一种苯并(c)吖啶酰胺基硫脲衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，特别涉及抗肿瘤药物技术领域，尤其涉及一种苯并（c) 吖啶酰胺基硫脲衍生物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 吖啶是一类具有大环共辄体系的含氮有机杂环化合物，其芳香结构可以很好地嵌 入到DNA双螺旋中，可阻断癌症细胞的复制，在抗肿瘤方面表现出重要的意义。在吖啶衍生 物中，叮啶基是药物与DNA的结合部分，药物抗肿瘤和致突变作用跟吖啶基环与DNA的亲和 性紧密相关。此外，本发明人在申请号为：201410521970. 6的专利申请文件中公开了一种 吖啶酰胺基硫脲类衍生物及其制备方法和用途，以吖啶为母环，合成吖啶酰胺基硫脲类衍 生物具有抗癌活性，但是抗癌活性相对较弱。在这基础上本发明人通过研究发现用苯并吖 啶作为母环比吖啶作为母环的活性强很多。本发明的创新之处在于通过在苯并（c)吖啶环 的7-位上连接活性基团含甲氧基酰胺基硫脲结构，合成新型含甲氧基苯并（c)吖啶衍生 物，该衍生物目前尚未有报道。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于克服以上不足，并且填补研究的空白，提供一种苯并（c)吖啶 酰胺基硫脲衍生物，本发明用苯并吖啶作为母环比吖啶的活性强很多，同时通过在苯并（c) 吖啶环的7-位上连接活性基团含甲氧基酰胺基硫脲结构，合成新型含甲氧基苯并（c)吖啶 衍生物，活性叠加，在改造后的苯并吖啶分子能够具有更高的DNA嵌入能力，从而增强它们 的抗肿瘤活性、选择性，并同时能降低其毒性；抗癌活性比吖啶酰胺基硫脲类衍生物大大增 强。
[0004] 本发明的另一个目的提供一种种苯并（c)吖啶酰胺基硫脲衍生物制备方法。
[0005] 本发明提供的技术方案为：
[0006] -种种苯并（c)吖啶酰胺基硫脲衍生物，其具有结构式④：
[0008]理化性质：橙黄色粉末，沸点：164-1681^? NMR(DMS0-d6,400MHz)，δ :11· 33 (br， s，lH，-NH)，10.76 (br，s，lH，-NH)，10.34 (br，s，lH，-NH)，9.45 (s，lH，ArH)，9.41 (d，lH， J = 8. 5, ArH)，8. 38 (d，1H，J = 8. 5, ArH)，8. 31 (s，1H，ArH)，8. 16 (d，2H，J = 7. 2, ArH)， 8. 13(d，1H，J = 7. 2, ArH)，8. 00-8. ll(m，2H，ArH)，7. 91-8. 04(m，2H，ArH)，7. 82(d，1H，J = 7. 2, ArH)，7. 71 (d，1H，J = 7. 2, ArH)，7. 63-7. 68 (m，2H，ArH) ;13C NMR(DMS0-d6,100MHz)， δ 184. 32, 167. 72, 148. 11，148. 06, 143. 12, 134. 10, 133. 11，132. 89, 132. 26,131. 43， 130. 79,130. 28,129. 77,129. 23,128. 57,128. 23,126. 43,124. 25,123. 12 ;
[0009] -种种苯并（c)吖啶酰胺基硫脲衍生物的制备方法，所述种苯并（c)吖啶酰胺基 硫脲衍生物的合成路线如下：
[0011] 所述苯并（C)吖啶酰胺基硫脲衍生物的制备方法包括以下步骤：
[0012] 1)以邻溴苯甲酸和萘胺为原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，加入正戊醇作为溶剂，经 乌尔曼反应得到化合物N-萘基邻氨基苯甲酸①；
