专利名称：一种乙酰胺衍生物的新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及生殖领域，也属于生殖健康、优生优育领域。更具体说本发明是关于一类能极大促进正常哺乳动物包括人生殖能力的提高、也能用来治疗哺乳动物包括人生育能力低下或不孕不育的乙酰胺类化合物。
人口的迅速增长，需要人类寻找更多的食物，尤其是高蛋白的肉食，而目前主要的肉类由哺乳动物猪、牛、羊、马、驴等生产，牛、马、驴在生产劳动中还是重要的劳力，能为人类的生产劳动带来很大方便。因此，寻找能极大促进哺乳动物生殖能力的药物，能为人类带来具大的财富。显然，本发明对珍稀动物繁衍保护也具有重要意义。
随着环境污染的日益严重、人们生活节奏的加快及生活压力的增加，人类生育能力都有不同程度的下降，男性生育能力下降更多，近50年来的调查表明，男性精液精子数量下降了近一半，男性低育、不育患者不断增多。
由于人类生精过程及其复杂，受影响的因素很多，目前对于特发性少精、弱精、死精子及畸形精子所致男性不育的发生机理尚不清楚，可能与环境、生活习惯、心理状况、工作压力都有关系，治疗上无有效药物，治疗效果很不理想。而生儿育女是人类生殖繁衍生殖的基础，因此，寻找安全、高效、低毒副作用的促生育药物、治疗男性低育、弱育及不育的药物是迫切的需要。
美国专利US19990929曾报道莫达非尼具有增加男性精子数量、提高精子活动度，提高性生活能力及提高女性生育力的作用，从而可以用来治疗男女不育及性功能紊乱，文中表明，莫达非尼剂量200mg/kg/day，使用30天后能使正常SD大鼠的精子数量达空白对照组的168％。但该化合物具有精神兴奋作用，使用后具有成瘾滥用的潜力，为精神兴奋剂，被美国列为第四类受控制物质，使其使用受到一定的限制。
本发明的目的之一就是要提供能高效促进正常哺乳动物生殖生育的药物；本发明的另一目的是为了提供能高效预防、治疗哺乳动物包括人低育、弱育及不孕不育的药物；本发明的另一目的是为了寻找能提高雄性哺乳动物包括人精液质量，提高雄性哺乳动物包括人精子数量和质量，促进生育及优生优育的药物；本发明的另一目的是为了寻找较莫达非尼促生育作用更强，而无中枢兴奋作用或中枢兴奋作用很弱而选择性作用于生殖系统的哺乳动物包括人的促生育药物。
本发明所述弱育、低育是指生殖能力低于正常值。男性低育、弱育是指按WHO规定男性的精液变量如精子数量、活力、正常形态等数值范围低于正常值。女性低孕、低育是指女性卵子产生能力、内分泌功能低下、输卵管及子宫发育不全等造成的女性生育能力低下。不孕不育按WHO的标准定义。本发明所指哺乳动物包括人。
下面的式(I)所示化合物在生殖领域的新用途 具体而言，本发明为式(I)所示化合物及光学异构体、其制药学可接受的盐、或包含其中任一化学实体的组合物在制备促进正常哺乳动物提高生育能力药物及预防或治疗哺乳动物低育、弱育、不育药物中的用途，
其中a为苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)单取代或多取代苯基。
R1为苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)单取代或多取代苯基；吡啶基。
R2、R3可相同或不同，为氢；甲基。
n＝1或2。当n＝1时，R4、R5为不同取代基，基中一个为羟基或C1-4烷氧基；另一为为氢或吡啶甲基或C1-8烷基。当n＝2时，R4、R5可相同或不同，为氢；吡啶甲基；C1-8烷基；羟基；C1-4烷氧基；优选的化合物为2-[(二苯甲基)磺酰基]-乙酰胺(化合物1)；2-[(4-氯苯基苯甲基)磺酰基]-乙酰胺(化合物2)；2-[(二苯甲基)亚磺酰基]-N-羟基-乙酰胺(化合物3)；2-[(4-氯苯基苯甲基)亚磺酰基]-N-羟基-乙酰胺(化合物物4)。对应结构如下
