一种高效制备喹唑啉酮化合物的方法
【专利说明】一种高效制备喹唑啉酮化合物的方法 技术领域 本发明涉及有机化学领域，尤其涉及一种高效制备喹唑啉酮化合物的方法。 【背景技术】 喹唑啉酮类化合物及其衍生物因其结构的可变性和高效广谱的生物活性，在医药和农 药领域有着广泛的应用。在医药领域，喹唑啉酮主要表现在抗菌、抗肿瘤、抗癌、抗艾滋病和 抗结核等方面，而且还具有安静、退热、抗炎、催眠、抗惊厥、抗帕金森氏综合症、调节心血管 和调节细胞及酶的活性功能;在农药研发方面，喹唑啉酮主要表现在杀虫、杀菌、除草和抗 病毒等方面。多年来一直引起了化学、药学和生物学领域人们的兴趣和重视，尤其是近年 来，是有机合成、医药、农药和其它精细化工领域研究开发的热点课题之一。 科学家对合成喹唑啉酮类化合物及其衍生物的方法一直在尝试和探索，因为其在有机 合成化学和药物化学有重要的应用价值，因此对喹唑啉酮类化合物及其衍生物的应用及其 合成方法的研究一直都是化学家们致力研究的热点，并且做出了一些杰出的工作。 近十年来，喹唑啉酮类化合物及其衍生物的合成研究取得了许多突破与进展。最常使 用的底物是邻氨基苯甲酰氨，利用该底物与醛、醇、酮、酰氯、原某酸某酯、甲酰胺类等合成 喹唑啉酮类化合物。基本上都是先利用试剂和处于邻位的氨基先反应，再脱水成环。其他以 邻氨基苯甲酸以及其衍生物也利用是类似的机理。此外，还有用邻碘苯甲酸与各种脒盐酸 盐为原料去生成喹唑啉酮化合物。再者，就是利用或反应过程中生成苯并噁嗪-4-酮类化合 物以及衍生物去与胺反应生成喹唑啉酮类化合物。这些反应需要形成新的碳氮键，而且分 子骨架需重新构建，还有底物的局限性十分明显，此外有些反应可能需要较高的温度以及 使用毒性比较大的试剂。 喹唑啉酮类化合物的例子;我国中国科技大学王等提出的邻氨基苯甲酰胺与酸反应合 成位取代的喹唑啉酮类化合物，他们采用廉价易得的六水氯化铁为氧化剂，在水中进行回 流反应生成喹唑啉酮类衍生物。但其只能做到在喹唑啉酮二号位的取代，不能做到3号位氮 上的取代，导致喹唑啉酮化合物的产物种类有限。此外需要较高的反应温度。面对目前这种 现状，我们开发了一种比较通用的方法，来实现喹唑啉酮类化合物的合成，尤其是对底物包 容度更高，此外还有反应温度低，反应时间短等特点，从而使喹唑啉酮类化合物的合成更直 接简洁，更好地实现其潜在应用价值。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种高效制备喹唑啉酮化合物的方法，相比现有的制备方法， 本发明反应更直接简洁，底物局限性小，反应温度低、时间短，更好地实现其潜在应用价值。 本发明是这样实现的，以3-氧喹唑啉与醛为底物，铜盐作为催化剂，在癸烷中的5.5M的 叔丁基过氧化氢为氧化剂，在氮气氛围和40°C下反应得到喹唑啉酮类化合物，其反应式为 ⑴，
其中：式中1表示3-氧喹唑啉，式中2表示醛类化合物，式中3表示喹唑啉酮类化合物。 上述制备方法的具体步骤为：（1)在干净的反应管中加入〇. 2mm〇13-氧喹唑啉化合物和 0.02mmol醋酸铜，在经过氮气的氛围下抽排3次后，再加入O · 6mmol醛类、O · 6mmol叔丁基过 氧化氢(5.5M在癸烷中）和2mL二氯甲烷在40°C下反应4小时，硅胶板点板检测；（2)反应结束 后，反应液用乙酸乙酯萃取3-5次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，有机层浓缩并经过柱 层析得到纯的喹唑啉酮类化合物3。 上述制备方法中，3-氧喹唑啉化合物和醛类摩尔比为1: 3。 上述制备方法中，所用氧化剂为3当量的叔丁基过氧化氢(5.5M在癸烷中）。 上述制备方法中，所用的溶剂为二氯甲烷。 上述制备方法中，反应体系中需要氮气进行保护。 上述制备方法中，反应时间为4-48个小时。 