3.65(3H，s)，3.70(3H，s)，3.93(3H，s)，4.7-4.9(1H，m)，5.22(2H，s)，6.4-6.6(2H，m)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30(1H，d，J＝8.0Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64-7.68(2H，m)，8.07(2H，d，J＝8.0Hz)实施例66将1.00g 3-(5-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基]-2-{[4-(甲基硫烷基)苄基]氧基}苯基)丙酸异丙酯溶于10mL二氯甲烷，在冰浴中向该体系中分小部分加入0.69g的70％间-氯过苯甲酸且然后在室温下将该混合物搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂乙酸乙酯]得到0.50g黄色油状物的3-(5-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基]-2-{[4-(甲磺酰基)苄基]氧基)苯基)丙酸异丙酯和0.54g黄色油状物的3-(5-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基]-2-{[4-(甲亚磺酰基)苄基]氧基)苯基)丙酸异丙酯。
3-(5-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基]-2-{[4-(甲亚磺酰基)苄基]氧基)苯基)丙酸异丙酯NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.19(6H，d，J＝6.3Hz)，1.98-2.30(1H，m)，2.64-2.76(5H，m)，2.99-3.17(2H，m)，3.79(2H，d，J＝6.6Hz)，4.80-5.15(1H，m)，5.25(2H，s)，6.38-6.51(2H，m)，6.94(1H，d，J＝9.1Hz)，7.48-7.77(7H，m)，12.64(1H，s)3-(5-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基]-2-{[4-(甲磺酰基)苄基]氧基)苯基)丙酸异丙酯。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.20(6H，d，J＝6.4Hz)，1.98-2.18(1H，m)，2.56-2.72(2H，m)，2.98-3.18(5H，m)，3.79(2H，d，J＝6.4Hz)，4.86-5.15(1H，m)，5.28(2H，s)，6.35-6.51(2H，m)，6.92(1H，d，J＝9.3Hz)，7.47-7.71(5H，m)，8.01(2H，d，J＝8.6Hz)，12.63(1H，s)实施例67将0.93g 3-(5-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基]-2-{[4-(甲氧基羰基)苄基]氧基}苯基)丙酸溶于9.3mL四氢呋喃，在室温下向该体系中加入0.19mL草酰氯和20μL N，N-二甲基甲酰胺并在将该混合物搅拌1小时后，在冰浴中和15分钟内将该反应混合物逐滴加入到25％氨水中。用6M盐酸将该反应混合物调节至pH6，向其中加入乙酸乙酯并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。将所得残余物溶于18.6mL四氢呋喃，向其中加入0.27mL亚硫酰氯并将该混合物在回流状态下加热的同时搅拌6.5小时。将该反应混合物加入到乙酸乙酯和冰水的混合物中，随后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂乙酸乙酯∶己烷＝2∶1]得到0.36g4-{[2-(2-氰基乙基)-4-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)苯氧基]甲基)苯甲酸甲酯，为淡橙色固体。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.03(6H，d，J＝6.7Hz)，1.98-2.26(1H，m)，2.68-2.77(2H，m)，3.00-3.08(2H，m)，3.67-3.94(5H，m)，5.25(2H，s)，6.39-6.49(2H，m)，6.99(1H，d，J＝9.0Hz)，7.43-7.66(5H，m)，8.11(2H，d，J＝8.1Hz)，12.57(1H，s)实施例68将0.35g 4-{[2-(2-氰基乙基)-4-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)苯氧基]甲基)苯甲酸甲酯、0.42g叠氮化钠和0.89g三乙胺盐酸盐悬浮于3.5mL二甲苯中并在110℃下搅拌7小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入二氯甲烷和水并在用6M盐酸将该混合物调节至pH 2后，从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物[洗脱剂氯仿∶乙醇＝10∶1]得到0.19g 4-{[4-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)-2-[2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)乙基]苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯，为淡黄色固体。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.02(6H，d，J＝6.5Hz)，1.98-2.24(1H，m)，3.23-3.34(4H，m)，3.76(2H，d，J＝6.7Hz)，3.91(3H，s)，5.16(2H，s)，6.38-6.46(2H，m)，6.87(1H，d，J＝9.5Hz)，7.29-7.50(5H，m)，8.03(2H，d，J＝8.3Hz)，12.49(2H，brs)实施例69按照与实施例68类似的方式获得3-(5-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)-2-{[4-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苄基]氧基)苯基)丙酸异丙酯。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.03(6H，d，J＝6.8Hz)，1.20(6H，d，J＝6.4Hz)，1.90-2.18(1H，m)，2.62-2.98(2H，m)，3.00-3.18(2H，m)，3.78(2H，d，J＝6.4Hz)，4.95-5.09(2H，m)，5.21(2H，s)，6.35-6.48(2H，m)，6.91(1H，d，J＝7.4Hz)，7.48-7.57(5H，m)，8.10(2H，d，J＝8.3Hz)，12.63(1H，brs)实施例70将0.580g 3-(5-{2-羟基-4-[(4-(硝基苯乙基)氧基]苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基)丙酸异丁酯溶于3mL乙醇和3mL四氢呋喃的混合溶剂，向其中加入58mg 5％的钯-碳并在室温下和氮气流中将该混合物搅拌3小时。在将该混合物通过C盐过滤后，在减压条件下蒸馏出溶剂且然后通过硅胶柱色谱法纯化残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1]得到0.515g 3-(5-{4-(4-(氨基苯乙基)氧基]-2-羟基苯甲酰基}-2-异丁氧基苯基)丙酸异丁酯，为淡黄色油状物。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue0.89(6H，d，J＝6.6Hz)，1.07(6H，d，J＝6.6Hz)，1.7-2.3(2H，m)，2.5-2.8(2H，m)，2.9-3.1(4H，m)，3.60(2H，brs)，3.82(2H，d，J＝6.3Hz)，3.85(2H，d，J＝6.6Hz)，4.17(2H，t，J＝7.1Hz)，6.3-6.5(2H，m)，6.65(2H，d，J＝8.5Hz)，6.88(1H，d，J＝9.3Hz)，7.07(2H，d，J＝8.3Hz)，7.4-7.6(3H，m)，12.66(1H，s)实施例71将3.32g 4-({2-(2-羧乙基)-4-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]苯氧基]-甲基)苯甲酸悬浮于3.3mL二氯甲烷，向其中加入3.3mL的4M氯化氢-乙醇且在室温下将该混合物搅拌7小时。在减压条件下浓缩该反应混合物且然后通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物[洗脱剂氯仿∶乙醇＝10∶1]得到1.76g 4-{[4-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸，为白色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.23(3H，t，J＝7.6Hz)，1.62-1.66(2H，m)，1.78-1.96(6H，m)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，3.09(2H，t，J＝7.6Hz)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，4.80-4.83(1H，m)，5.27(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50-7.57(5H，m)，8.16(2H，d，J＝8.4Hz)，12.69(2H，brs)实施例72按照与实施例71类似的方式获得下列化合物。
(1)4-{[2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)苯氧基]甲基}苯甲酸NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.03(6H，d，J＝6.8Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.98-2.27(1H，m)，2.66-2.76(2H，m)，3.00-3.09(2H，m)，3.79(2H，d，J＝6.6Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，5.27(2H，s)，6.35-6.51(2H，m)，6.94(1H，d，J＝9.4Hz)，7.48-7.61(5H，m)，8.17(2H，d，J＝8.1Hz)，12.65(2H，brs)(2)4-{[4-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue0.99(6H，d，J＝6.7Hz)，1.92-2.19(1H，m)，2.62-2.73(2H，m)，2.86-3.14(2H，m)，3.57(3H，s)，3.84(2H，d，J＝5.9Hz)，5.35(2H，s)，6.48-6.55(2H，m)，7.16-7.65(6H，m)，8.00(2H，d，J＝7.8Hz)，11.96(1H，s)，12.80(1H，brs)实施例73将0.50g 4-{[2-(2-羧乙基)-4-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)苯氧基]甲基)苯甲酸溶于15mL N，N-二甲基甲酰胺，在室温下向其中加入1.54g碳酸钾和1.2mL异丁基溴并将该混合物在100℃下搅拌1小时。将该反应混合物加入到氯仿和水的混合物中并用6M盐酸调节至pH3且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂氯仿∶乙醇＝10∶1]得到0.64g4-{[4-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-(3-异丁氧基-3-氧代丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸异丁酯，为黄色油状物。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue0.68(6H，d，J＝6.8Hz)，0.86-1.09(18H，m)，1.75-2.25(4H，m)，2.56-2.70(2H，m)，2.93-3.12(2H，m)， 3.57-3.88(6H，m)，4.12(2H，d，J＝6.4Hz)，5.22(2H，s)，6.46-6.55(2H，m)，6.83(1H，d，J＝9.1Hz)，7.32-7.66(5H，m)，8.07(2H，d，J＝8.3Hz)实施例74将72.1g 3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基)-2-{[3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-6-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯溶于220mL四氢呋喃和140mL甲醇，向其中加入125g 20％氢氧化钠水溶液和360mL水并将该混合物在室温下搅拌2小时。用6M盐酸将加入水的该反应混合物调节至pH 2且然后过滤出所得沉淀。将由此获得的沉淀依次用水和二异丙醚洗涤得到69.7g 3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基)-2-{[3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-6-基]甲氧基}苯基)丙酸，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.54-1.78(6H，m)，1.89-2.02(2H，m)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz)，2.93(2H，t，J＝7.6Hz)，3.54(3H，s)，4.87-4.94(1H，m)，5.44(2H，s)，5.55(2H，s)，6.46-6.52(2H，m)，7.20(1H，d，J＝9.2Hz)，7.45(1H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，d，J＝8.0Hz)，7.53-7.58(2H，m)，7.78(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.0Hz)，11.93-12.34(1H，br)，12.04(1H，brs).
实施例75将69.7g 3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基)-2-{[3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-6-基]甲氧基}苯基)丙酸溶于700mL四氢呋喃，在室温下向其中加入16.5mL N-(2-羟乙基)吗啉和39.1g三苯基膦，随后加入偶氮二甲酸二异丙酯并将该混合物在相同温度下搅拌20分钟。将该反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。在冰浴中搅拌加入甲苯的所得残余物并过滤出所得沉淀。在减压条件下浓缩滤液并通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物[洗脱剂乙酸乙酯]得到91.0g 3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基)-2-{[3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-6-基]甲氧基}苯基)丙酸2-(4-吗啉基)乙酯，为黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.58-1.70(2H，m)，1.74-2.01(6H，m)，2.45(4H，t，J＝4.8Hz)，2.58(2H，t，J＝6.4Hz)，2.72(2H，t，J＝7.6Hz)，3.09(2H，t，J＝7.6Hz)，3.63-3.68(4H，m)，3.65(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6.4Hz)，4.77-4.85(1H，m)，5.33(2H，s)，5.57(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.3，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.95(1H，d，J＝8.3Hz)，7.36(1H，d，J＝7.6Hz)，7.48-7.58(4H，m)，7.72(1H，d，J＝8.3Hz)，12.69(1H，s).
实施例76将86.7g 3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基)-2-{[3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-6-基]甲氧基}苯基)丙酸2-(4-吗啉基)乙酯溶于200mL二氯甲烷和610mL异丙醇，在室温下向其中加入18.8mL甲磺酸并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。将该反应混合物加入到冰水和氯仿的混合物中，随后用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至6且从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂氯仿∶甲醇＝20∶1]得到69.9g淡黄色固体，使其从丙酮中重结晶得到46.2g 3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基)-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸2-(4-吗啉基)乙酯，为无色晶体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.58-1.70(2H，m)，1.74-2.01(6H，m)，2.61(2H，t，J＝8.0Hz)，2.68-2.78(4H，m)，2.84(2H，t，J＝5.4Hz)，3.00(2H，t，J＝8.0Hz)，3.77(4H，t，J＝4.4Hz)，4.32(2H，t，J＝5.4Hz)，4.78-4.84(1H，m)，5.23(2H，s)，6.20-7.00(1H，br)，6.36(1H，dd，J＝9.6，2.4Hz)，6.47(1H，d，J＝2.4Hz)，6.90-6.93(1H，m)，7.22(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40(1H，s)，7.44-7.52(3H，m)，7.74(1H，d，J＝8.4Hz).
实施例77将5.80g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基}-2-[3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸悬浮于58mL二氯甲烷中，在室温下向其中加入6.2mL三乙胺，随后在冰浴中加入3.44g三苯甲基氯并将该混合物在室温下搅拌30分钟。用6M盐酸将加入水的该反应混合物调节至pH3且从其中分离有机相。在用水洗涤所得的有机相后，在减压条件下蒸馏出溶剂。用己烷洗涤所得残余物且然后通过硅胶柱色谱法纯化[洗脱剂氯仿∶乙醇＝50∶1]得到6.83g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基}-2-[(3-氧代-2-三苯甲基-2，3-二氢-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸，为黄色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.5-2.1(8H，m)，2.72(2H，t，J＝7.4Hz)，3.06(2H，t，J＝7.4Hz)，4.75-4.85(1H，m)，5.20(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.4，2.6Hz)，6.47(1H，d，J＝2.4Hz)，6.87(1H，d，J＝8.0Hz)，7.15-7.35(11H，m)，7.45-7.60(10H，m)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz)，12.67(1H，s).
