一种米拉贝隆分析对照品的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成的领域，涉及一种β_3肾上腺素受体激动剂(0-3adrenergic a g 〇 n i s t)米拉贝隆制备过程中产生的杂质的制备方法。
【背景技术】
[0002] 米拉贝隆商品名为Myrbetriq，由日本安斯泰来(Astellas)制药公司开发，于2011 年9月16日在日本上市，分子式为:C 21H24N4O2S，化学名为：（R)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)_ 4' -[2_[ (2-羟基_2_苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺。结构式为：
[0004] 米拉贝隆是一种高选择性的β-3肾上腺素受体激动剂，2012年6月28日经美国食品 药品监督管理局(FDA)批准用于治疗成年人膀胱过度活动症。
[0005] ΕΡ1559427、ΕΡ1440969等报道米拉贝隆的合成方法为：以对D-苦杏仁酸(化合物F) 与4-硝基苯乙胺(化合物G)为原料，在缩合剂作用下，缩合得到中间体(R)-2-羟基-Ν-[2-(4-硝基苯基）乙基]苯乙酰胺(化合物Η)，然后通过酰胺还原、硝基还原，再与2-氨基噻唑-4-乙酸(化合物D)进行缩合得到米拉贝隆(化合物Ε)，具体合成路线如Scheme 1所示：
[0007] 在合成米拉贝隆的过程中，会产生一种性质与米拉贝隆非常相似的副产物，SP2-(2-氨基-1，3-噻唑_4_基)-4 ' _[2_(苯乙基氨基）乙基]苯乙酰胺(化合物A)，很难通过重结 晶等常规方法将其除去。因此在合成目标化合物过程中，出于监控产物质量的目的，总是需 要纯净的化合物A作为对照品，以分析目标产物的纯度。
[0008] CN103641792报道了该副产物的合成方法：以苯乙酸（化合物J)与4-硝基苯乙胺 (化合物G)为原料，通过缩合反应、酰胺还原、硝基还原，再与2-氨基噻唑-4-乙酸(化合物D) 进行缩合得到化合物A，具体合成路线如Scheme 2所示：
[0010] 该方法以苯乙酸为原料，使用类似于合成米拉贝隆的方法，得到化合物A。该方法 合成步骤较长，反应复杂，成本高。因此寻求更加简单的合成方法是现有技术所期望的。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于提供一种新的化合物A，即，2-(2_氨基-1，3-噻唑-4-基)-4 '-[2-(苯乙基氨基）乙基]苯乙酰胺的合成路线，以克服现有技术所使用方法合成路线较长的 缺陷。
[0012] 根据本发明，化合物A的合成方法如Scheme 3所示，包括下述步骤：（1)在溶剂和酸 性条件下，氢气气氛中，在催化剂作用下，化合物B反应得到化合物C; (2)在溶剂和酸性条件 中，在缩合剂作用下，将化合物C与化合物D缩合得到化合物A。
[0014] 步骤(1)中，将化合物B溶于有机溶剂I中，在酸性条件下，氢气气氛中，由催化剂作 用下进行反应，得到化合物C。反应完毕后，过滤，滤液减压抽除溶剂，加入碳酸钠、二氯甲烷 或乙酸乙酯搅拌，分液，有机相水洗，干燥，减压抽除溶剂，重结晶得到化合物C粗品。
[0015] 可以用于步骤(1)的有机溶剂I可以选自卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂、 酯类溶剂、羧酸类溶剂、酮类溶剂、亚砜类溶剂。其中优选卤代烃、酯类和羧酸类溶剂，更优 选酯类和乙酸，最优选由二者组成的混合溶剂。本发明的一个难点在于，需要将两种官能团 同时转化，即，将羟基碳转化成亚甲基，将硝基转为氨基。因此反应环境要考虑这两种反应 的具体特点。发明人经过大量摸索，获得了可以较好实施的方案。
[0016] 在一种具体实施方案中，以乙酸为溶剂，加入适量硫酸，采用氢气还原法，以兰尼 镍或钯-碳为催化剂，其中优选10%钯-碳。化合物B的质量与有机溶剂的体积比为1:10-1: 30，优选为1:20。本方案中，化合物B与硫酸的摩尔比非常关键，优选的范围为1:1 -1:3，最优 选为I: I. 2。偏离这个比例，反应收率会显著下降。催化剂的质量是化合物B的5%-40%，优 选15-25 %，最优选为20 %。反应温度在0°C_60°C之间，优选35-45°C，最优选为38-40°C。采 用这种反应条件，可以反应体系在恒定温度下维持3-8小时。
[0017]在另一种更加优选的实施方案中，用乙酸乙酯和乙酸按3:1-1.5的体积比配成复 合溶剂，用98%浓硫酸提供强酸性反应环境，化合物B与硫酸的摩尔比为1:0.2-0.5,其中优 选0.2-0.3。在反应体系中加入化合物B摩尔量60 %的无水硫酸钙。采用该方案可以使用较 少量的溶剂，化合物B的质量与复合有机溶剂的体积比可以在1:3-10之间，通常1:5-9即已 足够。反应可以在30-60°C中反应2-10小时。可以在恒定的温度下进行。作为优选，可以现在 50-60°C反应1-2小时，然后在40°C以下反应1-2小时。采用这种实施方式，后处理较为简单， 收率也较高。反应结束后，过滤，减压抽滤除去溶剂，加入少量10 %碳酸钠溶液，用有机溶剂 分液，然后处理有机相，得到终产物。
[0018] 步骤(2)中，在水中，酸性条件下，缩合剂的作用下，将化合物C与化合物D进行缩合 反应，得到化合物A。反应完毕后加入碱性物质游离，过滤，重结晶得到化合物A。
[0019] 其中，所用的酸性物质为无机酸，优选为盐酸。所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺 (DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3_二甲胺基丙基)-3_乙基碳二亚胺(EDCI)、0-(苯并 三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鑰六氟磷酸盐(HBTU)，优选为1-(3_二甲胺基丙基)-3_乙基 碳二亚胺(EDCI)。所述的碱性物质为无机碱，优选为氢氧化钠。所述的化合物C的质量与水 的体积比为1:5-1:20。优选为1:15。所述的化合物C与酸性物质的摩尔比为1:1-1: 5。优选为 1:2.3。所述的化合物C与缩合剂的摩尔比为1:1 -1:1.5。优选为1:1.3。所述的化合物C与化 合物D的摩尔比为1:1-1: 5。优选为1:1.3。所述的化合物C与碱性物质的摩尔比为1:1-1: 5。 优选为1:3。所述的反应温度为0°C_60°C。优选为15°C。
[0020 ]本发明通过对米拉贝隆合成工艺进行优化，并从米拉贝隆工艺中的中间体化合物 B开始合成，得到米拉贝隆杂质化合物A。该方法操作简单，并大大降低了成本。
【具体实施方式】
[0021] 以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应构成对本发明的限制。
[0022] 实施例1
[0023] 4-[2_(苯乙基氨基）乙基]苯胺的制备
[0024]将2.(^(6.2謹〇1)化合物8、0.48?(1/(：(10%，含水68.14%)、0.748(7.4111111〇1)浓硫 酸与40mL冰乙酸混合，通入氢气，加热至38°C反应5h JLC检测反应完毕后，过滤，减压抽除 溶剂，加入15mL 20 %碳酸钠溶液，IOmL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取（IOmL X 2 )，合 并有机相，用饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压抽除溶剂，粗品通过