[0013] 2)所述化合物N-萘基邻氨基苯甲酸①与三氯氧磷经过关环反应，制得化合物 7_氯苯并（c)吖啶②；
[0014] 3)所述化合物7-氯苯并（c)吖啶②在相转移催化剂四丁基溴化铵和十二烷基三 甲基氯化铵作用下，与硫氰化钠发生亲核取代反应制得7-苯并（c)吖啶异硫氰酸酯③；
[0015] 4)将7-苯并（c)吖啶异硫氰酸酯③溶于无水乙醇后加入对甲氧基苯甲酰肼，回流 反应，反应过程中橙黄色粉末固体析，抽滤后即得目标产物7-苯并（c)吖啶对甲氧基苯甲 酰胺基硫脲④。
[0016] -种所述的苯并（c)吖啶酰胺基硫脲衍生物在制备抗肿瘤药物中应用。
[0017] 进一步地，所述苯并（c)吖啶酰胺基硫脲衍生物与辅料组合制成注射剂、片剂、丸 剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
[0018] 进一步地，所述辅料为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三乙酸甘油酯、甘油、糊 精、聚维酮、十Λ醇、硬脂酸、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氢钠、碳酸妈、低取代羟 丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉中的几种，与辅料组合制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬 浮剂或乳剂使用后利于人体吸收，使得药效充分发挥，看肿瘤效果更加显著，并且方便使 用。
[0019] 本发明用苯并吖啶作为母环比吖啶的活性强很多，同时通过在苯并（c)吖啶环的 7-位上连接活性基团甲氧基酰胺基硫脲结构，合成新型含甲氧基苯并（c)吖啶衍生物，活 性叠加，在改造后的苯并（c)吖啶分子能够具有更高的DNA嵌入能力，从而增强它们的抗肿 瘤活性、选择性，抗癌活性比吖啶酰胺基硫脲类衍生物大大增强，该合成的化合物是7-苯 并（c)吖啶对甲氧基苯甲酰胺基硫脲，本发明所采用的制备化合物7-苯并（c)吖啶对甲氧 基苯甲酰胺基硫脲的方法，使得目标产物7-苯并（c)吖啶对甲氧基苯甲酰胺基硫脲的产率 比原先的制备方法大大提高，同时7-苯并（c)吖啶对甲氧基苯甲酰胺基硫脲的纯度也增高 了，而且制备方法简单易于操作，反应时间短，经体外抗肿瘤实验表明，该化合物具有强的 抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物中应用，与药学可接受的辅料组合制成注射剂、片剂、丸剂、 胶囊、悬浮剂或乳剂。
【附图说明】
[0020] 图1为7-苯并（C)吖啶苯甲酰胺基硫脲核磁共振氢谱；
[0021] 图2为7-苯并（c)吖啶苯甲酰胺基硫脲核磁共振碳谱。
【具体实施方式】
[0022] 结合下面实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书 文字能够据以实施。
[0023] 实施例1
[0024] -种种苯并（c)吖啶酰胺基硫脲衍生物，其具有结构式：
[0026] 所述种苯并（c)吖啶酰胺基硫脲衍生物的合成路线如下：
[0028] 7-苯并（c)吖啶对甲氧基苯甲酰胺基硫脲④的制备，其具体步骤如下：
[0029] 1)在三颈瓶中，加入15份邻溴苯甲酸、8份萘胺、13份碳酸钾和0. 7份铜粉，加入 70份正戊醇作为溶剂，10(TC反应1小时后，减压除去正戊醇后，再加入450份水，温度75°C 反应25分钟，过滤后用水洗涤滤饼，收集洗涤后的水与滤液合并，用浓盐酸酸化至PH值为 2,析出大量紫黑色沉淀，抽滤，所得黑色固体用丙酮重结晶，干燥后得到N-萘基邻氨基苯 甲酸①，正戊醇作为溶剂能很好的溶解邻溴苯甲酸和萘胺，从而提高了反应产物的产率；
