一种吉非替尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体地，涉及一种吉非替尼的制备方法。
【背景技术】
[0002] 吉非替尼，英文名为Gefitinib，是阿斯利康公司研制的一种口服表皮生长因子受 体(EGFR)络氨酸激酶抑制剂，2002年在日本上市，用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。 2005年以商品名易瑞沙在中国上市，用于治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细 胞肺癌。
[0003] 吉非替尼的化学名称为4_(3_氯-4-氟苯胺基)_7_甲氧基-6-(3_吗啉基丙氧基)喹 唑啉，具体结构如下：
[0005]目前关于吉非替尼的制备的研究较多，其中，W02004024703公开了一种吉非替尼 的制备方法，具体路线如下：
[0007]该路线以异香兰素为起始原料，经过氰化、接吗啉侧链、硝化、还原、水解氰基，环 合，氯代和芳香胺亲核等得到吉非替尼。该方法氰基的水解比较难控制，存在过度水解成羧 酸的副产物，并且，吗啉侧链在水解步骤以及氯化步骤容易掉，使得产物大大降低以及目标 产物纯化困难，条件控制苛刻，不利于工业化生产。
[0008] CN102584720B公开了一种吉非替尼的制备方法，具体路线如下：
[0010] 该方法使用S0C12氯化，氯化反应完成直接蒸除S0C12,然后与芳香胺反应，直接蒸 除氯化试剂对设备造成腐蚀也不利于安全操作，而直接与芳香胺进行亲核反应，
[0011] 而还有一些吉非替尼的制备方法例如CN1300118C，具体合成路线如下：
[0013] 这些方法路线主要以4-羰基喹啉母体为中间体先经过氯化、然后与芳香胺亲核， 最后偶联接吗啉侧链，得到目标产物。该方法该合成路线中，芳香胺亲核后的基团会影响吗 啉侧链的反应，并且由于羟基为活性基团，致使氯代等步骤副反应多，产率低。
[0014] 因此，本领域亟需收率高、副产物少的吉非替尼的制备方法。
【发明内容】
[0015] 本发明的目的在于克服上述现有的吉非替尼的制备方法中反应收率低、副产物多 等缺陷，提供一种吉非替尼的制备方法。
[0016] 为了实现上述目的，本发明提供一种吉非替尼的制备方法，该制备方法包括以下 步骤：
[0017] 1)在阴离子交换树脂的存在下，将式I所示的化合物6-(2-吗啉代乙氧基)-7-甲氧 基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮与磺酰氯在乙腈中进行接触反应，反应结束后冰水淬灭，二氯甲 烷萃取，减压浓缩，得到式II所示化合物6-(2_吗啉代乙氧基)-4_氯-7-甲氧基喹唑啉，其中 接触反应的温度为55-60°C;
[0018] 2)将步骤1)得到式II所示化合物6-(2_吗啉代乙氧基)-4_氯-7-甲氧基喹唑啉、氯 化镍和TMEDA加入反应容器中搅拌20-30min，然后加入3-氯-4-氟代苯胺在THF中50-55°C下 进行取代反应得到吉非替尼；
[0020] 在本发明中，为了进一步提高反应的收率，优选情况下，在步骤1)中，6-(2-吗啉代 乙氧基)_7_甲氧基_3，4_二氢喹唑啉-4-酮与磺酰氯的用量的摩尔比为1:1.2-1.6;阴离子 交换树脂的用量为6-乙酰氧基-7-甲氧基-3，4_二氢喹唑啉-4-酮重量的30-50%。进一步优 选情况下，6-(2_吗啉代乙氧基)-7_甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮与磺酰氯的用量的摩尔 比为1:1.2-1.3;阴离子交换树脂的用量为6-乙酰氧基-7-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮重 量的 40-45 %。
[0021] 在本发明中，所述阴离子交换树脂的性质不仅会影响氯化反应的进行，还会影响 喹唑啉中氮杂环的稳定性，优选情况下，所述阴离子交换树脂为弱碱型阴离子交换树脂。作 为市售品，所述弱碱型阴离子交换树脂可以为303弱碱性环氧系阴离子交换树脂、D301大孔 弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂或D311大孔丙烯酸系弱碱性阴离子交换树脂等。
[0022] 在本发明中，由于参与取代反应的原料中含有吗啉代乙氧基，在高温、强碱等情况 下，容易发生脱落或者开环现象，而在在本发明中，采用氯化镍和TMEDA作为取代反应的活 化剂，条件温和，促进取代反应的同时也避免了对其他基团特别是吗啉链的影响，优选情况 下，在步骤2)中，所述氯化银、TMEDA、3_氯_4_氣代苯胺与步骤1)中6_(2_吗啉代乙氧基)_7_ 甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮的用量的摩尔比为0.25-0.35:0.5-0.8:1.3-1.9:1;进一步 优选情况下，所述氯化镍、TMEDA、3-氯-4-氟代苯胺与步骤1)中6-(2_吗啉代乙氧基)-7_甲 氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮的用量的摩尔比为0.25-0.3:0.5-0.6:1.4-1.5:1。
