，反应液倒入200ml冰水 中，在室温下搅拌30分钟，分离有机相，有机相用10 % (wt)碳酸氢钠溶液洗涤，分离有机相， 蒸干有机相后得到粗产品。向粗产品中加入异丙醇l〇〇ml，在25°C下搅拌2小时，抽滤，得到 白色固体粉末，干燥后得到产品化合物23.8g，收率90 %。1H NMR( 400MHz，CDCl3) δ7.51 (dt，J = 26.2,13.1Hz,lH),7.36(ddd ,J=15.6,11.2,6.8Hz,4H),6.49(dd ,J=17.0,1.4Hz,lH), 5.89(dd ,J = 10.5,1.4Hz,lH) ,5.50(dd ,J = 8.7,3.9Hz,lH) ,4.73(t ,J = 8.8Hz , 1H) ,4.31 (dd ,J = 8.9,3.9Hz,lH)〇
[0052] 实施例5(S)-3-丙烯酰-4-苯基恶唑烷-2-酮的制备
[0053] 结构式如下：
[0055] 在5001111三口瓶中，加入（8)-4-苯基-2-噁唑酮2(^(0.122111〇1，169.)和二氯甲烷 2001111，冷却至0~10°(3之间，加入三甲基氯硅烷15.868(0.146111〇1，1.269.)，保持在0~10°〇 下搅拌30分钟，滴加二异丙基乙胺39.30g(0.305mol，2.50eq.)，滴加过程控制物料温度在0 ~10°C之间，滴加完毕后，继续在0~10°C下搅拌2小时直至（s)-4-苯基-2-噁唑酮原料TLC 检测反应完毕（TLC检测条件：石油醚/乙酸乙酯= 2/1)。然后加入15.46g丙烯酰氯 (0.171mol，1.4eq.)，滴加过程控制物料温度在O~10°C之间，滴加完毕后，加入1.6g无水四 丁基氟化铵(TBAF，6. Immol，0.05eq .)，反应液在室温下搅拌2小时。反应结束后，反应液倒 入200ml冰水中，在室温下搅拌30分钟，分离有机相，有机相用10 % (wt)碳酸氢钠溶液洗涤， 分离有机相，蒸干有机相后得到粗产品。向粗产品中加入异丙醇l〇〇ml，在25°C下搅拌2小 时，抽滤，得到白色固体粉末，干燥后得到产品化合物24.6g，收率93 %。1H匪R(400MHz， CDCl3)S7.51(dt，J = 26.2，13.1Hz，lH)，7.36(ddd，J=15.6，11.2,6.8Hz，4H)，6.49(dd，J = 17.0,1.4Hz,lH),5.89(dd,J=10.5,1.4Hz,lH),5.50(dd,J = 8.7,3.9Hz,lH) ,4.73(t J = 8.8Hz,lH),4.31(dd ,J = 8.9,3.9Hz,lH)〇
[0056] 实施例6(幻-1-(4-氟苯基)- 5-(2-氧-4-苯基恶唑烷-3-基)戊烷-1，5-二酮的制备 结构式如下式所示：
[0058] 在250ml三口瓶中加入10g(S)-3_丙烯酰-4-苯基恶唑烷-2-酮（0.046mol、leq)、 10.6g((l-(4-氟苯基）乙烯基）氧）三甲基硅烷（0.051111〇1、1.169)、0.68碘（0.0023111〇1、 0.05eq)和甲苯100mL，在40°C下搅拌直至反应完全，然后加入100mL水和0.5g硫代硫酸钠搅 拌30分钟，分离有机相，所得有机相再用200ml水洗涤两次，减压蒸干溶剂得到粗品，粗品再 用50ml异丙醇重结晶，得到产品 14.7g，收率89% Mffi(400MHz，CDCl3W8.01-7.879m， lH),7.34(ddd ,J=14.9,11.0,6.7Hz,3H),7.10(t ,J = 8.6Hz,lH),5.43(dd ,J = 8.7,3.6Hz, lH)4.70(t,J = 8.8Hz,lH) ,4.28(dd,J = 8.9,3.6Hz,lH) ,3.15-3.01(m,lH) ,2.97(t J = 7.2Hz,lH),2.05(p.J = 7.1Hz,lH)〇
