一种具有治疗冠心病活性的化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及与冠心病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及具有治疗冠心病活 性的化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 冠状动脉粥样硬化性心脏病是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管 腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病，常常被称为"冠心病"。但是冠 心病的范围可能更广泛，还包括炎症、栓塞等导致管腔狭窄或闭塞。世界卫生组织将冠心病 分为5大类:无症状心肌缺血(隐匿性冠心病）、心绞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭(缺血性 心脏病)和猝死5种临床类型。临床中常常分为稳定性冠心病和急性冠状动脉综合征。
[0003] 1987年~1993年我国多省市35~64岁人群调查（中国MONICA)发现，最高发病率为 108.7/10万（山东青岛），最低为3.3/10万(安徽滁州），有较显著的地区差异，北方省市普遍 高于南方省市。冠心病的患病率城市为1.59%，农村为0.48%，合计为0.77%，呈上升趋势。 冠心病在美国和许多发达国家排在死亡原因的第一位。然而，美国从20世纪60年代开始，出 现冠心病死亡率下降趋势。得益于60-80年代美国所进行的降低冠心病危险因素的努力，主 要是控制危险因素和改进心肌梗死的治疗。2009年中国城市居民冠心病死亡粗率为94.96/ 10万，农村为71.27/10万，城市高于农村，男性高于女性。
[0004] 冠心病的危险因素包括可改变的危险因素和不可改变的危险因素。了解并干预危 险因素有助于冠心病的防治。可改变的危险因素有:高血压，血脂异常（总胆固醇过高或低 密度脂蛋白胆固醇过高、甘油三酯过高、高密度脂蛋白胆固醇过低）、超重/肥胖、高血糖/糖 尿病，不良生活方式包括吸烟、不合理膳食(高脂肪、高胆固醇、高热量等）、缺少体力活动、 过量饮酒，以及社会心理因素。不可改变的危险因素有:性别、年龄、家族史。此外，与感染有 关，如巨细胞病毒、肺炎衣原体、幽门螺杆菌等。
[0005] 本发明公开了一种具有治疗冠心病活性的化合物，可用于制备治疗冠心病药物。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有治疗冠心病活性 的式I化合物。
[0007] 本发明的另一个目的是提供制备式I的化合物的方法。
[0008] 本发明的再一个目的是提供含有式I的化合物作为有效成分与一种或多种药学上 可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物共同用于治疗冠心病。
[0009] 本发明具有式I结构的化合物具有下述结构式：
[0013] 如式I结构的化合物在制备治疗治疗冠心病药物方面的用途。
[0014] 进一步地，所述式I化合物可以和药学上可以接受的载体或赋形剂混合制备临床 上可接受的药物制剂。
[0015] 进一步地，所述的药物制剂为口服给药制剂;肌肉或静脉给药制剂。
[0016] 进一步地，所述的口服给药制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、缓释制剂、滴丸。
[0017] 化合物A与对羟基氯反应，得到化合物C，然后与化合物D反应得到化合物E，化合物 E经二氯亚砜活化、与氨基乙醇硝酸酯经过酰胺化反应制得如式I所示化合物。
[0018] 本发明通过药理实验发现，如式I化合物具有治疗冠心病活性，可用于治疗心血管 疾病，对人体各器官基本无明显影响。因此，本发明的化合物能用于制备治疗冠心病药物， 其开发应用前景良好，可广泛应用于临床和医学研究。
[0019] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【附图说明】
[0020]图1为本发明制备得到的式I化合物的1H NMR图。
[0021]图2为本发明制备得到的式I化合物的结构式。
[0022]图3为本发明制备得到的式I化合物的制备路线。
【具体实施方式】 [0023] 实施例1:
[0024] 将5.61g(15mmol)化合物A用50mL四氢呋喃溶解在IOOmL圆底烧瓶中，再加入 3mmolDMF、20mmol化合物B，然后在60°C下边反应边搅拌，反应4小时。再加入IOOmL四氢呋 喃，用蒸馏水IOOmL X 3次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，最后采用硅胶柱色谱分 离方式进行提纯，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=2:1，得油状化合物C，ESI-MS，m/e = 495.93 ([m+nh4]+)〇
[0025] 将13mmol化合物C和15mmol化合物D溶于30mL DMF中，搅拌，加入3.59g(26mmol) K2CO3，100°C下继续搅拌直到原料消耗完毕(9小时）。反应混合物倾入IOOmL冰水中，搅拌，用 浓盐酸调节pH = 2,用50mLX 3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干 燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到E的纯品，ESI-MS，m/z = 502·17([Μ+Η]+)。
