一种依泽麦布中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种依泽麦布中间体的制备方法，属药物合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 依泽麦布(Ezetimube)的化学名称是：1-(4_氟苯基)-3(R)-[3_(4-氟苯基)_3(S)_ 羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2_吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，结构式如下：
[0004] 依泽麦布是第一个也是惟一个批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂，自1987 年诞生以来第一种全新机制的降胆固醇药物，能选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减 少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。
[0005] 依泽麦布的合成方法的报道目前已有大量文献报道，我们在期刊《中国医药工业 杂志》2004,35(4)，251-253)中报道的依泽麦布合成图解和《中国医药技术经济与管理》 2012，5，70-74中的文献综述中，可以对目前所报道的合成路线有一个比较全面的概括的了 解。其中主要的商业化路线如下所示，（S)-1-(4-氟苯基)-5-(2_氧-4-苯基恶唑烷-3-基)戊 烷-1，5-二酮也是构成依泽麦布母核的重要片段之一。
[0007] 其中在期刊《高校化学工程学报》2012,26(6)，1014-1019中依泽麦布的工艺放大 优化方法，以（S)-1-(4-氟苯基)-5-(2_氧-4-苯基恶唑烷-3-基)戊烷-1，5-二酮作为工艺路 线中的重要原料。一般情况下，通过氟苯和戊二酸酐反应得到5-( 4-氟苯基)5-氧戊酸，然后 在制备成5_(4_氟苯基)5_氧戊酸的酰氯，再和(S)-4-苯基恶唑烷-2-酮缩合得到，一共需要 三步线性反应得到，反应路线如下所示：
[0008]
[0009] 该方案的总收率只有60%左右，而且在第一步傅克反应中由于加入了大量的催化 剂三氯化铝等金属类化合物，对反应产物的分造成巨大麻烦，其中专利CN103694111A中也 报道了该方法的缺陷，而且需要通过对催化剂三氯化铝的研磨过筛才能提高催化剂在有机 相中分散性。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是提供一种依泽麦布中间体的制备方法，是一条新颖的合成路线， 采用汇聚型路线，简化操作步骤，反应过程中分离步骤较少，反应周期短，总收率达到80% 以上，适合大规模工业化生产。
[0011] 为了实现上述目的，本发明采用的技术手段为：
[0012] 依泽麦布中间体的制备方法，所述依泽麦布中间体为（S)-1-(4-氟苯基)-5-(2-氧-4-苯基恶唑烷-3-基)戊烷-1，5-二酮，结构式如下：
[0014] 包括如下步骤：
[0015] 1)将1-(4-氟苯基）乙酮和硅烷保护剂、有机碱在溶剂中回流反应生成（（1-(4-氟 苯基）乙烯基)氧)三甲基硅烷；
[0016] 2)将(S)-4_苯基恶唑烷-2-酮和硅烷保护剂、有机碱在溶剂中反应完全，加入丙烯 酰氯缩合得到(S) -3-丙烯酰-4-苯基恶唑烷-2-酮；
[0017] 3)((1-(4-氟苯基）乙烯基)氧)三甲基硅烷和（S)-3-丙烯酰-4-苯基恶唑烷-2-酮 通过缩合反应得到依泽麦布中间体。
[0018] 步骤1)中所述1-(4-氟苯基）乙酮和硅烷保护剂、有机碱的摩尔比为1:( 1.1~ 1.5):(1.5~3.0)。
[0019] 步骤1)中回流反应温度为100~130°C，反应时间为10~20小时。