上述化合物的制备方法在EP0283362、US4177290、EP0233106、WO95/01171、WO95/01333等专利及其它期刊文献中已经公开。如化合物(1)2-[(二苯甲基)磺酰基]-乙酰胺的制备，在EP0283362中已经充分公开，采用2-[(二苯甲基)巯基]-乙酰胺在乙酸中用过氧化氢氧化即得，反应式如下所示 其它的磺酰其类似物，均可按此种方法制得。而化合物(3)2-[(二苯甲基)亚磺酰基]-N-羟基-乙酰胺及其类似物也可按陈芬儿(《有机药物合成法》(第一卷)34-35，中国医药科技出版社，1998年)中所述的方法制得，如下式所示
本发明所述化合物与US6465519所公开的化合物莫达非尼结构不同，莫达非尼为亚砜乙酰胺类化合物，而本发明所设计的化合物为砜类化合物和乙酰氧肟酸类化合物，它们不是同系物，也不是同类化合物，与莫达非尼相比结构变化很大。根据药物化学常识，化合物结构中增加羟基及氧化后，往往会使药理作用发生很大变化，本来有效的药物可能会变成无效的药物，本来有此种作用的药物会变成具有他种作用的药物。美国专利US6465519只公开了莫达非尼一个化合物的促生育作用，因而对其构效关系无从谈起，根本无法预料莫达非尼同系物的药理作用是否会与莫达非尼相似，更不能预测本发明所公开的非同类化合物的促生育作用。
我们在实验中却惊奇地发现本发明公开的化合物具有惊人的促生育作用，能促进雄性哺乳动物精子数量、精子活力惊人地增加，促进生殖功能全面提高，而无其它副作用。能促进雌性哺乳动物卵巢、输卵管、子宫发育，促进雌性哺乳动物生殖能力的提高。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1.2-[(二苯甲基)巯基]乙酰胺的制备在10升三口瓶中加入1.2kg硫脲和2升37％的氢溴酸，然后加入4升去离子水，加热至60℃，一次性加入二苯甲醇2kg，加完后继续反应3小时，冷却，过滤，水洗，干燥，得白色二苯甲基巯基甲脒氢溴酸盐，收率为99％。
取上述产物33g加入250ml三口瓶中，加入25ml水和12.5gNaOH配成的碱液，加热升温至60℃，反应体系成均一溶液，即成巯代二苯甲醇或其钠盐溶液。然后降温至50℃，分批加入氯代乙酰胺共10.96g，加完氯代乙酰胺后，继续于60℃反应4小时，降温，过滤，干燥，得白色腊状固体27g，为二苯甲基巯基乙酰胺，m.p.105-108℃(文献108.5℃)，收率为95％，HPLC分析显示其含量大于99％。1H-NMR(CHCl3)σ7.00-8.00(10H，m，ph2)，6.50(1H，s，NH)，5.82(1H，s，NH)，5.18(1H，s，CH)，3.07(2H，s，CH2)。
实施例2制备2-[(二苯甲基)磺酰基]-乙酰胺在250ml单口瓶中，加入22g二苯甲基硫基乙酰胺和50ml冰醋酸，室温磁力搅拌下滴加30％过氧化氢，反应放热，控制反应温度为35-65℃，点板检测反应(硅胶板GF254规格20*20mm，厚度0.20-0.25mm，青岛海洋化工厂；展开剂 乙酸乙酯∶石油醚∶甲醇＝1∶1∶1，产物Rf＝0.2)，当原料反应完全时加水50ml，析出白色固体，过滤，水洗，干燥，乙醇重结晶，得2-[(二苯甲基)磺酰基]乙酰胺，m.p.194-196℃。
实施例3制备2-[(二苯甲基)亚磺酰基]-N-羟基-乙酰胺；在三口瓶中加入95％乙醇50ml，加入氢氧化钠4.2克，成均相，然后加入盐酸羟胺3.48克，析出氯化钠固体，搅拌下加入2-[(二苯甲基)亚磺酰基乙酸甲酯13.8克，点板检测反应进行的程度，展开剂为乙酸乙酯∶石油醚∶乙醇＝10∶10∶1。反应完成后减压除去乙醇，得白色固体，加水溶解成均一相，加浓盐酸调PH至2.0，析出白色固体，过滤，得粗品，干燥，用异丙醇∶乙酸乙酯＝3∶2重结晶(或异丙醇)，得2-[(二苯甲基)亚磺酰基]-N-羟基-乙酰胺，M.p.178-180℃。