[0026] 取IOmmol化合物E溶于20mL四氢咲喃中，加入IOmmol二氯亚砜，室温下搅拌反应30 分钟，后加入3mmol TEA、IOmmol氨基乙醇硝酸酯并在室温下搅拌反应5小时。反应混合物倾 入IOOmL冰水中，搅拌，用50mL X 3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠 干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到I的纯品，ESI-MS，m/z = 590·2([Μ-Η] -)〇 [0027] 其物理性质：
[0028] 1H-NMRiaH(DMSO):2.35(s,3H),2.35(s,3H),3.15(t,2H),3.79(t,2H),4.99(s, 2H),4.99(s,2H),5.0(s,lH),6.5(d,lH),6.68(d,lH),6.81(s,1H),6.88(d,1H),6.88(d, lH),6.92(d,lH),6.98(s,lH),7.41(d,lH),7.97(d,lH),7.97(d,lH),8.0(t,lH)〇
[0029] 元素分析：理论值:C: 52.88 ,H: 4.44,N: 23.72,0:18.96。
[0030] 实测值:C: 52.86 ,H: 4.43 ,N: 23.74,0:18.97。
[0031 ] 实施例2:
[0032]本发明所述式I化合物的最大耐受性实验：
[0033]取体重20 ± 2g的小鼠40只，雌雄各半，按0.8mg/20g灌胃如式I化合物的浓度为 lOOmg/ml的混悬液，连续观察30天内动物的死亡情况，结果，30天内，所有动物进食活动正 常，没有死亡，未检测到LD 5O，认为其无毒。
[0034] 实施例3:
[0035]本发明所述式I所述化合物的药理活性的测试：
[0036] 1、抑制血小板聚集试验：
[0037]取体重为180_220g健康的Wistar大白鼠70只，雌雄各半，随机取10只大鼠作生理 盐水阴性对照组，其余60只大鼠随机分成两组。实验组:静脉注射式I化合物，阳性对照组： 静脉注射阿司匹林。各组均采用（300yg/kg，500yg/kg，800yg/kg)三个剂量组，均配成Img/ ml的溶液，连续给药六天。在第三天、第六天各采血2ml，其中0.8ml血加0.2ml枸椽酸钠 (3.8 % )抗凝，另取0.8ml血加0.2mlEDTA抗凝，将血标本放入血小板聚集仪用ADP诱导，检测 其凝聚力的变化。
[0038] 发现对照组血小板凝聚力明显高于式I化合物组和阿司匹林组，而血小板抑制力 则明显低于式I化合物组和阿司匹林组，都有显著差异(P〈〇. 04)，式I化合物组与同剂量的 阿司匹林组比较，两组也有显著差异，其中式I化合物的血小板抑制力明显高于阿司匹林， 而其血小板凝聚力则明显低于阿司匹林，且与剂量、持续给药时间呈正相关。
[0039] 2、血小板胞浆cGMP浓度检测：
[0040]样品采集如上。将EDTA抗凝血制备的PRP作血小板计数后，取200ylPRP加入10μ mol/L的ADP诱导血小板聚集。3000转/分钟，离心10分钟，弃去上清液，沉淀以4.75的醋酸缓 冲液悬浮后放入_20°C冰箱冻融一次，离心取上清液用1251-cGMP试剂盒检测血小板的cGMP 的浓度。结果式I化合物组cGMP含量上升且与给药剂量呈正相关，而加入精氨酸甲酯，cGMP 含量与生理盐水组比较含量变化不大，与只给式I化合物比较有显著性差异，进一步证实了 式I化合物能使组织中cGMP含量增加的效果。
[0041]由上述实施例表明，本发明的式I化合物是一种新型化合物，较安全、可以长期使 用，毒性较低，副作用较少，能有效抑制血小板凝集，适用于治疗冠状动脉粥样硬化，且不会 引起心率加快，抑制心脏兴奋的传导，适用于低剂量长期使用。
【主权项】
1. 一种式I结构的化合物：2. 合成权利要求1所定义的式I结构的化合物的方法，包括W下步骤：3. 如权利要求1所定义的式I结构的化合物在制备治疗治疗冠屯、病药物方面的用途。4. 根据权利要求3所述的应用，其特征在于:所述式I化合物可W和药学上可W接受的 载体或赋形剂混合制备临床上可接受的药物制剂。5. 根据权利要求4所述的应用，其特征在于:所述的药物制剂为口服给药制剂;肌肉或 静脉给药制剂。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于:所述的口服给药制剂为片剂、胶囊剂、颗粒 剂、缓释制剂、滴丸。
【专利摘要】本发明公开了一种具有治疗冠心病活性的化合物，并公开了其制备方法和用途。本发明通过药理实验发现，如式I化合物具有治疗冠心病活性，可用于治疗心血管疾病，对人体各器官基本无明显影响。因此，本发明的化合物能用于制备治疗冠心病药物，其开发应用前景良好，可广泛应用于临床和医学研究。
【IPC分类】A61P9/10, C07D257/04, A61P9/00
【公开号】CN105541741
【申请号】CN201610024743
【发明人】不公告发明人
【申请人】青岛友诚高新技术有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2016年1月14日