[0020] 步骤1)中所述硅烷保护剂为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或者叔丁基二甲基氯硅 烷中的一种;有机碱为三乙胺或者二异丙基乙胺;溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙 酰胺、甲苯或者二氯甲烷中的一种。
[0021] 步骤2)中所述丙烯酰氯、（S)-4_苯基恶唑烷-2-酮、有机碱、硅烷保护剂的摩尔比 为（1.05~1.50):1:(1.10~2.50):(1.1~2.00)。
[0022]步骤2)中所述溶剂为甲苯、二氯甲烷中的一种;硅烷保护剂为三甲基氯硅烷、三甲 基溴硅烷或者叔丁基二甲基氯硅烷中的一种;有机碱为三乙胺或者二异丙基乙胺。
[0023] 步骤3)中所述（（1-(4-氟苯基）乙烯基)氧)三甲基硅烷、（S)-3-丙烯酰-4-苯基恶 唑烷-2-酮的摩尔比例为1: (1.05~1.5)。溶剂为甲苯、二氯甲烷或者乙腈中的一种。
[0024] 步骤3)中反应温度为40~50°C，反应时间为30~60分钟。
[0025] 本发明提供的依泽麦布中间体的制备方法，合成路线如下所示：
[0027] 采用汇聚型路线，步骤1)合成得到的（（1-(4-氟苯基）乙烯基)氧)三甲基硅烷可以 分离或不经过分离，进入下一步反应，反应路线短，操作方便，收率高。
[0028] ((1-(4-氟苯基）乙烯基)氧)三甲基硅烷的合成，具体为：
[0029] 将1-(4_氟苯基）乙酮、硅烷保护剂、有机碱溶于溶剂中，在氮气保护下搅拌反应， 升温至100~130°C反应10~20小时，然后冷却至室温，用石油醚稀释反应液，抽滤除去析出 的沉淀物三乙胺盐酸盐，收集滤液，经碱洗、水洗、减压蒸馏后得产物（（1-(4_氟苯基）乙烯 基)氧)三甲基硅烷。
[0030] (S)-3_丙烯酰-4-苯基恶唑烷-2-酮的合成，具体为：
[0031 ]将(s)-4_苯基-2-噁唑酮加入溶剂中，冷却至0~10°C之间，加入硅烷保护剂，保持 在0~10°C下搅拌30~60分钟，滴加有机碱，滴加过程控制物料温度在0~10°C之间，滴加完 毕后，继续在0~10°C下搅拌反应，直至(s)-4-苯基-2-噁唑酮原料TLC检测反应完毕(TLC检 测条件:石油醚/乙酸乙酯= 2/1)。然后滴加丙烯酰氯，滴加过程控制物料温度在0~10°C之 间，滴加完毕后，加入无水四丁基氟化铵(TBAF)，反应液在室温下搅拌2-5小时，反应结束 后，反应液倒入冰水中，在室温下搅拌30~60分钟，分离有机相，有机相用碱液洗涤，分离有 机相，蒸干有机相后得到粗产品。向粗产品中加入异丙醇，在20~25°C下搅拌2小时，抽滤， 得到白色固体粉末，干燥后得到产品（S)-3-丙烯酰-4-苯基恶唑烷-2-酮。其中所述丙烯酰 氯、（S)-4-苯基恶唑烷-2-酮、有机碱、硅烷保护剂的摩尔比为（1.05~1.50): 1: (1.10~ 2·50):(1·1~2.00)〇
[0032] 依泽麦布中间体(S)-l_(4-氟苯基)-5-(2_氧-4-苯基恶唑烷-3-基)戊烷-1,5-二 酮的合成，具体为：
[0033] 将（S)-3_丙烯酰-4-苯基恶唑烷-2-酮、（（1-(4_氟苯基）乙烯基)氧)三甲基硅烷、 碘加入溶剂中，在40~50°C下搅拌直至反应完全，然后加入硫代硫酸钠搅拌30~60分钟，分 离有机相，所得有机相再用水洗涤两次，减压蒸干溶剂得到粗品，粗品再用异丙醇重结晶， 得到产品（S)-1-(4-氟苯基)-5-(2_氧-4-苯基恶唑烷-3-基)戊烷-1,5-二酮;其中，（（1-(4_ 氟苯基）乙烯基)氧)三甲基硅烷、（S)-3-丙烯酰-4-苯基恶唑烷-2-酮和碘的摩尔比例为1: (1.05~1.5): (0.05~0.15)，溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙腈中的一种。