实施例78将50.0g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基}-2-[(3-氧代-2-三苯甲基-2，3-二氢-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸溶于500mL四氢呋喃中，在室温下向其中加入8.8mL N-(2-羟乙基)吗啉和20.7g三苯膦，随后逐滴加入15.5mL偶氮二甲酸二异丙酯并将该混合物在相同温度下搅拌1小时。然后向该反应混合物中加入水、乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液并从其中分离有机相。在用饱和氯化钠溶液洗涤所得的有机相后，用无水硫酸钠干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂乙酸乙酯]得到59.0g3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基}-2-[(3-氧代-2-三苯甲基-2，3-二氢-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸2-(4-吗啉基)乙酯，为黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.5-2.1(8H，m)，2.44(4H，t，J＝4.4Hz)，2.55(2H，t，J＝6.0Hz)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，3.06(2H，t，J＝7.6Hz)，3.65(4H，t，J＝4.6Hz)，4.17(2H，t，J＝5.8Hz)，4.7-4.9(1H，m)，5.22(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，7.16-7.34(11H，m)，7.43-7.59(9H，m)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，12.68(1H，s).
实施例79将134g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基}-2-[(3-氧代-2-三苯甲基-2，3-二氢-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸2-(4-吗啉基)乙酯溶于1.3mL 1，4-二噁烷，在室温下向其中加入670mL的3M盐酸并将该混合物在40℃下搅拌1.5小时。用饱和碳酸氢钠水溶液将加入氯仿的该反应混合物调节至pH5并从其中分离有机相。用氯仿提取水相并在用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂氯仿∶甲醇＝ 40∶1]得到38.6g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基}-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸2-(4-吗啉基)乙酯，为无色晶体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.58-2.00(8H，m)，2.60(2H，t，J＝7.6Hz)，2.71(4H，brs)，2.82(2H，t，J＝5.6Hz)，3.00(2H，t，J＝7.6Hz)，3.77(4H，t，J＝4.6Hz)，4.31(2H，t，J＝5.6Hz)，4.78-4.84(1H，m)，5.24(2H，s)，5.7.-6.2(1H，br)，6.36(1H，dd，J＝9.4，2.6Hz)，6.47(1H，d，J＝2.4Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40(1H，s)，7.46-7.52(3H，m)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，12.4-13.0(1H，br)实施例79(2)将280g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基}-2-[(3-氧代-2-三苯甲基-2，3-二氢-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸2-(4-吗啉基)乙酯悬浮于560mL 1，4-二噁烷中，在12-15℃的温度下向其中逐滴加入92.5g甲磺酸并将该混合物在15℃下搅拌15分钟。向该反应混合物中加入20mL水，然后在12-15℃下将该体系搅拌1小时并过滤出所得沉淀。将滤液用冰冷却，向其中加入二氯甲烷和水并用20％氢氧化钠水溶液调节至pH4.5且然后从其中分离有机相。用氯仿提取水相并在用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相且随后使其通过C盐过滤后，分离有机相。用无水硫酸镁干燥所得的有机相并在减压条件下蒸馏出溶剂。在室温下将加入了二异丙醚和乙酸乙酯的所得残余物搅拌30分钟且然后过滤出所得沉淀得到180g淡黄色固体。
然后使170g所得固体从丙酮中重结晶得到142g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基}-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸2-(4-吗啉基)乙酯，为淡黄色针状晶体。
熔点131-132.5℃。IR(KBr)1742，1625cm-1NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.6-2.0(8H，m)，2.61(2H，t，J＝7.5Hz)，2.74(4H，brs)，2.85(2H，t，J＝5.6Hz)，3.00(2H，t，J＝7.5Hz)，3.78(4H，t，J＝4.6Hz)，4.32(2H，t，J＝5.6Hz)，4.78-4.84(1H，m)，5.23(2H，s)，6.36(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.47(1H，d，J＝2.4Hz)，6.91(1H，d，J＝9.2Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.40(1H，s)，7.47-7.52(3H，m)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)
实施例80(1)将3.00g 1-氯乙基碳酸乙酯溶于90mL乙腈，向其中加入13.3g碘化钠并将该混合物在60℃下搅拌1.5小时。将该混合物冷却至室温，随后在减压条件下将该体系浓缩，且随后通过向残余物中加入乙醚而过滤出不溶性物质。在减压条件下浓缩所得滤液得到4.60g 1-碘乙基碳酸乙酯，为橙色油状物。
(2)将1.50g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基}-2-[(3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸和1.85g碳酸钾悬浮于15mL N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入(1)中制备的2.00g 1-碘乙基碳酸乙酯并将该混合物在室温下搅拌1小时。用6M盐酸将加入水和乙酸乙酯的该反应混合物调节至pH5并从其中分离有机相。在用硫代硫酸钠水溶液饱和氯化钠溶液洗涤所得有机相后，用无水硫酸钠干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶1]得到1.42g 3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基)-2-[(3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸1-[(乙氧羰基)氧基]乙酯，为黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.28(3H，t，J＝70Hz)，1.49(3H，d，J＝5.6Hz)，1.6-2.1(8H，m)，2.70-2.76(2H，m)，3.09(2H，t，J＝7.6Hz)，3.65(3H，s)，4.14-4.23(2H，m)，4.79-4.86(1H，m)，5.33(2H，s)，5.57(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.7 4-6.80(1H，m)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.2，1.0Hz)，7.48-7.59(4H，m)，7.72(1H，d，J＝8.4Hz)，12.68(1H，s).
实施例81将1.40g 3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基)-2-[(3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸1-[(乙氧羰基)氧基]乙酯溶于28mL 1，4-二噁烷，向其中加入6mL的3M盐酸并将该混合物在室温下搅拌3.5小时。然后向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液洗涤所得的有机相后，用无水硫酸钠干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物[洗脱剂氯仿]得到1.12g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基}-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸1-[(乙氧羰基)氧基]乙酯，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.49(3H，d，J＝5.4Hz)，1.5-2.0(8H，m)，2.70-2.80(2H，m)，3.10(2H，t，J＝7.6Hz)，4.1-4.3(2H，m)，4.8-4.9(1H，m)，5.33(2H，s)，6.39(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.47(1H，d，J＝2.2Hz)，6.75-6.85(1H，m)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.39(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47-7.62(4H，m)，7.82(1H，d，J＝8.0Hz)，9.5-10.0(1H，br)，12.69(1H，brs).
实施例82(1)将9.15g环己醇溶于150mL二氯甲烷，向其中加入7.4mL吡啶，随后在冰浴中逐滴加入10mL氯甲酸1-氯乙酯并在室温下将该混合物搅拌2小时。然后向该反应混合物中加入氯化钠溶液并从其中分离有机相。在用无水硫酸镁干燥所得的有机相后，在减压条件下蒸馏出溶剂得到18.6g 1-氯乙基碳酸环己酯，为无色油状物。将5.00g的该1-氯乙基碳酸环己酯溶于150mL乙腈，向其中加入16.3g碘化钠并在60℃下将该混合物搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，随后在减压条件下将该体系浓缩且然后通过向残余物中加入乙醚而从其中过滤出不溶性物质。在减压条件下浓缩所得滤液得到5.90g 1-碘乙基碳酸环己酯，为红色油状物。
(2)将1.50g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基}-2-[(3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸和1.85g碳酸钾悬浮于15mL N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入(1)中制备的4.00g 1-碘乙基碳酸环己酯并将该混合物在室温下搅拌1小时。用6M盐酸将加入水和乙酸乙酯的该反应混合物调节至pH5并从其中分离有机相。用乙酸乙酯提取水相且然后在用硫代硫酸钠水溶液饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相后，用无水硫酸钠干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝5∶1]得到1.47g 3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基)-2-{[(3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-6-基]甲氧基)苯基}丙酸1-{[(环己氧基)羰基]氧基}乙酯，为红色油状物。
(3)将1.40g所得油状物溶于42mL 1，4-二噁烷，向其中加入9mL的3M盐酸并在室温下将该混合物搅拌1小时。然后向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相后，用无水硫酸钠干燥洗涤的相，在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物[洗脱剂氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1]得到1.04g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基甲氧基)苯基}丙酸1-{[(环己氧基)羰基]氧基}乙酯，为黄色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.1-2.0(21H，m)，2.7-2.8(2H，m)，3.10(2H，t，J＝7.4Hz)，4.55-4.65(1H，m)，4.78-4.86(1H，m)，5.34(2H，s)，6.39(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.74-6.82(1H，m)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45-7.65(4H，m)，7.83(1H，d，J＝8.0Hz)，8.0-9.0(1H，br)，12.68(1H，brs).
实施例83将1.04g 3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-6-基]甲氧基)苯基)丙酸和512mg碳酸钾悬浮于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入0.29g新戊酸氯甲酯并将该混合物在40℃下搅拌2小时。然后向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯并从其中分离有机相。用乙酸乙酯提取剩余的水相并将有机相彼此合并。在用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝3∶1]得到1.02g新戊酸{[3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基)-2-{[(3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-6-基]苯基)丙酰基]氧基}甲酯，为淡黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.16(9H，s)，1.58-2.02(8H，m)，2.75(2H，t，J＝7.6Hz)，3.09(2H，t，J＝7.6Hz)，3.65(3H，s)，4.75-4.85(1H，m)，5.32(2H，s)，5.57(2H，s)，5.75(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.8Hz)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45-7.60(4H，m)，7.72(1H，d，J＝8.4Hz)，12.68(1H，s).
实施例84将1.02g新戊酸{[3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基)-2-{[(3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-6-基]苯基)丙酰基]氧基}甲酯溶于8mL 1，4-二噁烷和8mL甲醇，在室温下向其中加入6mL的6M盐酸并将该混合物在相同温度下搅拌50分钟。用氢氧化钠水溶液将加入了水的该反应混合物调节至pH7且然后向该混合物中加入乙酸乙酯并从其中分离有机相。用乙酸乙酯提取剩余的水相并将有机相彼此合并。在用饱和氯化钠溶液洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。向所得残余物中加入己烷和乙酸乙酯的混合物[3∶1]并过滤得到0.56g新戊酸[(3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酰基)氧基]甲酯，为白色固体。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue1.04(9H，s)，1.53-1.80(6H，m)，1.89-2.00(2H，m)，2.74(2H，t，J＝7.2Hz)，2.96(2H，t，J＝7.2Hz)，3.1-3.7(1H，br)，4.88-4.94(1H，m)，5.38(2H，s)，5.67(2H，s)，6.4-6.6(2H，m)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50-7.35(3H，m)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz)，12.10(1H，brs).
实施例85将1.80g 3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-{[3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-6-基]甲氧基}苯基)丙酸溶于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下向其中加入0.9g碳酸钾和0.3mL乙基碘并将该混合物在30-35℃下搅拌1小时。将该反应混合物中加入到乙酸乙酯和冰水的混合物中并用6M盐酸调节至pH3且然后从其中分离有机相。在用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝30∶1]得到1.50g3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基)-2-{[3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-6-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.58-1.72(2H，m)，1.75-2.02(6H，m)，2.69(2H，t，J＝7.7Hz)，3.09(2H，t，J＝7.7Hz)，3.65(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.78-4.86(1H，m)，5.33(2H，s)，5.57(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.8Hz)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48-7.60(4H，m)，7.71(1H，d，J＝8.4Hz)，12.68(1H，s).
实施例86将0.70g 3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基)-2-{[3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-6-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯溶于5mL 1，4-二噁烷，在冰浴中向其中加入5mL的3M盐酸且向该混合物中再加入7mL乙醇、5mL 1，4-二噁烷和2mL的3M盐酸，将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物加入到冰水和乙酸乙酯的混合物中并从其中分离有机相。在用饱和氯化钠溶液洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。向所得残余物中加入二异丙醚并过滤得到0.56g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯，为白色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.58-1.72(2H，m)，1.74-2.04(6H，m)，2.70(2H，t，J＝7.9Hz)，3.10(2H，t，J＝7.9Hz)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，4.78-4.90(1H，m)，5.34(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，7.39(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48-7.63(4H，m)，7.83(1H，d，J＝7.6Hz)，12.68(2H，brs).
实施例87将5.50g 3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-{[3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-6-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯溶于17mL 1，4-二噁烷和17mL甲醇，在室温下向其中加入5.5mL 6M盐酸并将该混合物在相同温度下搅拌20分钟。然后向该反应混合物中加入水并从其中过滤出所得沉淀。用水洗涤由此获得的沉淀得到4.99g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯，为白色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.57-1.71(2H，m)，1.74-2.01(6H，m)，2.71(2H，t，J＝7.6Hz)，3.11(2H，t，J＝7.6Hz)，3.69(3H，s)，4.77-4.85(1H，m)，5.34(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.0，0.8Hz)，7.48-7.58(4H，m)，7.83(1H，d，J＝8.0Hz)，12.68(1H，s).