[0023]在本发明中，步骤1)和步骤2)所使用的溶剂的量并没有特别的限定，例如步骤1) 中乙腈的使用量可以为6-(2_吗啉代乙氧基)-7_甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮重量的1-10 倍体积，即每lg6-(2-吗啉代乙氧基)-7_甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮使用I-IOml乙腈;步 骤2)中的THF使用量可以为6-(2_吗啉代乙氧基)-4_氯-7-甲氧基喹唑啉的重量的2-10倍， 即每Ig 6-(2_吗啉代乙氧基)-4_氯-7-甲氧基喹唑啉使用2-10ml甲醇。
[0024] 在本发明中，制备方法中的各种反应都可以在本领域常规使用的容器中进行，例 如烧瓶、反应釜等，容器的大小可以根据实际需要选择，所有反应优选在搅拌下进行，反应 过程的监测可以使用本领域常规使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。
[0025] 本发明的合成路线如下：
[0027]与现有技术相比，本发明的优点在于：1.本发明以6_(2_吗啉代乙氧基)_7_甲氧 基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮为原料，两步收率明显提高;2.本发明的方法条件更加温和，较传 统极端条件对母环破坏性更小，副产物更少;3 .本发明的方法反应更快，反应时间更短，生 广效率大大提尚。
[0028] 对于本发明所带来的有益效果，步骤1)采用阴离子交换树脂调整了体系的酸碱 性，使得各基团都能保持稳定，产生的氢离子及时交换，减小了对原料本体稳定性的影响， 并使得反应向正反应方向进行;步骤2)采用氯化镍与TMEDA(四甲基乙二胺）的组合，该组合 作用于6_(2_吗啉代乙氧基)-4_氯-7-甲氧基喹唑啉的氯原子减小了，胺N原子进攻碳原子 的活化能，从而完成取代，由于该组合不会与其他基团作用，从而并不会对其它基团产生影 响。
[0029] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0030] 以下对本发明的【具体实施方式】进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体 实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
[0031 ]以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
[0032] 实施例1
[0033] -种吉非替尼的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
[0034] 1)将在D301大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂12.8g、6-(2-吗啉代乙氧基)-7_ 甲氧基_3,4-二氢喹唑啉-4-酮(31.98，10〇111〇1)、磺酰氯（16.28，120_31)在10〇1111乙腈中进 行接触反应，接触反应的温度为55°C，反应结束后冰水淬灭，二氯甲烷萃取，减压浓缩，得到 6- 乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉31.7g，收率93.7%，纯度99.05%。
[0035] 2)将氯化镍（l·9g，15mmol)、TMEDA(3·5g，30mmol)、6-(2-吗啉代乙氧基)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉（16.9g，50mmol)、3-氯-4-氟代苯胺（10.9g，75mmol)在50mlTHF中搅拌20min， 然后在50°C进行取代反应，反应结束，过滤，滤液浓缩，石油醚洗涤得到吉非替尼20.7g，收 率92.5%，纯度99.90%。
[0036] 实施例2
[0037] -种吉非替尼的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
[0038] 1)将在D301大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂（14.4g)、6-(2-吗啉代乙氧基)- 7- 甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(31 · 9g，IOOmo 1)、磺酰氯（17 · 5g，130mmo 1)在120ml 乙腈中 进行接触反应，接触反应的温度为60°C，反应结束后冰水淬灭，二氯甲烷萃取，减压浓缩，得 到6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉31.5g，收率93.1 %，纯度98.70%，。
[0039] 2)将氯化镍（l·7g，13mmol)、TMEDA(3·5g，30mmol)、6-(2-吗啉代乙氧基)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉（16.9g，50mmol)、3-氯-4-氟代苯胺（10.2g，70mmol)在50mlTHF中搅拌20min， 然后55°C进行取代反应，反应结束，过滤，滤液浓缩，石油醚洗