实施例42-[(二苯甲基)磺酰基]乙酰胺(药物1)及2-[(二苯甲基)磺酰基]-N-羟基-乙酰胺(药物3)及莫达非尼的促雄性SD生育能力增加作用动物正常成年雄性SD大鼠，体重为200～260g，共30只，分为药物1组、药物3组和溶剂对照组四组，每组10只。给药方式胃灌法，溶剂对照组每次灌服3％淀粉糊液2ml/只/日；各给药组每天现配现用，分别将药物细粉用3％淀粉糊配制成药液(2ml/只/日)。每两周调整给药剂量。给药剂量药物1为50mg/kg/day；药物3为50mg/kg/day。给药30天后处死，每只动物取附睾尾管腔内精子、睾丸、附睾尾和前列腺组织，观察下列指标精子数量及活动度(在37℃BWW液中温孵1小时，进行精子计数及统计学处理)；分别将睾丸、附睾尾和前列腺组织固定、脱水、石蜡包埋、切片、染色，然后用显微镜观察。结果表明给药1组和3组每克精液平均精子数±s分别为(892±99)×104/g、(868±112)×104/g，而对照组仅为(456±104)×104/g，给药1、3组精子数量分别为对照组的196％和190％，显著高于对照组。组织学观察表明给药1、3组动物睾丸曲细精管精子发生分期明显，与对照组相比精子发生非常规律，发生过程细胞无退化现象。同步减数分裂相非常明显清晰。给药组动物附睾尾管腔内充满大量成熟精子，管间的间质部分明显比对照组少，上皮亮细胞功能活跃，前列腺功能也处于活动期，管腔中可见大量淀粉样分泌物。在给药过程中，给药1、3组未见SD大鼠兴奋样作用。实验结果表明，给药1、3组精子数量分别为对照组的196％和190％，较美国专利US6465519公开的莫达非尼200mg/kg/day时的促生精作用更强，莫达非尼200mg/kg/day只能使正常SD大鼠的精子数量增加为对照组的168％。
权利要求
1.式(I)所示化合物及光学异构体、其制药学可接受的盐、或包 含其中任一化学实体的组合物在制备提高哺乳动物生育能力药物及治疗或预防哺乳动物包括人低育、弱育、不育、性功能紊乱药物中的用途，其中a为苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)单取代或多取代苯基。R1为苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)单取代或多取代苯基；吡啶基。R2、R3可相同或不同，为氢；甲基。n＝1或2。当n＝1时，R4、R5为不同取代基，基中一个为羟基或C1-4烷氧基；另一为为氢或吡啶甲基或C1-8烷基。当n＝2时，R4、R5可相同或不同，为氢；吡啶甲基；C1-8烷基；羟基；C1-4烷氧基；
2.根据权利要求1，所述化合物为2-[(二苯甲基)磺酰基]-乙酰胺；2-[(4-氯苯基苯甲基)磺酰基]-乙酰胺；2-[(二苯甲基)亚磺酰基]-N-羟基-乙酰胺；2-[(4-氯苯基苯甲基)亚磺酰基]-N-羟基-乙酰胺。
3.根据权利要求1所述，哺乳动物为雄性哺乳动物包括男人。
4.根据权利要求3所述，低育、弱育、不育为雄性哺乳动物包括男人少精、弱精、畸形精子、死精及无精所致低育、弱育或不育。
5.根据权利要求2所述，哺乳动物为雄性哺乳动物包括人。
6.根据权利要求5所述，弱育、不育为雄性哺乳动物包括人少精、弱精、畸形精子、死精了及无精子所致低育、弱育或不育。
全文摘要
本发明是关于式(I)化合物的新用途，式(I)所示化合物具有促进正常哺乳动物包括人生殖能力的提高作用，能用来促进哺乳动物包括人的繁殖，治疗哺乳动物包括人生育能力低下或不孕不育，尤其能促进雄性哺乳动物包括人精子数量极大增加，精子质量提高，能治疗性功能紊乱，同时没有或基本没有中枢兴奋等副作用。
文档编号C07C317/26GK1523012SQ03104869
公开日2004年8月25日 申请日期2003年2月21日 优先权日2003年2月21日
发明者林善良 申请人:北京瑞康医药技术有限公司