实施例88(1)将2.08g 4，5-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮溶于24mL苯，在室温下向其中加入3.25g N-溴琥珀酰亚胺和86mg 2，2’-偶氮双(异丁酰腈)并将该混合物在回流状态下加热的同时搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温且由此获得4-溴甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮的苯溶液。
(2)将3.00g 3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-{[3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-6-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯溶于15mL甲醇和15mL四氢呋喃，向其中加入10.8g氢氧化钾溶于4.5mL水所得到的溶液并将该混合物在室温下搅拌1小时且然后在减压条件下蒸馏出溶剂。将所得残余物溶于40mL N，N-二甲基甲酰胺，向其中加入3.60g碳酸钾。然后向其中加入(1)中制备的苯溶液并在室温下搅拌1小时。将该反应混合物倾入乙酸乙酯和水的混合物并用6M盐酸调节至pH7且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸钠干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1]得到1.58g 3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-{[3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-6-基]甲氧基}苯基)丙酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯，为黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.5-2.0(8H，m)，2.16(3H，s)，2.75(2H，t，J＝7.6Hz)，3.10(2H，t，J＝7.6Hz)，3.65(3H，s)，4.5-5.0(3H，m)，5.33(2H，s)，5.57(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.47(1H，d，J＝2.4Hz)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，7.4-7.6(4H，m)，7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，12.67(1H，s).
实施例89将1.40g 3-(5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-{[3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-6-基]甲氧基}苯基)丙酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯溶于28mL 1，4-二噁烷，向其中加入14mL 3M盐酸并将该混合物在室温下搅拌2小时。然后向该反应混合物中加入水和氯仿并从其中分离有机相。在用饱和氯化钠溶液洗涤所得的有机相后，用无水硫酸钠干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。将加入15mL二氯甲烷和45mL己烷的所得残余物在室温下搅拌30分钟且然后过滤得到1.20g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.5-2.1(8H，m)，2.15(3H，s)，2.76(2H，t，J＝7.6Hz)，3.11(2H，t，J＝7.6Hz)，4.7-5.0(3H，m)，5.35(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96(1H，d，J＝8.4Hz)，7.38(1H，d，J＝7.6Hz)，7.4-7.7(4H，m)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz)，12.66(2H，brs)参比例1将5.0g 3-(2-羟基苯基)丙酸、12.5g碳酸钾和7.5mL异丙基碘悬浮于50mL N，N-二甲基甲酰胺中并将该混悬液在80-120℃下搅拌5小时。在过滤出该反应混合物后，向滤液中加入10.4g碳酸钾和6mL异丙基碘并将该混合物在80-120℃下搅拌3小时。将该反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中并用6M盐酸调节至pH 2且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝10∶1]得到4.55g 3-(2-异丙氧基苯基)丙酸异丙酯，为无色油状物。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.20(6H，d，J＝6.1Hz)，1.34(6H，d，J＝6.1Hz)，2.46-2.68(2H，m)，2.84-3.01(2H，m)，4.42-4.69(1H，m)，4.85-5.14(1H，m)，6.74-6.89(2H，m)，7.10-7.25(2H，m)参比例2将4.38g 3-(2-异丙氧基苯基)丙酸异丙酯溶于44mL二氯甲烷，随后依次在-5℃下滴加3.84mL四氯化钛和在0-15℃下滴加1.9mLα，α-二氯甲基甲醚并将该混悬液在-5至-3℃下搅拌1小时。将该反应混合物加入到氯仿，然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。将所得残余物溶于20mL乙腈，在5-10℃下向其中依次加入溶于9mL水的7.34g磷酸二氢钠二水合物和溶于5.6mL水的3.17g 80％的次氯酸钠和2.9mL 30％过氧化氢溶液并将该混合物在室温下搅拌1小时。然后向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1]得到2.69g 4-异丙氧基-3-(3-异丙氧基-3-氧代丙基)苯甲酸，为淡黄褐色固体。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.22(6H，d，J＝6.1Hz)，1.38(6H，d，J＝5.9Hz)，2.49-2.67(2H，m)，2.87-3.03(2H，m)，4.50-5.23(2H，m)，6.87(1H，d，J＝9.3Hz)，7.92-8.03(2H，m)，10.88(1H，br)参比例3将10.0g间苯二酚、87.8g碳酸钾和54mL异丙基碘悬浮于100mLN，N-二甲基甲酰胺中并将该混悬液在90-110℃下搅拌10小时。在过滤出该反应混合物后，向滤液中加入43.9g碳酸钾和27mL异丙基碘并将该混合物在120-130℃下搅拌3小时。将该反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中并用6M盐酸调节至pH2且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝10∶1]得到6.68g 1，3-二异丙氧基苯，为淡棕色油状物。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.32(12H，d，J＝6.1Hz)，4.30-4.72(2H，m)，6.42-6.51(3H，m)，7.03-7.23(1H，m)参比例4将70.0g水杨醛和185.5g碳酸钾悬浮于700mL N，N-二甲基甲酰胺中，在70℃下和30分钟内向其中滴加68mL 3-氯-2-甲基-1-丙烯并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。然后将该反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中并用6M盐酸调节至pH2且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。将所得残余物溶于350mL乙醇，向其中加入7.0g 5％钯-碳并将该混合物在35℃下和氢气流中搅拌4小时。在将该反应混合物通过C盐过滤后，在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶甲苯＝2∶1]得到92.4g 2-异丁氧基苯甲醛，为淡黄色油状物。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.07(6H，d，J＝6.6Hz)，2.0-2.2(1H，m)，3.85(2H，d，J＝6.4Hz)，6.9-7.1(2H，m)，7.4-7.7(1H，m)，7.83(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，10.55(1H，s)参比例5将0.92g的60％氢化钠悬浮于30mL四氢呋喃中，在室温下和5分钟内向其中滴加5.0mL二乙基膦酰基乙酸乙酯并将该混合物在40℃下搅拌30分钟。然后在室温下和20分钟内向该反应混合物中滴加溶于20mL四氢呋喃的3.40g 2-异丁氧基苯甲醛后，将该反应混合物在相同温度下搅拌1小时。将该反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝9∶1]得到4.30g(E)-3-(2-异丁氧基苯基)-2-丙烯酸乙酯，为淡黄色油状物。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.06(6H，d，J＝6.6Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.8-2.4(1H，m)，3.78(2H，d，J＝6.4Hz)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，6.53(1H，d，J＝16.4Hz)，6.8-7.6(4H，m)，8.10(1H，d，J＝16.1Hz)参比例6将1.50g(E)-3-(2-异丁氧基苯基)-2-丙烯酸乙酯溶于15mL乙醇，向其中加入0.30g 5％的钯-碳并将该混合物在室温下和氢气流中搅拌1小时。在使该反应混合物通过C盐过滤后，在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝9∶1]得到0.76g 3-(2-异丁氧基苯基)丙酸乙酯，为无色油状物。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.04(6H，d，J＝6.6Hz)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，1.9-2.3(1H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.73(2H，d，J＝6.4Hz)，4.12(2H，q，J＝6.8Hz)，6.7-7.3(4H，m)参比例7将12.8g 3-(2-异丁氧基苯基)-2-丙酸乙酯溶于128mL二氯甲烷，在5-10℃下向其中依次滴加11.2mL四氯化钛和5.1mLα，α-二氯甲基甲醚并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物加入到二氯甲烷和水的混合物中且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝10∶1]得到13.4g 3-(5-甲酰基-2-异丁氧基苯基)丙酸乙酯，为淡黄色固体。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.07(6H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.0-2.4(1H，m)，2.5-2.8(2H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.84(2H，d，J＝6.4Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，6.93(1H，d，J＝9.0Hz)，7.7-7.9(2H，m)，9.85(1H，s)参比例8将13.9g 3-(5-甲酰基-2-异丁氧基苯基)丙酸乙酯溶于139mL乙腈，在5-10℃下向其中依次加入溶于100mL水的21.0g磷酸二氢钠二水合物和溶于39mL水的11.3g 80％的次氯酸钠和30％过氧化氢水溶液并将该混合物在室温下搅拌4小时。然后向该反应混合物中加入氯仿和水并从其中分离有机相。在用5％硫代硫酸钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂得到13.2g 4-异丁氧基-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯甲酸，为淡黄色固体。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.07(6H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，2.0-2.4(1H，m)，2.5-2.8(2H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.82(2H，d，J＝6.1Hz)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz)，7.9-8.1(2H，m)参比例9将50g 2，4-二羟基苯甲酸、269g碳酸钾、123mL硫酸二甲酯和500mLN，N-二甲基甲酰胺彼此悬浮并将该混悬液在70-80℃下搅拌6.5小时。向该混悬液中再加入90g碳酸钾和61mL硫酸二甲酯，将该体系在110-115℃下再搅拌4小时。将该反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中并用6M盐酸调节至pH2且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶2]得到54g 2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯，为黄色油状物。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue3.85(6H，s)，3.89(3H，s)，6.42-6.55(2H，m)，7.85(1H，d，J＝9.3Hz)参比例10将53g 2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯溶于160mL乙醇，向其中加入104mL的5M氢氧化钠水溶液并将该混合物在25-40℃下搅拌2小时。然后向该反应混合物中加入氯仿和水并用6M盐酸调节至pH2且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂得到45g 2，4-二甲氧基苯甲酸，为白色固体。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue3.88(3H，s)，4.04(3H，s)，6.53-6.69(2H，m)，8.11(1H，d，J＝8.5Hz)，10.34(1H，br)
参比例11在室温下将78g 28％甲醇钠的甲醇溶液加入到150mL的50g 3，4-二氢香豆素溶于甲醇所得到的溶液中且然后将该混合物在相同温度下搅拌10分钟。然后向该混合物中依次加入96mL硫酸二甲酯和78g 28％甲醇钠的甲醇溶液，将该体系在20-40℃下再搅拌30分钟。将该反应混合物加入到二氯甲烷和水的混合物中并用6M盐酸调节至pH2且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1]得到61g3-(2-甲氧基苯基)丙酸甲酯，为无色油状物。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue2.50-2.69(2H，m)，2.86-3.04(2H，m)，3.66(3H，s)，3.82(3H，s)，6.79-6.94(2H，m)，7.11-7.30(2H，m)参比例12将9.05g羟基胺盐酸盐溶于84mL甲醇，在室温下向其中加入40.64g 28％甲醇钠的甲醇溶液且然后将该混合物搅拌10分钟。然后向该反应混合物中滴加21mL的7.00g 2-羟基-4-甲基水杨酸甲酯溶于甲醇所得到的溶液，将该体系在室温下搅拌1小时且然后在回流状态下加热的同时再搅拌4小时。将该反应混合物加入到水中并用6M盐酸调节至pH5且然后从其中过滤出所得沉淀。用水和异丙醚依次洗涤所得固体得到5.95g N，2-二羟基-4-甲基苯甲酰胺，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue2.26(3H，s)，6.68(1H，d，J＝8.8Hz)，6.72(1H，s)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，9.27(1H，s)，11.38(1H，brs)，12.29(1H，brs)参比例13按照与参比例12类似的方式获得N，2-二羟基-5-甲基苯甲酰胺
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue2.22(3H，s)，6.79(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，s)，9.29(1H，brs)，11.33(1H，brs)，11.95(1H，brs)参比例14将44.0g N，2-二羟基-4-甲基苯甲酰胺悬浮于880mL四氢呋喃中，依次在室温下向其中滴加147mL三乙胺且然后在5-10℃下滴加28.7mL亚硫酰氯并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物加入到水中并用12M盐酸调节至pH1且然后从其中过滤出所得沉淀。用水和异丙醚依次洗涤所得固体得到35.2g 6-甲基-1，2-苯并异噁唑-3-醇，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue2.45(3H，s)，7.14(1H，d，J＝8.0Hz)，7.36(1H，s)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz)，12.24(1H，brs)参比例15按照与参比例14类似的方式获得5-甲基-1，2-苯并异噁唑-3-醇NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.47(3H，s)，7.30(1H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，s)参比例16将20.0g甲氧基甲基6-甲基-1，2-苯并异噁唑-3-基醚溶于200mL苯，在室温下向其中依次加入20.3g N-溴琥珀酰亚胺和1.7g 2，2’-偶氮二异丁酰腈并将该混合物在回流状态下加热的同时搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温并加入到乙酸乙酯和水的混合物中且然后从其中分离有机相。在用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂得到28.5g 6-(溴甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑，为淡棕色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue3.63(3H，s)，4.59(2H，s)，5.56(2H，s)，7.33(1H，dd，J＝8.2，0.8Hz)，7.48(1H，s)，7.65(1H，d，J＝8.0Hz)参比例17按照与参比例16类似的方式获得表33中所列的化合物。
参比例序号RaRbRcRd17(1) H H SO2NMe2H17(2) H H SO2N(Boc)MeH17(3) H H SO2N(Boc)2H17(4) H H SO3Ph H17(5) H H P(O)(OEt)2H17(6) H H CONMe2H17(7) H H CON(Boc)Me H17(8) H OMe COOMeH17(9) H COOMe COOMeH17(10)H O-i-BuCOO-i-Bu H17(11)O-i-PrH COO-i-Pr H17(12)H F COOMeH17(13)H H N(Boc)SO2Me H17(14)H OMe COOMeOMe17(15)F H COOMeH17(16)BrH COOMeH17(17)OMOM H COOMeH