[0059] 实施例7(幻-1-(4-氟苯基)-5-(2-氧-4-苯基恶唑烷-3-基)戊烷-1，5-二酮的制备 结构式如下式所示：
[0061 ] 在250ml三口瓶中加入10g(S)-3-丙烯酰-4-苯基恶唑烷-2-酮（0.046mol、leq)、 14.3g((l-(4-氟苯基）乙烯基）氧）三甲基硅烷（0.069111〇1、1.569)、0.128碘（0.0046111〇1、 0.1 Oeq)和甲苯100mL，在40°C下搅拌直至反应完全，然后加入100mL水和0.5g硫代硫酸钠搅 拌30分钟，分离有机相，所得有机相再用200ml水洗涤两次，减压蒸干溶剂得到粗品，粗品再 用50ml异丙醇重结晶，得到产品 15.5g，收率94% Mffi(400MHz，CDCl3W8.01-7.879m， lH),7.34(ddd ,J=14.9,11.0,6.7Hz,3H),7.10(t ,J = 8.6Hz,lH),5.43(dd ,J = 8.7,3.6Hz, lH)4.70(t,J = 8.8Hz,lH) ,4.28(dd,J = 8.9,3.6Hz,lH) ,3.15-3.01(m,lH) ,2.97(t J = 7.2Hz,lH),2.05(p.J = 7.1Hz,lH)
[0062] 实施例8(幻-1-(4-氟苯基)- 5-(2-氧-4-苯基恶唑烷-3-基)戊烷-1，5-二酮的一锅 法制备
[0063] 在500ml三口瓶中，加入l-(4-氟苯基）乙酮 18.0g(0.130mol，leq.)、SZKl9.8g (0.195mol、1.5eq)、三甲基氯硅烷17.0g(0.157mol、1.2eq)和100mL甲苯，反应在氮气保护 下搅拌，升温至l〇〇°C保温15小时，然后冷却至室温(25°C)，保留（S)-3-丙烯酰-4-苯基恶唑 烧-2-酮的反应液。
[0064] 在500ml三口瓶中，加入（s)-4-苯基-2-噁唑酮158(0.091111〇1，169.)和甲苯1001111， 冷却至0~10°C之间，加入三甲基氯硅烷11.90g(0.1 lOmol，1.2eq.)，保持在0~10°C下搅拌 30分钟，滴加三乙胺27.5g(0.273mol，3. Oeq.)，滴加过程控制物料温度在0~10°C之间，滴 加完毕后，继续在〇~l〇°C下搅拌2.5小时直至(s)-4-苯基-2-噁唑酮原料TLC检测反应完毕 (TLC检测条件:石油醚/乙酸乙酯= 2/1)。然后加入10.7g丙烯酰氯(0.118mol，1.3eq.)，- 加过程控制物料温度在0~l〇°C之间，滴加完毕后，加入1.6g无水四丁基氟化铵（TBAF， 6. Immol，0.05eq.)，反应液在室温下搅拌2小时。反应结束后，反应液倒入200ml冰水中，在 室温下搅拌30分钟，分离有机相，有机相用10%碳酸钠溶液洗涤，分离有机相，有机相蒸馏 干溶剂后，加入新鲜的甲苯l〇〇ml，保留（S)-3-丙烯酰-4-苯基恶唑烷-2-酮的反应液。
[0065] 在500ml三口瓶中加入上述(S)-3-丙烯酰-4-苯基恶唑烷-2-酮的反应液、（（1-(4_ 氟苯基）乙烯基)氧)三甲基硅烷的反应液、〇.14g碘(0.004mol、0.10eq)，在40°C下搅拌直至 反应完全，然后加入200ml水和0.5g硫代硫酸钠搅拌30分钟，分离有机相，所得有机相再用 300ml水洗涤两次，减压蒸干溶剂得到粗品，粗品再用70ml异丙醇重结晶，得到产品13.8g， 总收率84%</H NMR(400MHz，CDCl3)S8.01-7.879m，lH)，7.34(ddd，J=14.9，11.0,6.7Hz， 3H),7.10(t ,J = 8.6Hz,lH),5.43(dd ,J = 8.7,3.6Hz,lH)4.70(t ,J = 8.8Hz,lH),4.28(dd J = 8.9,3.6Hz,lH),3.15-3.01(m,lH),2.97(t ,J = 7.2Hz,lH),2.05(p.J = 7.1Hz,lH)〇