[0034]有益效果:本工艺路线采用汇聚型路线，生成的（（1-(4-氟苯基）乙烯基)氧)三甲 基硅烷可以分离或者不经过分离，直接进入下一步反应，实际反应步骤仅为两步，总收率能 够达到80%以上，较现有方法至少提高10%。此外本工艺路线的操作简单，原料均为已工业 化的产品，在化工市场上便宜易得，反应过程中分离步骤较少，反应时间周期短，适合工业 化生产。
【具体实施方式】
[0035] 1-(4_氟苯基）乙酮购自阿拉丁试剂公司，（s)-4_苯基-2-噁唑酮来自江苏森萱医 药化工有限公司，N-(4-氟苯基)-4_苄氧基苯亚甲胺来自江苏恒盛药业有限公司，三甲基氯 硅烷(TMSCl)来自阿拉丁试剂公司。
[0036]实施例1((1-(4_氟苯基)乙烯基)氧)三甲基硅烷的制备 [0037] 结构式如下：
[0039] 在5001111三口瓶中，加入1-(4-氟苯基）乙酮2(^(0.145111〇1，169.)、三乙胺228 (0.217mol、1.5eq)、三甲基氯硅烷 18.90g(0.174mol、1.2eq)和 100ml N，N-二甲基甲酰胺， 反应在氮气保护下搅拌，升温至l〇〇°C保温10小时，然后冷却至室温(25°C)，用石油醚150ml 稀释反应液，析出的沉淀物三乙胺盐酸盐用布氏漏斗抽滤除去，收集滤液，再用200ml冰的 10% (wt)碳酸氢钠溶液洗涤有机相，有机相再用200ml水洗涤两次，减压蒸馏掉溶剂，得到 固体27. Ig，收率90 %。
[0040] 实施例2((1-(4-氟苯基）乙烯基)氧)三甲基硅烷的制备 [0041 ] 结构式如下：
[0043] 在500ml三口瓶中，加入1-(4_氟苯基）乙酮2(^(0.145111〇1，169.)、二异丙基乙胺 26.18g(0.203mol、1.4eq)、三甲基氯硅烷 19.69g(0.181mol、1.25eq)和 100mL甲苯，反应在 氮气保护下搅拌，升温至l〇〇°C保温8小时，然后冷却至室温，用石油醚150ml稀释反应液，析 出的沉淀物三乙胺盐酸盐用布氏漏斗抽滤除去，收集滤液，再用200ml冰的10% (wt)碳酸氢 钠溶液洗涤有机相，有机相再用200ml水洗涤两次，减压蒸馏掉溶剂，得到固体25.59g (收率 85%)〇
[0044]实施例3((1-(4_氟苯基）乙烯基)氧)三甲基硅烷的制备 [0045] 结构式如下：
[0047] 在500ml三口瓶中，加入1-(4_氟苯基）乙酮2(^(0.145111〇1，169.)、二异丙基乙胺 26.18g(0.203mol、1.4eq)、三甲基溴硅烷 27.70g(0.181mol、1.25eq)和 100mL甲苯，反应在 氮气保护下搅拌，升温至l〇〇°C保温12小时，然后冷却至室温，用石油醚150ml稀释反应液， 析出的沉淀物三乙胺盐酸盐用布氏漏斗抽滤除去，收集滤液，再用200ml冰的10%(wt)碳酸 氢钠溶液洗涤有机相，有机相再用200ml水洗涤两次，减压蒸馏掉溶剂，得到固体26.50g，收 率 88 %。
[0048] 实施例4(S)-3_丙烯酰-4-苯基恶唑烷-2-酮的制备
[0049] 结构式如下：
[0051 ] 在5001111三口瓶中，加入（8)-4-苯基-2-噁唑酮2(^(0.122111〇1，169.)和二氯甲烷 200ml，冷却至0~10°C之间，加入三甲基溴硅烷16g(0.146mol，1.2eq.)，保持在0~10°C下 搅拌30分钟，滴加三乙胺15.4g(0.152mol，1.25eq.)，滴加过程控制物料温度在0~10°C之 间，滴加完毕后，继续在〇~l〇°C下搅拌2小时直至（s)-4-苯基-2-噁唑酮原料TLC检测反应 完毕（TLC检测条件：石油醚/乙酸乙酯= 2/1)。然后加入13.22g丙烯酰氯（0.146mol， 1.2eq.)，滴加过程控制物料温度在0~10°C之间，滴加完毕后，加入1.6g无水四丁基氟化铵 (TBAF，6. Immol，0.05eq .)，反应液在室温下搅拌2小时。反应结束后