17(1)黄色油状物17(2)黄色油状物17(3)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.49(18H，s)，4.50(2H，s)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，8.06(2H，d，J＝8.4Hz)17(4)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue4.49(2H，s)，6.97-7.02(2H，m)，7.22-7.34(3H，m)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80-7.86(2H，m)17(5)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.31-1.36(6H，m)，4.08-4.16(4H，m)，4.49(2H，s)，7.48-7.51(2H，m)，7.77-7.82(2H，m)17(6)无色油状物17(7)淡黄色油状物17(8)黄色油状物NMR(400MHz，CDCl3)δvalue3.89(3H，s)，3.93(3H，s)，4.47(2H，s)，6.99-7.01(2H，m)，7.77(1H，d，J＝8.4Hz)17(9)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue3.90(3H，s)，3.91(3H，s)，4.47(2H，s)，7.55(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)7.70(1H，d，J＝8.0Hz)，7.73(1H，d，J＝2.0Hz)17(10)黄色油状物
17(11)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.36(6H，d，J＝6.3Hz)，1.40(6H，d，J＝5.9Hz)，4.54(2H，s)，4.5-5.0(1H，m)，5.0-5.5(1H，m)，7.3-7.7(3H，m)17(12)黄色油状物17(13)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.47(9H，s)，3.43(3H，s)，4.48(2H，s)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)17(14)黄色油状物17(15)黄色油状物17(16)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue3.93(3H，s)，4.61(2H，s)，7.53(1H，d，J＝8.0Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，8.25(1H，d，J＝1.6Hz)17(17)NMR(400MHz，CDCl3)value3.53(3H，s)，3.91(3H，s)，4.56(2H，s)，5.33(2H，s)，7.40(tH，d，J＝8.0Hz)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz)，7.74(1H，s)参比例18按照与参比例16类似的方式获得下列化合物。
(1)2-(氯甲基)吡嗪
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue4.71(2H，s)，8.55-8.58(2H，m)，(2)5-[4-(溴甲基)苯基]-3-异噁唑甲氧基甲基醚NMR(400MHz，CDCl3)δvalue3.58(3H，s)，4.51(2H，s)，5.37(2H，s)，6.25(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)(3)3-[4-(溴甲基)苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.66(3H，s)，4.52(2H，s)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，8.04(2H，d，J＝8.4Hz)(4)5-(溴甲基)-1，3-双(甲氧基甲基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮淡黄色固体(5)6-(溴甲基)-1，2-苯并异噁唑-3-基甲醚NMR(400MHz，CDCl3)δvalue4.19(3H，s)，4.58(2H，s)，7.31(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，7.45(1H，d，J＝0.8Hz)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)(6)6-(溴甲基)-2-甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮NMR(400MHz，CDCl3)δvalue3.67(3H，s)，4.54(2H，s)，7.26-7.31(2H，m)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz)(7)6-(溴甲基)-2-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮(插入光谱数据)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue3.50(3H，s)，4.54(2H，s)，5.33(2H，s)，7.30-7.33(2H，m)，7.83(1H，d，J＝8.0Hz)
(8)5-(溴甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑NMR(400MHz，CDCl3)δvalue3.64(3H，s)，4.61(2H，s)，5.55(2H，s)，7.44(1H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)(9)4-(溴甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.65(9H，s)，4.39(2H，s)，7.74(1H，s)，8.10(1H，s)(10)2-(溴甲基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，4.44(2H，q，J＝7.1Hz)，4.77(2H，s)，8.23(1H，s)(11)5-(溴甲基)-2-吡嗪甲酸乙酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.47(3H，t，J＝7.2Hz)，4.53(2H，q，J＝7.2Hz)，4.77(2H，s)，8.88(1H，d，J＝1.5Hz)，9.26(1H，d，J＝1.5Hz)(12)5-(溴甲基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.63(9H，s)，4.57(2H，s)，7.81(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.91-7.95(2H，m)(13)6-(溴甲基)-2，4-二氧代-1，3(2H，4H)-喹唑啉二甲酸二(叔丁基)酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.65(9H，s)，1.73(9H，s)，4.51(2H，s)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝2.0Hz)(14)3-[4-(溴甲基)苯基]-4-甲基-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮NMR(400MHz，CDCl3)δvalue3.34(3H，s)，4.53(2H，s)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)
参比例19将3.50g 1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯盐酸盐和6.9mL三乙胺悬浮于35mL二氯甲烷中，在5-10℃的温度下向其中分小部分加入5.05g三苯甲基氯并将该混合物在相同温度下搅拌1小时。将该反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝3∶1]得到3.55g 1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯和3-三苯甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的混合物，为白色泡沫。
1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue3.90(3H，s)，6.49(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.19(6H，m)，7.31-7.34(9H，m)，7.61(1H，d，J＝8.4Hz)，7.97(1H，s)，8.49(1H，s)3-三苯甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue3.75(3H，s)，7.15-7.19(7H，m)，7.31-7.34(9H，m)，7.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.87(1H，d，J＝8.4Hz)，8.02(1H，s)参比例20按照与参比例5类似的方式获得下列化合物。
(1)4-[(E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基]-3-甲氧基苯甲酸苄酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，3.94(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，5.38(2H，s)，6.59(1H，d，J＝16.0Hz)，7.33-7.46(5H，m)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，7.60(1H，d，J＝1.5Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，7.97(1H，d，J＝16.0Hz)(2)(E)-3-(4-甲酰基苯基)-2-丙烯酸乙酯
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，6.55(1H，d，J＝16.0Hz)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，d，J＝16.0Hz)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，10.03(1H，s)参比例21按照与参比例6类似的方式获得下列化合物。
(1)2-[4-(甲氧羰基)苯基]乙酸NMR(90MHz，CDCl3)δvalue3.71(2H，s)，3.91(3H，s)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)(2)3-(4-甲酰基苯基)丙酸乙酯淡黄色油状NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，2.66(2H，t，J＝7.8Hz)，3.04(2H，t，J＝7.6Hz)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，7.38(2H，d，J＝7.8Hz)，7.81(2H，d，J＝8.0Hz)，9.98(1H，s)(3)3-环戊基苯酚NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.54-1.81(6H，m)，2.01-2.08(2H，m)，2.89-2.99(1H，m)，4.64(1H，brs)，6.62-6.65(1H，m)，6.72(1H，t，J＝2.0Hz)，6.82(1H，d，J＝7.6Hz)，7.15(1H，t，J＝7.6Hz)(4)3-(环戊基甲基)苯酚NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.15-1.20(2H，m)，1.49-1.73(6H，m)，2.03-2.11(1H，m)，2.56(2H，d，J＝7.2Hz)，4.59(1H，s)，6.63-6.66(2H，m)，6.74-6.76(1H，m)，7.11-7.15(1H，m)(5)4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-甲氧基苯甲酸NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.62(2H，t，J＝7.6Hz)，2.99(2H，t，J＝7.6Hz)，3.90(3H，s)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，7.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.55(1H，d，J＝1.5Hz)，7.66(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)参比例22按照与参比例7类似的方式获得下列化合物。
(1)3-甲酰基-1-苯并噻吩-7-甲酸甲酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue4.05(3H，s)，7.62(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，8.22(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，8.46(1H，s)，8.95(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，10.18(1H，s)(2)3-甲酰基-1-苯并噻吩-5-甲酸甲酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue3.99(3H，s)，7.95(1H，dd，J＝8.6，0.8Hz)，8.15(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，8.40(1H，s)，9.33(1H，dd，J＝2.0，0.8Hz)，10.19(1H，s)(3)2-(4-甲酰基苯基)乙酸甲酯NMR(90MHz，CDCl3)δvalue3.6-3.8(2H，m)，3.72(3H，s)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.86(2H，d，J＝8.0Hz)，10.01(1H，s)(4)3-(5-甲酰基-2-甲氧基苯基)丙酸甲酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.63(2H，t，J＝7.6Hz)，2.99(2H，t，J＝7.6Hz)，3.68(3H，s)，3.92(3H，s)，6.96(1H，d，J＝8.6Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，9.86(1H，s)参比例23按照与参比例8类似的方式获得下列化合物。
(1)4-(环戊基甲基)-2-甲氧基苯甲酸NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.17-1.27(2H，m)，1.52-1.74(6H，m)，2.06-2.14(1H，m)，2.67(2H，d，J＝7.6Hz)，4.07(3H，s)，6.85(1H，s)，6.96(1H，d，J＝8.4Hz)，8.08(1H，d，J＝8.0Hz)，10.68(1H，brs)(2)4-异丙基-2-甲氧基苯甲酸NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.28(6H，d，J＝7.2Hz)，2.93-3.00(1H，m)，4.08(3H，s)，6.89(1H，d，J＝1.6Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，8.10(1H，d，J＝8.0Hz)，10.72(1H，brs)(3)4-环戊基-2-甲氧基苯甲酸NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.56-1.87(6H，m)，2.07-2.14(2H，m)，3.01-3.09(1H，m)，4.08(3H，s)，6.90(1H，d，J＝1.2Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，8.09(1H，d，J＝8.0Hz)，10.68(1H，brs)参比例24将0.770g 4-环戊基-2-羟基苯甲醛、0.38mL碘甲烷和0.839g碳酸钾悬浮于7.7mL N，N-二甲基甲酰胺中并在75℃下将该混合物搅拌2小时。将冷却至室温下的该反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中且然后用6M盐酸调节至pH3并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂得到0.777g 4-环戊基-2-甲氧基苯甲醛，为黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.58-1.87(6H，m)，2.05-2.13(2H，m)，2.99-3.07(1H，m)，3.93(3H，s)，6.84(1H，d，J＝1.2Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.6，1.2Hz)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，10.40(1H，s)
参比例25按照与参比例24类似的方式获得下列化合物。
(1)1-(苄氧基)-3-溴苯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue5.04(2H，s)，6.89-6.91(1H，m)，7.08-7.16(3H，m)，7.31-7.43(5H，m)(2)4-异丙基-2-甲氧基苯甲醛NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.28(6H，d，J＝7.2Hz)，2.91-2.98(1H，m)，3.93(3H，s)，6.82(1H，s)，6.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，10.40(1H，s)(3)4-(环戊基甲基)-2-甲氧基苯甲醛NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.17-1.24(2H，m)，1.53-1.74(6H，m)，2.07-2.14(1H，m)，2.65(2H，d，J＝7.2Hz)，3.92(3H，s)，6.78(1H，s)，6.85(1H，d，J＝7.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，10.41(1H，s)(4)3-(苄氧基)苯甲醛NMR(400MHz，CDCl3)δvalue5.13(2H，s)，7.23-7.49(9H，m)，9.98(1H，s)(5)4-甲基-3-(4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.46(3H，s)，3.32(3H，s)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)(6)3-甲氧基-6-甲基-1，2-苯并异噁唑NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.48(3H，s)，4.11(3H，s)，7.07(1H，dd，J＝8.2，0.4Hz)，7.22(1H，d，J＝0.4Hz)，7.48(1H，d，J＝8.0Hz)(7)2，6-二甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.47(3H，s)，3.68(3H，s)，7.00(1H，s)，7.07(1H，d，J＝8.0Hz)，7.68(1H，d，J＝8.4Hz)