上述制备方法中，其中R1为脂肪族或者为芳香族的取代基团，如甲基;R2为吸电子基 团，如氯，氟，或者给电子基团，如甲氧基.R3为脂肪族取代基团，如正丙基，异丙基，或着芳 香族取代基团，如苯基，噻吩，呋喃和吡咯等基团以及苯环上带供电子，如甲氧基，苯基，或 吸电子基团，如氯，溴，硝基。 本发明的技术效果是:本发明实现了利用3-氧喹唑啉和醛的一步反应，更直接简洁合 成喹唑啉酮类化合物，反应更直接简洁，底物局限性小，反应温度低、时间短，更好地实现其 潜在应用价值。 【具体实施方式】 下面将结合实施例1 一 11详细说明本发明所具有的有益效果，旨在帮助阅读者更好地 理解本发明的实质，但不能对本发明的实施和保护范围构成任何限定。 实例1，
在干净的25mL反应管中加入0.2mmol3-氧喹唑啉和0.02mmol醋酸铜，在经过氮气的氛 围下抽排3次后，再加入0.6mmol苯甲醛、0 · 6mmol叔丁基过氧化氢(5 · 5M在癸烧中）和2mL二 氯甲烷在40°C下反应4小时，硅胶板点板检测；反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3-5次， 合并有机相并用无水硫酸钠干燥，有机层浓缩并经过柱层析得到纯的苯甲酸-4-氧-4-氢喹 唑啉-3-酯，淡黄色固体，产率84 %。
[0009] 1H NMR(400MHz，CDCl3)S8.34(d，J = 8.2Hz，lH)，8.21(d，J = 7.9Hz，2H)，8.15(s， lH),7.85-7.78(m,2H),7.74-7.67(m,lH),7.58-7.51(m,3H). 13C 匪R(100MHz,CDCl3)δ163.0,156.0,147.I,143.3,135.I,134.7,130.6,129.0, 128.I,127.7,127.I,125.3,123.6. HRMS(ESI)calcd for Ci5HioN2O3[M+Na] +: 289 · 0589，found: 289 · 0590 · 如上为实例I的单晶化学结构式
在干净的25mL反应管中加入0.2mmol2_甲基-3-氧喹唑啉和0.02mmol醋酸铜，在经过氮 气的氛围下抽排3次后，再加入0.6mmol苯甲醛、0.6mmol叔丁基过氧化氢(5.5M在癸烧中）和 2mL二氯甲烷在40°C下反应4小时，硅胶板点板检测；反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3-5次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，有机层浓缩并经过柱层析得到纯的苯甲酸-2-甲基- 4-氧-4-氢喹唑啉-3-酯，淡黄色固体，产率88%。
[0010] 1H NMR(400MHz，CDCl3)S8.27(d，J = 8.0Hz，lH)，8.23(d，J = 8· IHz，2H) ,7.82-7.76 (m，lH)，7.76-7.68(m，2H)，7.60-7.53(m，2H)，7.53-7.46(m，lH)，2.55(s，3H). 13C 匪R(100MHz，CDCl3)δ162·8,156.5,152.3,146.5,135.1,134.8,130.6,129.0， 127.2,127.1,126.8,125.5,122.3,20.1. HRMS(ESI)calcd for Ci6Hi2N2〇3[M+Na] + :303.0746，found:303.0740. 实例3，
在干净的25mL反应管中加入0.2mmol 2-甲基-3-氧喹唑啉和0.02mmol醋酸铜，在经过 氮气的氛围下抽排3次后，再加入0.6mmol对甲基苯甲醛、0.6mmol叔丁基过氧化氢（5.5M在 癸烷中）和2mL二氯甲烷在40°C下反应4小时，硅胶板点板检测；反应结束后，反应液用乙酸 乙酯萃取3-5次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，有机层浓缩并经过柱层析得到纯的4-甲 基苯甲酸-2-甲基-4-氧-4-氢喹唑啉-3-酯，淡黄色固体，产率93%。