【主权项】
1. 依泽麦布中间体的制备方法，所述依泽麦布中间体结构式如下：其特征在于，包括如下步骤： 1) 将1-(4-氣苯基）乙酬和硅烷保护剂、有机碱在溶剂中回流反应生成（（1-(4-氣苯基） 乙締基)氧)Ξ甲基硅烷； 2) 将(S)-4-苯基恶挫烧-2-酬和硅烷保护剂、有机碱在溶剂中反应完全，加入丙締酷氯 缩合得到(S)-3-丙締酷-4-苯基恶挫烧-2-酬； 3) ((1-(4-氣苯基）乙締基)氧)Ξ甲基硅烷和（S)-3-丙締酷-4-苯基恶挫烧-2-酬通过 缩合反应得到依泽麦布中间体。2. 根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述1-(4-氣苯基)乙酬和硅烷保护剂、有机碱的摩尔比为1:(1.1~1.5) :(1.5~3.0)。3. 根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中回流反应 溫度为100~130°C，反应时间为10~20小时。4. 根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述硅烷 保护剂为Ξ甲基氯硅烷、Ξ甲基漠硅烷或者叔下基二甲基氯硅烷中的一种;有机碱为Ξ乙 胺或者二异丙基乙胺。5. 根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述丙締 酷氯、（S)-4-苯基恶挫烧-2-酬、有机碱、硅烷保护剂的摩尔比为（1.05~1.50): 1: (1.10~ 2.50):(1.1~2.00)。6. 根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述溶剂 为甲苯或者二氯甲烧;硅烷保护剂为Ξ甲基氯硅烷、Ξ甲基漠硅烷或者叔下基二甲基氯娃 烧中的一种;有机碱为Ξ乙胺或者二异丙基乙胺。7. 根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的制备方法，其特征在于，步骤2)中（S)-4-苯 基恶挫烧-2-酬、硅烷保护剂和有机碱在溶剂中反应溫度为0~10°C。8. 根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述（（1-(4-氣苯基）乙締基)氧)Ξ甲基硅烷、（S)-3-丙締酷-4-苯基恶挫烧-2-酬的摩尔比例为1: (1.05~1.5)。9. 根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的制备方法，其特征在于，步骤3)中反应溫度 为40~50°C，反应时间为30~60分钟。
【专利摘要】本发明公开了一种依泽麦布中间体的制备方法，所述中间体为（S）-1-(4-氟苯基)-5-（2-氧-4-苯基恶唑烷-3-基）戊烷-1,5-二酮，由1-（4-氟苯基）乙酮和硅烷保护剂反应生成（（1-（4-氟苯基）乙烯基）氧）三甲基硅烷，另外丙烯酰氯和（S）-4-苯基恶唑烷-2-酮反应缩合得到（S）-3-丙烯酰-4-苯基恶唑烷-2-酮，然后再由（（1-（4-氟苯基）乙烯基）氧）三甲基硅烷和（S）-3-丙烯酰-4-苯基恶唑烷-2-酮通过缩合反应得到。本工艺路线采用汇聚型路线，总收率能够达到80%以上，工艺采用的原料廉价易得，溶剂种类少，毒性小，生产周期短，生产成本低廉，生产单元操作简单，安全环保，十分适合工业化生产。
【IPC分类】C07D263/26
【公开号】CN105541742
【申请号】CN201510943535
【发明人】王希林, 丁尊良, 吴华峰, 王喆, 陈志宽
【申请人】江苏恒盛药业有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2015年12月16日