参比例26按照与参比例9类似的方式获得表34中所列的化合物。
参比例序号 RfRlRhRiRj26(1) F H Me H Me26(2) OMeH Me H Me26(3) O-i-Bu H Me H i-Bu25(4) OH H Me H Me26(5) OMeH Me OMe Me26(6) H OH Me H Me26(7) H Br Me H Me26(8) H OMe Me H Me26(9) H F Me H Me26(10) H O-i-Pr Me H i-Pr26(11) H Me H OH Me26(12) H Me Br H Me26(13) H CHO H H Me26(14) H OMe CHO H Bn26(1)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.39(3H，s)，3.91(3H，s)，6.94(1H，d，J＝11.7Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(1H，t，J＝7.8Hz)
26(2)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.38(3H，s)，3.87(3H，s)，3.90(3H，s)，6.78(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8.4Hz)，7.72(1H，d，J＝8.4Hz)26(3)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.00(6H，d，J＝6.8Hz)，1.05(6H，d，J＝6.8Hz)，2.06(1H，sep，J＝6.6Hz)，2.14(1H，sep，J＝6.6Hz)，2.36(3H，s)，3.77(2H，d，J＝6.6Hz)，4.06(2H，d，J＝6.8Hz)，6.75(1H，s)，6.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)26(4)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.34(3H，s)，3.93(3H，s)，6.69(1H，dd，J＝8.2，1.0Hz)，6.79(1H，s) 7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，10.70(1H，s)26(5)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.35(3H，s)，3.80(6H，s)，3.89(3H，s)，6.37(2H，s)26(6)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.30(3H，s)，3.91(3H，s)，5.67(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8.0Hz)，7.51(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，7.56(1H，s)26(7)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.44(3H，s)，3.90(3H，s)，7.29(1H，d，J＝7.6Hz)，7.86(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，8.19(1H，d，J＝2.0Hz)26(8)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue3.99(3H，s)，5.39(2H，s)，7.34-7.47(5H，m)，7.69(1H，d，J＝1.2Hz)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz)，10.51(1H，s)
26(9)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.33(3H，d，J＝1.7Hz)，3.91(3H，s)，7.25(1H，t，J＝8.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝10.0，1.6Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，26(10)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.36(12H，d，J＝6.4Hz)，2.24(3H，s)，4.4-4.9(1H，m)，5.0-5.5(1H，m)，7.16(1H，d，J＝8.1Hz)，7.5-7.6(2H，m)26(11)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.28(3H，s)，3.94(3H，s)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，s)，l0.56(1H，s)26(12)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.44(3H，s)，3.91(3H，s)，7.60(1H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.2，2.4Hz)，7.90(1H，d，J＝2.4Hz)26(13)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue3.97(3H，s)，7.63(1H，t，J＝7.8Hz)，8.10(1H，dt，J＝8.1，1.4Hz)，8.31(1H，dt，J＝7.2，1.4Hz)，8.54(1H，t，J＝1.4Hz)，10.09(1H，s)26(14)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue3.99(3H，s)，5.39(2H，s)，7.34-7.47(5H，m)，7.69(1H，d，J＝1.2Hz)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz)，10.51(1H，s)
参比例27按照与参比例9类似的方式获得下列化合物。
(1)5-甲酰基-2-噻吩甲酸甲酯NMR(90MHz，CDCl3)δvalue3.94(3H，s)，7.74(1H，d，J＝3.9Hz)，7.85(1H，d，J＝3.9Hz)，9.98(1H，s)(2)2，5-吡啶二甲酸二乙酯NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(3H，t，J＝7.1Hz)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，4.52(2H，q，J＝7.1Hz)，8.20(1H，d，J＝8.4Hz)，8.45(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，9.33(1H，d，J＝2.0Hz)参比例28将5.66g环戊基三苯基磷鎓溴化物悬浮于25mL乙醚中，在-30℃下向其中逐滴加入8.8mL正丁基锂溶于正己烷所得到的溶液(1.56M)。在5℃下将该反应混合物搅拌1小时后，向该反应混合物中加入溶于5mL乙醚的2.67g 2-(苄氧基)苯甲醛，然后在室温下再搅拌1小时。将该混合物加入到二氯甲烷和稀盐酸的混合物中且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝5∶1]得到1.06g 1-(苄氧基)-3-(环亚戊基甲基)苯，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.62-1.69(2H，m)，1.73-1.78(2H，m)，2.46-2.53(4H，m)，5.07(2H，s)，6.32(1H，d，J＝2.4Hz)，6.79(1H，d，J＝8.0Hz)，6.90-6.94(2H，m)，7.20-7.45(6H，m)参比例29将9.10g(4-溴-3-甲基苯基)甲醇溶于91mL二氯甲烷并冷却至5℃，在5-10℃下向其中依次逐滴加入19.7mL N-乙基二异丙胺和6.9mL氯甲基甲醚且然后在室温下将该反应混合物搅拌2.5小时。向该反应混合物中加入水并用6M盐酸调节至pH7且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝5∶1]得到10.44g 1-溴-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2-甲基苯，为黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.40(3H，s)，3.41(3H，s)，4.52(2H，s)，4.71(2H，s)，7.04(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.23(1H，d，J＝1.6Hz)，7.50(1H，d，J＝8.0Hz)参比例30按照与参比例29类似的方式获得下列化合物。
(1)1，3-双(甲氧基甲基)-5-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.41(3H，s)，3.36(3H，s)，3.37(3H，s)，5.33(2H，s)，5.34(2H，s)，6.94(1H，d，J＝7.2Hz)，6.96(1H，d，J＝0.8Hz)，7.05(1H，d，J＝8.0Hz)(2)甲氧基甲基6-甲基-1，2-苯并异噁唑-3-基醚NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.50(3H，s)，3.63(3H，s)，5.54(2H，s)，7.11(1H，dd，J＝8.0，0.8Hz)，7.25(1H，s)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)(3)甲氧基甲基5-甲基-1，2-苯并异噁唑-3-基醚NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.46(3H，s)，3.63(3H，s)，5.54(2H，s)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，s)(4)2-(甲氧基甲基)-6-甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.49(3H，s)，3.44(3H，s)，5.31(2H，s)，7.05(1H，d，J＝0.8Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.0，0.8Hz)，7.72(1H，d，J＝8.0Hz)
(5)(1-苯并噻吩-5-基甲氧基)甲基甲醚NMR(400MHz，CDCl3)δvalue3.42(3H，s)，4.71(2H，s)，4.73(2H，s)，7.31-7.36(2H，m)，7.44(1H，d，J＝5.4Hz)，7.81(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.3Hz)(6)3-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.30(3H，s)，3.50(3H，s)，3.89(3H，s)，5.25(2H，s)，7.20(1H，d，J＝8.0Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.68(1H，d，J＝1.6Hz)，(7)3-(甲氧基甲氧基)-5-(4-甲基苯基)异噁唑NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.38(3H，s)，3.57(3H，s)，5.35(2H，s)，6.17(1H，s)，7.23(2H，d，J＝8.0Hz)，7.61(2H，d，J＝8.0Hz)参比例31将4.00g 1-溴-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2-甲基苯溶于40mL四氢呋喃，在-65至-60℃下向其中逐滴加入11.5mL正丁基锂溶于正己烷所得到的溶液(1.56M)。然后在-65至-40℃下向其中逐滴加入20mL N，N-二甲基甲酰胺并在1小时内使该反应混合物的温度升至室温且在室温下将该反应混合物再搅拌1小时。向该反应混合物中加入水并用6M盐酸调节至pH5，随后向其中加入乙酸乙酯且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝5∶1]得到1.54g 4-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2-甲基苯甲醛，为无色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.68(3H，s)，3.43(3H，s)，4.63(2H，s)，4.76(2H，s)，7.26(1H，s)，7.35(1H，d，J＝7.6Hz)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，10.26(1H，s)参比例32按照与参比例31类似的方式获得下列化合物。
(1)4-甲基苯基膦酸二乙酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.30-1.36(6H，m)，2.40(3H，s)，4.07-4.16(4H，m)，7.26-7.29(2H，m)，7.68-7.73(2H，m)(2)2-(羟甲基)-1-苯并噻吩-5-甲醛NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.12(1H，brs)，4.98(2H，s)，7.34(1H，s)，7.83(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.94(1H，d，J＝8.0Hz)，8.20(1H，d，J＝1.2Hz)，10.08(1H，s)(3)5-(羟甲基)-1-苯并噻吩-2-甲酸乙酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，1.80(1H，brs)，4.41(2H，q，J＝7.1Hz)，4.82(2H，d，J＝5.1Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.6，1.6Hz)，7.83-7.86(2H，m)，8.03(1H，s)(4)2-氟-4-甲基苯甲酸NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.42(3H，s)，6.98(1H，d，J＝12.0Hz)，7.04(1H，d，J＝7.8Hz)，7.92(1H，t，J＝7.8Hz)参比例33将2.09g 3-环戊基苯酚溶于14.5mL甲苯，在室温下和氮气流中向其中加入0.21mL四氯化锡和1.7mL三正丁胺且然后在室温下将该混合物搅拌30分钟，随后向其中加入1.18g低聚甲醛并在80℃下将该混合物搅拌1.5小时。然后将该反应混合物冷却至室温并倾入水，向其中加入二氯甲烷且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝10∶1]得到0.77g 4-环戊基-2-羟基苯甲醛，为黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.57-1.84(6H，m)，2.04-2.11(2H，m)，2.97-3.05(1H，m)，6.86(1H，s)，6.90(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.45(1H，d，J＝8.0Hz)，9.83(1H，s)，11.04(1H，s)参比例34按照与参比例33类似的方式获得下列化合物。
(1)2-羟基-4-异丙基苯甲醛NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.26(6H，d，J＝6.8Hz)，2.79-3.06(1H，m)，6.85-6.94(2H，m)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，9.84(1H，s)，11.03(1H，s)(2)4-(环戊基甲基)-2-羟基苯甲醛NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.16-1.21(2H，m)，1.52-1.73(6H，m)，2.06-2.14(1H，m)，2.62(2H，d，J＝7.6Hz)，6.80(1H，s)，6.83(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，9.83(1H，s)，11.04(1H，s)参比例35将1.61mL环戊烷甲酸溶于5mL四氢呋喃并在-30℃下将该混合物中逐滴加入到由20.9mL正丁基锂的己烷溶液(1.56M)和4.58mL二异丙胺制备的50mL二异丙基酰胺锂的四氢呋喃溶液中且然后在5℃下将该混合物搅拌1小时并在室温下再搅拌1小时。在将该反应混合物冷却至-30℃后，向该混合物中逐滴加入5.00g 4-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯溶于5mL四氢呋喃所得到的溶液，然后在-10℃下将该体系搅拌1.5小时且在室温下再搅拌1.5小时。向该反应混合物中依次加入饱和氯化铵水溶液和乙醚并从其中分离有机相。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到所得有机相中，从其中分离水相，随后用6M盐酸调节至pH2且然后通过向其中加入氯仿从其中分离有机层。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得的有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝3∶2]得到0.718g 1-[3-甲氧基-4-(甲氧羰基)苄基]-环戊烷甲酸，为无色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.62-1.72(6H，m)，2.05-2.12(2H，m)，3.00(2H，s)，3.84(3H，s)，3.87(3H，s)，6.78-6.80(3H，m)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)参比例36将1.50g 1-[3-甲氧基-4-(甲氧羰基)-苄基]环戊烷甲酸溶于15mL四氢呋喃，在5-10℃下向其中逐滴加入10.3mL硼烷溶于四氢呋喃所得到的1M溶液且然后在室温下将该混合物搅拌1小时。然后将丙酮和水依次逐滴加入到该反应混合物中，将该体系加入到乙酸乙酯和水的混合物中并从其中分离有机相。在用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1]得到0.564g 4-{[1-(羟甲基)环戊基]甲基}-2-甲氧基苯甲酸甲酯，为无色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.38-1.66(9H，m)，2.74(2H，s)，3.32(2H，s)，3.88(3H，s)，3.90(3H，s)，6.83-6.86(2H，m)，7.72(1H，d，J＝8.4Hz)参比例37将1.16g 4-{[1-(羟甲基)环戊基]甲基}-2-甲氧基苯甲酸甲酯和0.764g 4-(二甲氨基)吡啶溶于10mL二氯甲烷，在0℃下向其中逐滴加入0.953g对甲苯磺酰氯溶于10mL二氯甲烷所得到的溶液且然后在室温下将该混合物搅拌1小时。向其中再加入1.53g 4-(二甲氨基)吡啶和1.91g对甲苯磺酰氯溶于15mL二氯甲烷所得到的溶液并将该混合物在室温下再搅拌1小时。将该反应混合物加入到水中并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1]得到1.58g 2-甲氧基-4-{[1-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)-环戊基]甲基}苯甲酸甲酯，为无色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.33-1.36(2H，m)，1.47-1.53(4H，m)，1.59-1.63(2H，m)，2.46(3H，s)，2.71(2H，s)，3.66(2H，s)，3.88(6H，s)，6.64(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，6.80(1H，d，J＝1.6Hz)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz)，7.61(1H，d，J＝8.0Hz)，7.77-7.80(2H，m)参比例38按照与参比例37类似的方式获得4-甲基苯磺酸苯酯。