[0030] 2)在圆底烧瓶中，加入上述得到的20份N-萘基邻氨基苯甲酸①及8份三氯氧 磷，在12分钟内将反应物的温度加热至80°C，反应物沸腾反应，待沸腾趋缓，将温度升高至 105°C，反应2小时后，冷却至室温，将圆底烧瓶中的物质缓慢倾入浓氨水、碎冰和氯仿的混 合物中，其中待固体完全溶解，静止后分离出氯仿层，水层再用氯仿萃取1次，合并氯仿萃 取液，用无水氯化钙干燥10小时后，过滤，蒸除溶剂，得到7-氯苯并（c)吖啶②；
[0031] 3)在圆底烧瓶中，加入14份7-氯苯并（c)吖啶②及160份丙酮，回流溶解后加 入11份硫氰化钠、〇. 1份四丁基溴化铵和〇. 05十二烷基三甲基氯化铵，反应2h后，有黄色 固体粉末析出，抽滤，水洗涤后得到7-苯并（c)吖啶异硫氰酸酯③，其中四丁基溴化铵和 十二烷基三甲基氯化铵复配使用作为相催化剂，大大提高的反应速率，缩短了反应时间，产 物7-苯并（c)吖啶异硫氰酸酯纯度增加；
[0032] 4)在圆底烧瓶中，加入10份7-苯并（c)吖啶异硫氰酸酯③及50份乙醇，后加入 11份对甲氧基苯甲酰肼，回流反应2h，反应过程中有大量固体析出，冷却抽滤得橙黄色固 体即为7-苯并（c)吖啶对甲氧基苯甲酰胺基硫脲④，通过步骤3得到的纯度高7-苯并（c) 吖啶异硫氰酸酯作为反应物从而使得最终产物7-苯并（c)吖啶对甲氧基苯甲酰胺基硫脲 ④的纯度也相应提高。
[0033] 可将步骤4)得到的其中3份7-苯并（c)吖啶对甲氧基苯甲酰胺基硫脲与8份乙 醇、2份丙二醇、2份聚乙二醇组合制成注射剂；将其中2份7-苯并（c)吖啶对甲氧基苯甲 酰胺基硫脲与3份二甘醇、1份三乙酸甘油酯、1份甘油、2份碳酸钙、3份低取代羟丙基甲基 纤维素、1份硬脂酸镁、1份滑石粉、8份淀粉组合制成片剂；将其中1份7-苯并（c)吖啶对 甲氧基苯甲酰胺基硫脲与1份甘油、5份糊精、1份聚维酮、1份十八醇、0. 5份硬脂酸、0. 5份 微晶纤维素、0. 5份乳糖组合制成丸剂；将其中2份7-苯并（c)吖啶对甲氧基苯甲酰胺基硫 脲与2份甘露醇、1。5份碳酸氢钠、2份低取代羟丙基甲基纤维素、0. 5份硬脂酸镁、1滑石 粉组合制成胶囊；将其中2份7-苯并（c)吖啶对甲氧基苯甲酰胺基硫脲与5份乙醇、1份聚 乙二醇、2份碳酸钙、1份低取代羟丙基甲基纤维素、0. 5份硬脂酸镁组合制成悬浮剂；将其 中2份7-苯并（c)吖啶对甲氧基苯甲酰胺基硫脲与2份乙醇、1份丙二醇、1份聚乙二醇、2 份甘油、1份糊精、3份淀粉、0. 2份乳糖组合制成乳剂。
[0034] 实施例1所得到的7-苯并（c)吖啶对甲氧基苯甲酰胺基硫脲经过核磁共振氢 谱分析如图 1 所示得到以下数据NMR(DMS0-d6,400M Ηζ)，δ :11.33(br，s，lH，-NH)， 10. 76 (br，s，1H，-NH)，10. 34 (br，s，1H，-NH)，9· 45 (s，1H，ArH)，9· 41 (d，1H，J = 8· 5, ArH)， 8. 38 (d，1H，J = 8. 5, ArH)，8. 31 (s，1H，ArH)，8. 16 (d，2H，J = 7. 2, ArH)，8. 13 (d，1H，J =7.2, ArH)，8.00-8. ll(m，2H，ArH)，7.91-8.04(m，2H，ArH)，7.82(d，lH，J = 7.2, ArH)， 7. 71 (d，1H，J = 7. 2, ArH)，7. 63-7. 68 (m，2H，ArH);
[0035] 实施例1所得到的7-苯并（c)吖啶对甲氧基苯甲酰胺基硫脲经过核磁共振碳 谱分析如图 2 所示得到以下数据：13C NMR(DMS0-d6,100MHz)，δ 184. 32,167. 72,148. 11， 148. 06,143. 12,134. 10,133. 11，1