[0011] 咕匪1?(4001!^，0)(：13)38.27((1，了 = 8.0抱，1!〇,8.12((1，了 = 8.2抱，2!〇,7.8卜7.75 (m,lH),7.71(d,J = 8.2Hz,lH,) ,7.51-7.45(m,lH),7.36(d,J = 8.1Hz,2H) ,2.54(s,3H), 2.47(s,3H). 13C 匪R(100MHz,CDCl3)δ162.8,156.6,152.4,146.6,146.3,134.7,130.6,129.8, 127.2.127.0. 126.8.122.6.122.4.21.9.20.1. HRMS(ESI)calcd for Ci7Hi4Cl2N2〇3[M+Na] + :317.0902,found:317.0900. 实例4，
在干净的25mL反应管中加入0.2mmol 2-甲基-3-氧喹唑啉和0.02mmol醋酸铜，在经过 氮气的氛围下抽排3次后，再加入0.6mmol对氯苯甲醛、0.6mmol叔丁基过氧化氢(5.5M在癸 烷中）和2mL二氯甲烷在40°C下反应4小时，硅胶板点板检测；反应结束后，反应液用乙酸乙 酯萃取3-5次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，有机层浓缩并经过柱层析得到纯的4-氯苯 甲酸-2-甲基-4-氧-4-氢喹唑啉-3-酯，淡黄色固体，产率87%。
[0012] 1H NMR(400MHz,CDCl3)58.27(d,J = 7.8Hz,lH),8.18(d,J = 8.2Hz,2H),7.83-7.76 (m,lH),7.71(d ,J = 8.1Hz,lH),7.55(d ,J = 8.3Hz,2H),7.53-7.46(m,lH),2.54(s,3H)〇 13C 匪R(100MHz,CDCl3)δ162· 1,156.4,152.0,146.5,141.8,134.8,131.9,129.5, 127.3.127.0. 126.9.123.9.122.3.20.0. HRMS(ESI)calcd for Ci6HiiC1N2〇3[M+H] +:315·0536，found:315·0535· 实例5，
在干净的25mL反应管中加入0.2mmol 2-甲基-3-氧喹唑啉和0.02mmol醋酸铜，在经过 氮气的氛围下抽排3次后，再加入0.6mmo 1对溴苯甲醛、0.6mmo 1叔丁基过氧化氢(5.5M在癸 烷中）和2mL二氯甲烷在40°C下反应4小时，硅胶板点板检测；反应结束后，反应液用乙酸乙 酯萃取3-5次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，有机层浓缩并经过柱层析得到纯的4-溴苯 甲酸-2-甲基-4-氧-4-氢喹唑啉-3-酯，淡黄色固体，产率71 %。
[0013] 1H NMR(400MHz，CDCl3)S8.26(d，J = 7.9Hz，lH)，8.09(d，J = 8· IHz，2H) ,7.83-7.75 (m，1H)，7·75-7·68(m，3H)，7·53-7·44(m，1H)，2·53(s，3H)· 13CM1R(100MHz，CDC13)S162.3，156.4，151.9，146.6，134.8，132.5，131.9，130.6， 127.3.127.0. 126.9.124.4.122.3.20.0. HRMS(ESI)calcd for CieHnBrN2O3[M+Na] + :380.9851 ,found:380.9847. 实例6，
在干净的25mL反应管中加入0.2mmol 2-甲基-3-氧喹唑啉和0.02mmol醋酸铜，在经过 氮气的氛围下抽排3次后，再加入0.6