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.45(3H，s)，6.96-6.99(2H，m)，7.22-7.32(5H，m)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)参比例39将1.58g 2-甲氧基-4-{[1-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)-环戊基]甲基}苯甲酸甲酯、0.716g锌粉和1.64g碘化钠悬浮于16mL N，N-二甲基甲酰胺中并将该混合物在115℃下搅拌2.5小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入乙醚并通过C盐过滤。将滤液加入到乙酸乙酯和稀盐酸的混合物中并从其中分离有机相。在用硫代硫酸钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1]得到0.725g 2-甲氧基-4-[(1-甲基环戊基)甲基]苯甲酸甲酯，为无色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue0.90(3H，s)，1.30-1.34(2H，m)，1.49-1.55(2H，m)，1.65-1.68(4H，m)，2.62(2H，s)，3.88(3H，s)，3.90(3H，s)，6.75-6.79(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)参比例40将8.75g溴化铜(II)悬浮于40mL乙腈中，在室温下和氮气流中向其中逐滴加入5.82mL叔丁腈溶于5mL乙腈所得到的溶液且然后在冰浴中逐滴加入5.00g 4-氨基-2-羟基苯甲酸溶于100mL乙腈所得到的混悬液并将该混悬液在5-10℃下搅拌2小时。将该反应混合物逐滴加入到冰和6M盐酸的混合物中，向其中加入乙醚并从其中分离有机相。在用6M盐酸、水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂得到7.84g 4-溴-2-羟基苯甲酸，为黑色固体。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue7.13(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.22(1H，d，J＝2.0Hz)，7.71(1H，d，J＝8.4Hz)，10.5-10.7(1H，br)，11.1-11.5(1H，br)参比例41将1.85g镁悬浮于15mL乙醚中，向其中加入催化量的碘且然后逐滴加入20.00g 1-(苄氧基)-3-溴苯溶于40mL乙醚所得到的溶液并将该混合物在回流状态下加热的同时搅拌8小时。将该反应混合物冷却至5℃，向其中逐滴加入6.72mL环戊酮溶于20mL乙醚所得到的溶液并将该混合物在室温下搅拌1小时。然后将氯化铵水溶液加入到冰冷却的该反应混合物中并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝10∶1]得到7.65g 1-[3-(苄氧基)苯基]环戊醇，为黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.52(1H，s)，1.79-1.88(2H，m)，1.93-2.04(6H，m)，5.08(2H，s)，6.85(1H，ddd，J＝8.4，2.8，1.2Hz)，7.08(1H，ddd，J＝7.6，1.6，0.8Hz)，7.16-7.17(1H，m)，7.24-7.46(6H，m)参比例42将10.55g 4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯溶于110mL四氢呋喃，在-30至-20℃下向其中分小部分逐滴加入1.31g氢化铝锂并将该混合物在-20℃下搅拌15分钟。然后向该反应混合物中逐滴加入甲醇和水(4∶1)的混合溶液并将该混合物在室温下搅拌30分钟。用6M盐酸将加入水的该反应混合物调节至pH7，随后加入乙酸乙酯并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂得到9.20g(4-溴-3-甲基苯基)甲醇，为棕色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.74(1H，brs)，2.40(3H，s)，4.62(2H，s)，7.04(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.23(1H，d，J＝2.0Hz)，7.50(1H，d，J＝8.0Hz)参比例43按照与参比例42类似的方式获得(1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇和(1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-6-基)甲醇的混合物。
(1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.05(1H，brs)，4.71(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.16-7.19(6H，m)，7.31-7.32(9H，m)，7.73(1H，d，J＝1.6Hz)，7.88(1H，s)(1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-6-基)甲醇NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.56(1H，brs)，4.45(2H，s)，6.44(1H，s)，7.16-7.19(6H，m)，7.31-7.32(10H，m)，7.73(1H，d，J＝1.6Hz)，7.88(1H，s)
参比例44将4.00g 2-氨基-5-甲基苯甲酸溶于40mL1，4-二噁烷，向其中依次加入5.5mL三乙胺和6.8mL二苯基磷酰基叠氮化物并在回流状态下加热的同时将该混合物搅拌1.5小时。用1M盐酸将加入乙酸乙酯和水的混合物的该反应混合物调节至pH7并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂得到2.96g 5-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue2.27(3H，s)，6.72-6.75(2H，m)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，10.47(1H，s)，10.51(1H，s)参比例45将1.00g 3-甲酰基-1-苯并噻吩-7-甲酸甲酯溶于15mL乙醇和15mL四氢呋喃的混合溶液，在室温下向其中加入86mg硼氢化钠并将该溶液在相同温度下搅拌1小时。在将丙酮逐滴加入到该反应混合物中后，在减压条件下从其中蒸馏出溶剂，随后加入乙酸乙酯和水并用6M盐酸将该反应混合物调节至pH6并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂得到0.97g 3-(羟甲基)-1-苯并噻吩-7-甲酸甲酯，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.73(1H，brs)，4.03(3H，s)，4.97(2H，s)，7.47-7.53(2H，m)，8.11(1H，d，J＝8.0Hz)，8.14(1H，d，J＝8.0Hz)参比例46按照与参比例45类似的方式获得表35中所列的化合物。
参比例序号RmRn46(1) H CH2CH2COOEt46(2) H CH＝CHCOOEt46(3) COOMe H46(4) H SMe46(5) CH2CH2COOMeOMe46(6) -OCH2O-46(1)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.69(1H，brs)，2.61(2H，t，J＝7.6Hz)，2.95(2H，t，J＝7.6Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.66(2H，s)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.29(2H，d，J＝8.0Hz)46(2)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，2.00(1H，brs)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.72(2H，s)，6.42(1H，d，J＝16.1Hz)，7.38(2H，d，J＝8.1Hz)，7.51(2H，d，J＝8.1Hz)，7.66(1H，d，J＝16.1Hz)46(3)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue2.02(1H，brs)，3.92(3H，s)，4.75(2H，s)，7.34-7.62(2H，m)，7.90-8.02(2H，m)46(4)NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.77(1H，brs)，2.48(3H，s)，4.64(2H，s)，7.16-7.38(4H，m)46(5)
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.71(1H，brs)，2.61(2H，t，J＝7.6Hz)，2.93(2H，t，J＝7.6Hz)，3.67(3H，s)，3.82(3H，s)，4.59(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，d，J＝2.2Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)46(6)NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.58-l.63(1H，m)，4.58(2H，d，J＝6.0Hz)，5.96(2H，s)，6.78(1H，d，J＝8.0Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，6.87(1H，d，J＝1.6Hz)参比例47按照与参比例45类似的方式获得下列化合物。
(1)1-[4-(羟甲基)苯基]-4-甲基-2，3-哌嗪二酮NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue2.99(3H，s)，3.67(2H，dd，J＝6.8，4.8Hz)，3.92(2H，dd，J＝6.8，4.8Hz)，4.50(2H，d，J＝5.6Hz)，5.22(1H，t，J＝5.8Hz)，7.31-7.36(4H，m)(2)3-[4-(羟甲基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue4.05(2H，t，J＝8.2Hz)，4.41-4.47(4H，m)，5.14(1H，t，J＝5.8Hz)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.51(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)(3)3-(羟甲基)-1-苯并噻吩-5-甲酸甲酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.01(1H，brs)，3.96(3H，s)，4.99(2H，s)，7.47(1H，s)，7.89(1H，d，J＝8.4Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，8.54(1H，d，J＝1.2Hz)
(4)5-(羟甲基)-2-噻吩甲酸甲酯NMR(90MHz，CDCl3)δvalue2.3-2.5(1H，m)，3.87(3H，s)，4.85(2H，d，J＝4.9Hz)，6.98(1H，dd，J＝3.7，0.7Hz)，7.66(1H，d，J＝3.7Hz)(5)1-苯并噻4吩-5-基甲醇NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.78(1H，brs)，4.80(2H，s)，7.31-7.36(2H，m)，7.45(1H，d，J＝5.6Hz)，7.81(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.4Hz)参比例48按照与参比例9类似的方式获得2-(4-甲酰基苯基)乙酸苄酯。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue3.76(2H，s)，5.15(2H，s)，7.16-7.55(7H，m)，7.76-7.89(2H，m)，10.00(1H，s)参比例49将29.7g羟基胺盐酸盐溶于100mL甲醇，在室温下向其中加入82.4g 28％甲醇钠的甲醇溶液并将该溶液在相同温度下搅拌1小时。向该混合物中加入10.0g 4-甲基苄腈，然后在室温下将该体系搅拌2小时。在减压条件下浓缩该反应混合物，向其中加入水并用6M盐酸将该反应混合物调节至pH 8，随后向其中加入乙酸乙酯并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂得到11.6g N’-羟甲基-4-甲基苯羧基亚氨酰胺，为白色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.37(3H，s)，4.87(2H，brs)，8.31(1H，brs)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.51(2H，d，J＝8.0Hz)参比例50将1.00g N’-羟甲基-4-甲基苯羧基亚氨酰胺溶于14mL N，N-二甲基甲酰胺，在室温下向其中加入0.59mL吡啶且然后在5℃下加入氯甲酸乙基己酯，将该溶液在相同温度下搅拌1小时。将该混合物加入到水和乙酸乙酯的混合物中并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸钠干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。向所得残余物中加入14mL二甲苯并将该体系在回流状态下加热的同时搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，从其中过滤出所得沉淀并用己烷且然后用二异丙醚洗涤所得沉淀得到0.78g 3-(4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮，为白色固体。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue2.38(3H，s)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，12.90(1H，brs)参比例51将2.00g N’-羟基-4-甲基苯羧基亚氨酰胺溶于40mL乙酸酐并将该溶液在回流状态下加热的同时搅拌1.5小时。将该反应混合物冷却至室温后，在减压条件下蒸馏出溶剂且然后通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物得到1.20g 5-甲基-3-(4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑，为黄色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.41(3H，s)，2.65(3H，s)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.94(2H，d，J＝8.0Hz)参比例52将1.00g 4-甲基-1H-吡唑和2.5mL三乙胺溶于10mL四氢呋喃，向其中依次加入3.1mL二碳酸二叔丁酯和73mg 4-(二甲氨基)吡啶并将该溶液在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物加入到水和乙酸乙酯的混合物中并用6M盐酸调节至pH 7且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂得到2.23g 4-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.64(9H，s)，2.09(3H，s)，7.54(1H，s)，7.84(1H，s)参比例53按照与参比例52类似的方式获得下列化合物。
(1)6-甲基-2，4-二氧代-1，3-(2H，4H)-喹唑啉二甲酸二叔丁酯
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.64(9H，s)，1.73(9H，s)，2.38(3H，s)，6.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.85(1H，d，J＝2.0Hz)(2)[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基甲酸叔丁基甲酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.35(9H，s)，2.44(3H，s)，3.35(3H，s)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)(3)(4-甲基苯甲酰基)-氨基甲酸叔丁基甲酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.19(9H，s)，2.39(3H，s)，3.29(3H，s)，7.19(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)(4)4-甲基苯基-(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.48(9H，s)，2.37(3H，s)，3.41(3H，s)，7.11(2H，d，J＝7.6Hz)，7.2 0(2H，d，J＝7.6Hz)(5)5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.63(9H，s)，2.54(3H，s)，7.59(1H，dd，J＝7.6，0.8Hz)，7.73(1H，d，J＝0.8Hz)，7.82(1H，d，J＝7.6Hz)(6)3-羟基-1-吡咯烷甲酸叔丁酯NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.46(9H，s)，1.8-2.1(3H，m)，3.2-3.6(4H，m)，4.3-4.6(1H，m)参比例54将16.5g 1-苯并噻吩-5-甲醛和49.5mL乙二醇溶于165mL甲苯，向其中加入0.30g对甲苯磺酸一水合物并将该溶液在回流状态下加热的同时搅拌7小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入氢氧化钠水溶液且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝5∶1]得到15.8g 2-(1-苯并噻吩-5-基)-1，3-二氧戊环，为黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue4.03-4.18(4H，m)，5.95(1H，s)，7.34(1H，d，J＝5.6Hz)，7.45-7.48(2H，m)，7.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.94(1H，s)
参比例55将3.83g硝酸银溶于10mL水，向其中逐滴加入1.81g氢氧化钠溶于10mL水所得到的溶液且然后在室温下逐滴加入2.00g 2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-甲醛溶于20mL四氢呋喃所得到的溶液并将该溶液在相同温度下搅拌30分钟。将该反应混合物通过C盐过滤并向滤液中加入6M盐酸以便将该体系的pH值调节至3.5，随后加入乙酸乙酯且然后从其中分离有机相。在用饱和氯化钠溶液洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。将所得残余物溶于30mL二氯甲烷，向其中依次加入20μl N，N-二甲基甲酰胺和1.5mL草酰氯并将该溶液在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中逐滴加入20mL甲醇，然后将该体系在室温下搅拌30分钟且在向其中加入水后，用5M的氢氧化钠水溶液将该混合物的pH值调节至7且然后从其中分离有机相。在用饱和氯化钠溶液洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂得到1.90g 2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.87(3H，s)，3.97(3H，s)，7.88(1H，d，J＝8.4Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，8.61(1H，d，J＝1.6Hz)参比例56按照与参比例55类似的方式获得下列化合物。
(1)1-苯并噻吩-5-甲酸甲酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue3.96(3H，s)，7.43(1H，dd，J＝5.6，0.8Hz)，7.52(1H，d，J＝5.6Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.6，0.8Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.6，1.6Hz)，8.54(1H，d，J＝1.2Hz)(2)4-[2-(苄氧基)-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue3.72(2H，s)，3.91(3H，s)，5.14(2H，s)，7.33-7.46(7H，m)，7.90-8.04(2H，m)参比例57将10.85g 3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯溶于108mL N，N-二甲基甲酰胺，在室温下向其中加入3.46g乙酸钾并将该溶液在相同温度下搅拌17.5小时。将该反应混合物加入到水和乙酸乙酯的混合物中且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝10∶1]得到6.43g 4-[(乙酰氧基)甲基]-3-溴苯甲酸甲酯，为白色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.18(3H，s)，3.93(3H，s)，5.22(2H，s)，7.47(1H，d，J＝8.0Hz)，7.98(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，8.24(1H，d，J＝1.2Hz)参比例58将5.30g 4-[(乙酰氧基)甲基]-3-溴苯甲酸甲酯溶于50mL六甲基磷酰胺，在室温下和氮气流中向其中加入6.6mL四甲基锡和0.26g双(三苯基膦)钯(II)二氯化物并将该溶液在70℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温并加入到水和乙醚的混合物中且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝5∶1]得到4.17g 4-[(乙酰氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸甲酯，为棕色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.13(3H，s)，2.38(3H，s)，3.91(3H，s)，5.15(2H，s)，7.8-7.9(2H，m)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)参比例59
将1.00g 4-[(乙酰氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸甲酯溶于10mL甲醇，在5-7℃向其中逐滴加入0.365g甲醇钠溶于7mL甲醇所得到的溶液并将该溶液在5℃下搅拌30分钟。在减压条件下浓缩该反应混合物，随后依次加入乙酸乙酯和水且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂得到0.79g 4-(羟甲基)-3-甲基苯甲酸甲酯，为黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.78(1H，brs)，2.36(3H，s)，3.91(3H，s)，4.75(2H，s)，7.48(1H，d，J＝8.0Hz)，7.84(1H，s)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz)参比例60按照与参比例59类似的方式获得2-(羟甲基)-1，3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue3.97(4H，brs)，5.11(2H，s)，7.94(1H，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，8.63(1H，d，J＝1.6Hz)参比例61将1.00g 5-甲基-2-苯并呋喃-1，3-二酮悬浮于10mL氯苯中，在室温下向其中加入1.3mL 1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷并将该混悬液在回流状态下加热的同时搅拌10.5小时。将该反应混合物冷却至室温并从其中过滤出所得沉淀得到0.169g 5-甲基-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.53(3H，s)，7.49(1H，brs)，7.55(1H，dd，J＝7.8，0.8Hz)，7.67(1H，d，J＝0.8Hz)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)参比例62
将1.00g 1H-苯并咪唑-5-甲酸悬浮于10mL四氢呋喃和20μl N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，在室温下向其中逐滴加入1.6mL草酰氯并将该混悬液在室温下搅拌1小时。将加入10mL甲醇的该反应混合物在室温下再搅拌1小时且然后在50℃下搅拌30分钟并在减压条件下浓缩该混合物。用二异丙醚洗涤所得固体得到1.25g 1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯盐酸盐，为灰色固体。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue3.92(3H，s)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz)，8.11(1H，d，J＝8.4Hz)，8.39(1H，s)，9.56(1H，s)参比例63将3.00g 5-甲基-2-苯并呋喃-1，3-二酮悬浮于30mL甲醇中，在室温下向其中加入0.2mL硫酸并将该混悬液在回流状态下加热的同时搅拌2.5小时。将该反应混合物冷却至室温并倾入冰水，随后加入乙酸乙酯且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相且然后在减压条件下蒸馏出溶剂得到2.95g 4-甲基邻苯二甲酸二甲酯，为淡黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.42(3H，s)，3.88(3H，s)，3.91(3H，s)，7.33(1H，d，J＝8.0Hz)7.47(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8.0Hz)参比例64按照与参比例63类似的方式获得下列化合物。
(1)5-甲基-2-吡嗪甲酸乙酯NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，2.67(3H，s)，4.51(2H，q，J＝7.2Hz)，8.59(1H，d，J＝1.2Hz)，9.19(1H，d，J＝1.2Hz)(2)3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue3.68(2H，s)，3.70(3H，s)，3.92(3H，s)，7.39-7.47(2H，m)，7.91-7.96(2H，m)参比例65将0.34g 60％的氢化钠加入到1.00g 1-甲基-2，3-哌嗪二酮溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺所得到的溶液中并将该混合物在50℃下搅拌10分钟。然后向其中加入0.88mL 4-氟苯甲醛并将该混合物在120℃下搅拌30分钟。将该混合物冷却至室温并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂氯仿∶乙醇＝15∶1]得到0.80g4-(4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基)苯甲醛，为白色固体。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue3.01(3H，s)，3.70(2H，t，J＝5.8Hz)，4.05(2H，t，J＝5.6Hz)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.96(2H，d，J＝7.6Hz)，9.99(1H，s)参比例66按照与参比例65类似的方式获得4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯甲醛。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue4.14(2H，t，J＝8.0Hz)，4.55(2H，t，J＝8.0Hz)，7.74(2H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，7.91(2H，dd，J＝9.2，2.2Hz)，9.96(1H，s)参比例67将7.00g 4-甲基苯磺酰氯溶于70mL二氯甲烷，在室温下向其中加入3.59g二甲胺盐酸盐并在冰浴中逐滴加入12.8mL三乙胺且然后将该溶液在室温下搅拌1小时。用6M盐酸将加入水的该反应混合物调节至pH3且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂得到6.75g N，N，4-三甲基苯磺酰胺，为白色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.44(3H，s)，2.68(6H，s)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz)参比例68按照与参比例67类似的方式获得下列化合物。
(1)N-(4-甲基苯基)甲磺酰胺NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue2.23(3H，s)，2.89(3H，s)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，9.53(1H，s)(2)[双(叔丁氧羰基)氨基](4-甲基苯基)二氧代-λ6-硫烷NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.48(18H，s)，2.45(3H，s)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.96(2H，d，J＝8.4Hz)(3)N，4-二甲基苯磺酰胺NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.43(3H，s)，2.65(3H，d，J＝5.6Hz)，4.47(1H，d，J＝4.8Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz)参比例69将99.3g(E)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯酸乙酯溶于400mL氯仿，在冰浴中向其中逐滴加入21.7mL溴溶于100mL氯仿所得到的溶液且然后在室温下将该溶液搅拌30分钟。随后将硫代硫酸钠水溶液加入到该反应混合物中且从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下从其中蒸馏出溶剂得到146.34g 2，3-二溴-3-(4-甲基苯基)丙酸乙酯，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.37(3H，t，J＝6.8Hz)，2.36(3H，s)，4.35(2H，q，J＝6.8Hz)，4.83(1H，d，J＝12.0Hz)，5.33(1H，d，J＝12.0Hz)，7.19(2H，d，J＝7.8Hz)，7.29(2H，d，J＝7.8Hz)参比例70
将0.35g 2，3-二溴-3-(4-甲基苯基)丙酸乙酯和0.083g羟基胺盐酸盐悬浮于7mL甲醇中，在室温下向其中加入0.19g 28％甲醇钠的甲醇溶液且然后在相同温度下将该溶液搅拌12小时。用6M盐酸将加入水的该反应混合物调节至pH 1，随后加入乙酸乙酯并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶1]得到0.12g 5-(4-甲基苯基)-3-异噁唑醇，为黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.41(3H，s)，6.16(1H，s)，7.2-7.3(3H，m)，7.62(2H，d，J＝8.0Hz)参比例71将2.50g 3-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯溶于25mL苯，在室温下向其中依次加入2.72g N-溴琥珀酰亚胺和0.23g 2，2’-偶氮二异丁酰腈并将该溶液在回流状态下加热的同时搅拌1小时。在将3.90g六亚甲基四胺溶于7.8mL乙酸并向该反应混合物中逐滴加入7.8mL水后，从其中蒸馏出苯且然后在回流状态下加热的同时将该混合物搅拌1小时。将冷却至室温的该反应混合物加入到氯仿和水的混合物中且然后用20％氢氧化钠水溶液调节至pH 7并从其中分离有机相。在用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝3∶1]得到1.74g 4-甲酰基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，为白色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue3.96(3H，s)，4.00(3H，s)，7.67(1H，s)，7.68(1H，d，J＝7.8Hz)，7.88(1H，d，J＝7.8Hz)，10.52(1H，s)参比例72按照与参比例71类似的方式获得2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-甲醛。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.89(3H，s)，7.90(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.97(1H，d，J＝8.4Hz)，8.40(1H，d，J＝1.2Hz)，10.13(1H，s)参比例73将1.72g 4-甲酰基-3-甲氧基苯甲酸甲酯溶于8.6mL甲醇，在室温下向其中加入20％的氢氧化钠水溶液并将该溶液在相同温度下搅拌1小时。用6M盐酸将加入水的该反应混合物调节至pH2并从其中分离所得沉淀且用水洗涤得到1.49g 4-甲酰基-3-甲氧基苯甲酸，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue3.99(3H，s)，7.62(1H，d，J＝8.0Hz)，7.68(1H，d，J＝1.2Hz)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz)，10.40(1H，s)，13.51(1H，brs)参比例74按照与参比例73类似的方式获得下列化合物。
(1)5-(乙氧羰基)-2-吡啶甲酸NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，3.60(1H，brs)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，8.16(1H，d，J＝8.1Hz)，8.46(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，9.16-9.18(1H，m)(2)2-[3-(甲氧羰基)苯基]乙酸NMR(90MHz，CDCl3)δvalue3.71(2H，s)，3.96(3H，s)，7.39-7.54(2H，m)，7.93-8.01(2H，m)，9.52(1H，brs)(3)2-(4-甲酰基苯基)乙酸淡黄色油状物(4)2-甲氧基-4-[(1-甲基环戊基)-甲基]苯甲酸NMR(400MHz，CDCl3)δvalue0.91(3H，s)，1.32-1.37(2H，m)，1.49-1.56(2H，m)，1.67-1.70(4H，m)，2.67(2H，s)，4.07(3H，s)，6.82(1H，s)，6.94(1H，d，J＝8.0Hz)，8.08(1H，d，J＝7.6Hz)，10.70(1H，brs)参比例75将1.58g 4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-甲氧基苯甲酸溶于16mL四氢呋喃，在-10℃下向其中逐滴加入0.96mL三乙胺且然后在-20℃下向其中逐滴加入0.63mL氯甲酸乙酯，随后在冰浴中向其中加入0.47g硼氢化钠并在相同温度下将该溶液搅拌30分钟。向该反应混合物中逐滴加入水，此后向其中加入乙酸乙酯和水，用6M盐酸将该体系调节至pH2并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂得到1.49g3-[4-(羟甲基)-2-甲氧基苯基]丙酸乙酯，为白色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz)，2.85(1H，brs)，2.92(2H，t，J＝7.6Hz)，3.83(3H，s)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，4.65(2H，s)，6.84(1H，d，J＝7.6Hz)，6.88(1H，s)，7.11(1H，d，J＝7.6Hz)参比例76按照与参比例75类似的方式获得下列化合物。
(1)4-(2-羟乙基)苯甲酸甲酯NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.55(1H，brs)，2.92(2H，t，J＝6.7Hz)，3.77-4.03(2H，m)，3.91(3H，s)，7.30(2H，d，J＝7.7Hz)，7.98(2H，d，J＝8.1Hz)(2)3-(2-羟乙基)苯甲酸甲酯NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.42(1H，t，J＝5.9Hz)，2.93(2H，t，J＝6.7Hz)，3.80-4.00(2H，m)，3.92(3H，s)，7.37-7.44(2H，m)，7.85-7.96(2H，m)参比例77将5.00g 4-溴苯甲醛溶于100mL N，N-二甲基甲酰胺，向其中加入2.9mL丙烯酸乙酯、0.30g乙酸钯(II)、0.35g三苯基膦、13.20g乙酸钾和8.70g溴化四正丁基铵并在90℃下将该溶液搅拌2.5小时。将该反应混合物中加入到乙酸乙酯和水的混合物中并用6M盐酸调节至pH2且从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1]得到4.75g(E)-3-(4-甲酰基苯基)-2-丙烯酸乙酯，为黄色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，6.55(1H，d，J＝16.0Hz)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，d，J＝16.0Hz)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，10.03(1H，s)参比例78将4.00g 3-(羟甲基)苯甲酸甲酯溶于80mL二氯甲烷，在冰浴中向其中分小部分加入9.47g三苯基膦，随后分小部分加入12.00g四溴化碳并在室温下将该溶液搅拌1小时。在减压条件下浓缩将该反应混合物并通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1]得到5.02g 3-(溴甲基)苯甲酸甲酯，为无色油状物。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue3.93(3H，s)，4.52(2H，s)，7.42-8.07(4H，m)参比例79将0.924g氰化钠溶于15mL二甲亚砜，在冰浴中向其中加入4.00g3-(溴甲基)苯甲酸甲酯溶于5mL二甲亚砜所得到的溶液并在室温下将该溶液搅拌2小时。将该反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相并在减压条件下浓缩得到3.00g 3-(氰基甲基)苯甲酸甲酯，为橙色油状物。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue3.81(2H，s)，3.94(3H，s)，7.46-7.54(2H，m)，7.99-8.06(2H，m)
参比例80将12.2mL(S)-(-)-α-蒎烯溶于30mL四氢呋喃，在冰浴中向其中逐滴加入硼烷溶于四氢呋喃所得到的1M溶液并将该溶液在5-10℃下搅拌2小时。然后在冰浴中向其中逐滴加入4.59g 1，3-环戊二烯溶于4mL四氢呋喃所得到的溶液后，将该溶液在室温下搅拌14小时。将该反应混合物用冰冷却，向其中逐滴加入1.2mL水、6.9mL 20％氢氧化钠和6.9mL 30％过氧化氢水溶液且然后将该反应混合物冷却至室温，随后加入氯化钠并从其中分离有机相。在减压条件下浓缩所得有机相，向其中加入乙醚和1M硝酸银水溶液并在室温下将该混合物搅拌30分钟后，使放置反应混合物并从其中分离有机相。用1M硝酸银水溶液洗涤所得有机相，随后加入氯化钠且然后过滤。用无水硫酸镁干燥滤液并在减压条件下蒸馏出溶剂得到0.83g 3-环戊烯-1-醇，为淡黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.73(1H，brs)，2.29-2.36(2H，m)，2.61-2.69(2H，m)，4.51-4.54(1H，m)，5.72(2H，s)参比例81将2.00g 2-氨基-5-甲基苯甲酸悬浮于20mL水中，向其中逐滴加入1.18g氰酸钾和0.23mL乙酸和1mL水的混合物并将该混悬液在50℃下搅拌1.5小时。然后在向其中逐滴加入1.42g氢氧化钠溶于2mL水所得到的溶液后，向其中加入40mL水和20mL 1，4-二-噁烷并将该溶液在回流状态下加热的同时搅拌3.5小时。将该反应混合物用冰冷却，从其中过滤出沉淀的固体且然后向所得固体中加入30mL水和3mL的6M盐酸，然后将该体系在回流状态下加热的同时搅拌1.5小时。将该反应混合物冷却至室温，从其中过滤出所得沉淀并用水洗涤得到1.17g 6-甲基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，为白色固体。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue2.32(3H，s)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.69(1H，d，J＝0.8Hz)，11.09(1H，brs)，11.18(1H，brs)
参比例82将0.636g硼氢化钠加入到22mL冰冷的乙醇中，向其中逐滴加入1.09g氯化钙溶于14mL乙醇所得到的溶液，随后加入1.20g 5-(乙氧羰基)-2-吡啶甲酸1/2钙盐并将该混合物在室温下搅拌1小时。将加入了2.8mL浓硫酸的该反应混合物在回流状态下加热的同时搅拌6小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压条件下浓缩，随后依次加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿且然后从其中分离有机相。用饱和氯化钠溶液洗涤所得有机相并用无水硫酸镁干燥洗涤的相且在减压条件下蒸馏出溶剂得到0.34g 5-(羟甲基)-2-吡啶甲酸乙酯，为淡黄色固体。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.45(3H，t，J＝7.1Hz)，2.32(1H，brs)，4.48(2H，q，J＝7.1Hz)，4.84(2H，s)，7.86(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，8.13(1H，d，J＝7.9Hz)，8.71(1H，d，J＝1.3Hz)参比例83将23.30g氢氧化钠溶于118mL水并用冰冷却，在20分钟内向其中逐滴加入9.23mL溴且然后在-10℃下1小时内逐滴加入9.80g 1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-乙酮溶于88mL 1，4-二噁烷所得到的溶液。将所得的反应混合物冷却至室温，向其中加入水且然后从其中分离水相。向水相中加入7.23g硫代硫酸钠溶于100mL水所得到的溶液且然后进一步加入12M盐酸至该水相的pH值达到2。从其中过滤出所得沉淀并用水洗涤得到8.20g 2-氟-4-甲氧基苯甲酸，为白色固体。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue3.83(3H，s)，6.84-6.92(2H，m)，7.83(1H，t，J＝8.8Hz)，12.86(1H，brs)参比例84将1.70g 4-(甲氧基甲氧基甲基)-2-甲基苯甲醛溶于10mL乙腈，在5-10℃下向其中依次加入溶于7mL水的3.69g磷酸二氢钠二水合物和溶于3mL水的1.58g 80％的次氯酸钠和1.5mL 30％过氧化氢水溶液且然后在室温下将该溶液搅拌20分钟。然后向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水并从其中分离水相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相且在减压条件下蒸馏出溶剂。将所得残余物溶于18mL甲醇，向其中加入9mL的6M盐酸并将该混合物在回流状态下加热的同时搅拌4.5小时。将该反应混合物冷却至室温并倾入氯仿和水的混合物，然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相且在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1]得到1.30g 4-(羟甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯，为淡黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.89(1H，brs)，2.61(3H，s)，3.87(3H，s)，4.71(2H，s)，7.22-7.26(2H，m)，7.91(1H，d，J＝8.0Hz)参比例85将14.17g 4-溴-2-羟基苯甲酸、16.3mL碘甲烷和27.07g碳酸钾悬浮于142mL N，N-二甲基甲酰胺中且将该混悬液在75℃搅拌5小时。向其中再加入4.1mL碘甲烷和9.02g碳酸钾并将该混合物在105℃下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温，将该体系加入到乙酸乙酯和冰冷水的混合物中并用6M盐酸调节至pH2以便分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相且在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝3∶1]得到5.62g黄色油状物。将所得油状物溶于30mL甲醇，向其中加入10mL 20％氢氧化钠水溶液并将该混合物在室温下搅拌1小时。用6M盐酸将加入水的该反应混合物调节至pH2，随后加入氯仿并从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相且在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1]得到5.62g4-溴-2-甲氧基苯甲酸，为淡黄色固体。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δvalue3.84(3H，s)，7.20(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.33(1H，d，J＝1.6Hz)，7.58(1H，d，J＝8.0Hz)，12.81(1H，brs)参比例86按照与参比例85类似的方式获得4-异丁氧基-2-甲基苯甲酸。
NMR(90MHz，DMSO-d6)δvalue0.98(6H，d，J＝6.6Hz)，1.7-2.3(1H，m)，2.52(3H，s)，3.79(2H，d，J＝6.4Hz)，6.77-6.84(2H，m)，7.84(1H，d，J＝9.3Hz)参比例87将2.20g 2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯溶于165mL苯，在室温下向其中依次加入16.63g N-溴琥珀酰亚胺和1.22g 2，2’-偶氮二异丁酰腈并将该混合物在回流状态下加热的同时搅拌15小时。将该反应混合物冷却至室温且然后在减压条件下蒸馏出溶剂。将所得残余物溶于22mL N，N-二甲基甲酰胺，在室温下向其中加入5.21g乙酸钾并将该溶液在相同温度下搅拌30分钟。将该反应混合物加入到水和乙酸乙酯的混合物中且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相且在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝5∶1]得到0.64g 2-[(乙酰氧基)甲基]-1，3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯，为黄色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.22(3H，s)，3.98(3H，s)，5.51(2H，s)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，8.70(1H，d，J＝1.6Hz)参比例88
将3.00g 4-甲基苯甲酸悬浮于30mL二氯甲烷和20μl N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂，在室温下向其中逐滴加入2.9mL草酰氯并将该混悬液在室温下搅拌5.5小时。然后向该反应混合物中加入1.79g一甲胺盐酸盐，在冰浴中向该体系中逐滴加入15.4mL三乙胺并将该混合物在室温下搅拌1小时。用6M盐酸将加入水的该反应混合物调节至pH3且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相且在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂氯仿∶丙酮＝5∶1]得到2.11g N，4-二甲基苯甲酰胺，为淡橙色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.39(3H，s)，3.01(3H，d，J＝4.8Hz)，6.11(1H，brs)，7.23(2H，d，J＝7.6Hz)，7.66(2H，d，J＝8.0Hz)参比例89按照与参比例88类似的方式获得N，N，4-三甲基苯甲酰胺。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.37(3H，s)，2.99(3H，brs)，3.10(3H，brs)，7.19(2H，d，J＝7.6Hz)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)参比例90将1.00g 2-[4-(溴甲基)苯基]乙酸悬浮于5mL的氯化氢的4M乙醇溶液中并将该混悬液在室温下搅拌2小时。在减压条件下浓缩该反应混合物得到0.954g 2-[4-(溴甲基)苯基]乙酸乙酯，为淡棕色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，3.61(2H，s)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，4.57(2H，s)，7.28(2H，d，J＝7.8Hz)，7.34(2H，d，J＝7.9Hz)参比例91将5.00g乙硫酰胺悬浮于50mL乙醇中，在室温下向其中逐滴加入9.3mL 3-溴-2-氧代丙酸乙酯并将该混悬液在回流状态下加热的同时搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温并加入到乙酸乙酯和水的混合物中，随后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相且在减压条件下蒸馏出溶剂得到2.30g 2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯，为白色固体。
NMR(90MHz，CDCl3)δvalue1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，2.77(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，8.04(1H，s)参比例92将25.0g 2-硫烷基苯甲酸悬浮于125mL乙醇中，向其中依次加入14.3g氢氧化钠和31.7mL 2-溴-1，1-二乙氧基乙烷并将该混悬液在回流状态下加热的同时搅拌3.5小时。在减压条件下浓缩该反应混合物并将所得残余物溶于250mL N，N-二甲基甲酰胺，向其中加入15.1mL碘甲烷和67.2g碳酸钾且然后在室温下将该混合物搅拌1小时。将该反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相且在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1]得到黄色油状物。将该产物溶于250mL甲苯，向其中加入100mL 85％的磷酸并该溶液在回流状态下加热的同时搅拌4.5小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水并通过C盐过滤以便从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相且在减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化[洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝10∶1]得到20.5g 1-苯并噻吩-7-甲酸甲酯，为黄色油状物。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue4.03(3H，s)，7.40(1H，d，J＝5.6Hz)，7.45(1H，t，J＝7.6Hz)，7.58(1H，d，J＝5.6Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.2，0.8Hz)，8.11-8.13(1H，m)参比例93将4.42g 2-(羟甲基)-1-苯并噻吩-5-甲醛悬浮于44mL二氯甲烷中，在25-30℃下向其中依次逐滴加入20.0mL N-乙基二异丙胺和5.2mL氯甲基甲醚并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物倾入水并用6M盐酸调节至pH 7.5且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相且在减压条件下蒸馏出溶剂得到5.40g棕色油状物。将所得油状物溶于20mL四氢呋喃并在冰浴中将该溶液逐滴加入到由7.62g硝酸银和3.78g氢氧化钠制备的40mL氧化银的含水混悬液中且然后将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物通过C盐过滤并将加入6M盐酸的滤液调节至pH2，随后向其中加入乙酸乙酯且然后从其中分离有机相。在用饱和氯化钠溶液洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相且在减压条件下蒸馏出溶剂。将6.00g所得黄色固体溶于60mL N，N-二甲基甲酰胺，向其中加入7.90g碳酸钾和2.1mL碘甲烷并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中且然后从其中分离有机相。在用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相且在减压条件下蒸馏出溶剂得到黄色固体。将所得固体溶于50mL甲醇，向其中加入10mL的6M盐酸并将该混合物在回流状态下加热的同时搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温并倾入乙酸乙酯和水的混合物以便分离有机相。在用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液依次洗涤所得有机相后，用无水硫酸镁干燥洗涤的相且在减压条件下蒸馏出溶剂得到3.50g 2-(羟甲基)-1-苯并噻吩-5-甲酸甲酯，为黄色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)δvalue2.03(1H，t，J＝5.4Hz)，3.96(3H，s)，4.96(2H，d，J＝4.8Hz)，7.29(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，7.97(1H，dd，J＝8.8，1.6Hz)，8.43(1H，d，J＝1.6Hz)工业实用性本发明的新二苯甲酮衍生物及其盐具有极佳的抗关节炎活性和对因关节炎导致的骨组织破坏的抑制作用；此外，本发明的新二苯甲酮衍生物及其盐提供了高度安全性和极佳的体内药代动力学特性且由此用作关节炎的治疗药物。含有上述二苯甲酮衍生物或其盐的用于AP-1过度表达所涉及疾病的预防/治疗药物和抗AP-1活性的抑制剂因其对AP-1活性的抑制活性可用作AP-1过度表达所涉及疾病的预防/治疗药物。
权利要求
1.由下列通式表示的二苯甲酮衍生物或其盐 其中R1代表取代或未被取代的杂环基、取代的苯基或取代或未被取代的烷基；Z代表取代或未被取代的亚烷基；R2代表取代或未被取代的杂环基、取代或未被取代的杂环羰基或保护或未被保护的羧基；R3代表氢原子、卤原子、氰基、硝基、保护或未被保护的羧基、保护或未被保护的羟基、保护或未被保护的氨基、巯基、氨基甲酰基或取代或未被取代的烷基、链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基；R4代表取代或未被取代的烷氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷基、环烷基、杂环-氧基或杂环基；R5代表氢原子、卤原子或羟基；条件是当R1代表取代或未被取代的烷基时，R4代表取代或未被取代的环烷氧基、被取代或未被取代的苯基或杂环基取代的烷氧基或取代或未被取代的杂环-氧基。
2.权利要求1所述的二苯甲酮衍生物或其盐，其中R1是取代或未被取代的杂环基或取代的苯基；R2是被烷基保护或未被烷基保护的羧基；R3是保护或未被保护的羟基；R4是取代或未被取代的环烷氧基；R5是氢原子；且Z是亚烷基。
3.权利要求1或2所述的二苯甲酮衍生物或其盐，其中R1是取代或未被取代的杂环基；R2是羧基；且R3是羟基
4.权利要求1所述的二苯甲酮衍生物或其盐，其中R1是取代或未被取代的杂环基或取代的苯基；R2是被取代的烷基保护的羧基；R3是保护或未被保护的羟基；R4是取代或未被取代的环烷氧基；R5是氢原子；且Z是亚烷基。
5.权利要求1或4所述的二苯甲酮衍生物或其盐，其中R1是取代或未被取代的杂环基；R2是被取代的烷基保护的羧基；且R3是羟基。
6.用于AP-1过度表达所涉及疾病的预防药或治疗药，包括权利要求1-5中任意一项所述的化合物或其盐。
7.用于自身免疫病的预防药或治疗药，包括权利要求1-5中任意一项所述的化合物或其盐。
8.权利要求7所述的预防药或治疗药，其中所述的自身免疫病是类风湿性关节炎。
9.包括权利要求1-5中任意一项所述的化合物或其盐的AP-1抑制剂。
全文摘要
由于具有抗关节炎作用、抑制由关节炎诱发的骨折并具有高度安全性，所以由下列通式代表的二苯甲酮衍生物或其盐用作在体内具有良好动力学特性的关节炎的治疗药其中R
文档编号C07C259/10GK1602291SQ0282481
公开日2005年3月30日 申请日期2002年11月13日 优先权日2001年11月16日
发明者广野修一, 盐泽俊一, 茶木久晃, 小坪弘典, 田中正, 相川幸彦 申请人:富山化学工业株式会社, 广野修一, 盐泽俊一