一种氟康唑药物中间体2，4-二氯-α-（1H-1,2,4-三唑-1-基）苯乙酮的合成方法
【技术领域】
[00011 本发明涉及一种氟康唑药物中间体2,4_二氯-α-(1Η-1，2,4-三唑-1-基)苯乙酮的 合成方法。
【背景技术】
[0002] 氟康唑药物属抗真菌药。抗真菌谱较广。口服及静注该品对人和各种动物真菌感 染，如念珠菌感染(包括免疫正常或免疫受损的人和动物的全身性念珠菌病）、新型隐球菌 感染(包括颅内感染）、糠秕马拉色菌、小孢子菌属、毛癣菌属、表皮癣菌属、皮炎芽生菌、粗 球孢子菌(包括颅内感染)及荚膜组织胞浆菌、斐氏着色菌、卡氏枝孢霉等有效。该品的体外 抗菌活性明显低于酮康唑，但该品的体内抗菌活性明显高于体外作用。该品的作用机制主 要为高度选择性干扰真菌的细胞色素 Ρ-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生 物合成。毒理该品对真菌依赖的细胞色素 Ρ-450酶具有高度选择性。口服吸收良好，且不受 食物、抗酸药、Η2受体阻滞药的影响。空腹口服该品约可吸收给药量的90%。单次口服该品 I OOmg，平均血药峰浓度(Cmax)为4.5~8mg/L。表观分布容积(Vd)接近于体内水分总量。该 品血浆蛋白结合率低（I 1 %~12% )，在体内广泛分布于皮肤、水疱液、腹腔液、痰液等组织 体液中，尿液及皮肤中药物浓度约为血药浓度的10倍;水疱皮肤中约为2倍;唾液、水疱液、 指甲中与血药浓度接近;脑膜炎症时，脑脊液中该品的浓度可达血药浓度的54%~85 %。该 品少量在肝脏代谢。主要自肾排泄，以原形自尿中排出给药量的80%以上。血消除半衰期 (tl/2?)为27~37小时，肾功能减退时明显延长。血液透析或腹膜透析可部分清除该品。氟 康唑口服和静注的药动学性质相似。口服氟康唑后吸收良好，血药浓度(及全身的生物利用 度）可达静注后浓度的90%以上。口服吸收不受同时摄入的食物影响。空腹服用氟康唑后 0.5~1.5小时，血药浓度达到峰值，血浆消除半衰期约为30小时。血药浓度与剂量成正比。 每日给药一次连续给药至第4-5日，血药浓度已达稳态浓度的90%。第1日给予负荷剂量即 给予常规日剂量的2倍，第2日血药浓度即可接近稳态水平的90%。表观分布容积接近于体 内水的总量。血浆蛋白结合率很低（11-12 % )。氟康唑能良好地透入全身体液。氟康唑在唾 液和痰中的浓度接近血药浓度。在真菌性脑膜炎患者的脑脊髓液中，氟康唑的浓度约为血 药浓度的80%。氟康唑大部分经肾排出，所给剂量的80%以原形随尿排泄。氟康唑的清除率 与肌酐清除率成正比。循环中未发现代谢物。而治疗其他真菌感染时，每日亦只需给药一 次。2,4_二氯-α-(1Η_1，2,4-三唑-1-基)苯乙酮作为氟康唑药物中间体，其合成方法优劣对 于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种氟康唑药物中间体2，4-二氯-α-(1Η_1，2，4-三唑-1-基)苯乙酮的合成方法，包括如下步骤：（i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容 器中，加入1H-1，2,4-三唑（3)0.21mol，己烷O.llmol，亚硫酸钠0.16mol，硝基甲烷130ml，控 制搅拌速度130-160rpm，降低溶液温度至5-9°C，滴加 α-氨基-2,4-二氟苯乙酮(2)0.26- 0.29mol，加完后升高溶液温度至40-45°C，反应8-9h，过滤，溶液减压蒸馏，回收溶剂，加 入700ml溴化钠溶液，草酸300ml，搅拌直到固体全部溶解，静置后分出油层，水层用甲苯提 取3-5次，加入硫酸氢钾调节溶液pH为4 一5，析出白色固体，抽滤，盐溶液洗涤，硝基乙烷洗 涤，脱水剂脱水，在对二甲苯中重结晶，得晶体2,4_二氯-α-(1Η-1，2,4-三唑-1-基)苯乙酮 (1);其中，步骤（i)所述的溴化钠溶液质量分数为15-20%，步骤(i)所述的草酸质量分数 为 35-40%，
[0004] 步骤（i)所述的甲苯质量分数为35-40%，步骤（i)所述的盐溶液为氯化钾、硝酸 钠中的任意一种，
[0005] 步骤（i)所述的硝基乙烷质量分数为55-60%，步骤（i)所述的脱水剂为无水碳酸 钾、活性氧化铝中的任意一种，步骤(i)所述的对二甲苯质量分数为70-75%。
[0006] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0008] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0009] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0010] -种氟康唑药物中间体2，4-二氯-α-( IH-I，2，4-三唑-卜基)苯乙酮的合成方法
[0011] 实例 1:
[0012] 在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入IH-I，2,4_三唑（3) 0 · 21mol，己烷0 · IImol，亚硫酸钠0 · 16mol，硝基甲烷130ml，控制搅拌速度130rpm，降低溶液 温度至5°C，滴加 α-氨基-2，4-二氟苯乙酮（2)0.26mo 1，加完后升高溶液温度至40°C，反应 8h，过滤，溶液减压蒸馏，回收溶剂，加入700ml质量分数为15 %溴化钠溶液，质量分数为 35%草酸300ml，搅拌直到固体全部溶解，静置后分出油层，水层用质量分数为35%甲苯提 取3次，加入硫酸氢钾调节溶液pH为4，析出白色固体，抽滤，氯化钾溶液洗涤，质量分数为 55 %硝基乙烷洗涤，无水碳酸钾脱水，在质量分数为70 %对二甲苯中重结晶，得晶体2，4-二 氯-α-( IH-I，2，4-三唑-1-基）苯乙酮38.40g，收率82%。
[0013]实例2:
[0014] 在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入IH-I，2,4_三唑（3) 0 · 21mol，己烷0 · IImol，亚硫酸钠0 · 16mol，硝基甲烷130ml，控制搅拌速度140rpm，降低溶液 温度至6°C，滴加 α-氨基-2，4-二氟苯乙酮（2)0.27mo 1，加完后升高溶液温度至42°C，反应 8h，过滤，溶液减压蒸馏，回收溶剂，加入700ml质量分数为17 %溴化钠溶液，质量分数为 37%草酸300ml，搅拌直到固体全部溶解，静置后分出油层，水层用甲苯提取4次，加入硫酸 氢钾调节溶液pH为4，析出白色固体，抽滤，硝酸钠溶液洗涤，质量分数为57 %硝基乙烷洗 涤，活性氧化铝脱水，在质量分数为72%对二甲苯中重结晶，得晶体2,4_二氯-α-(1Η-1，2， 4-三唑-1 -基）苯乙酮40.27g，收率86%。
[0015]实例3:
[0016] 在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入IH-I，2,4_三唑（3) 0.21mol，己烧0.1 lmol，亚硫酸钠0.16mol，硝基甲烧130ml，控制搅拌速度160rpm,降低溶液 温度至9°C，滴加 α-氨基-2，4-二氟苯乙酮（2)0.29mo 1，加完后升高溶液温度至45°C，反应 9h，过滤，溶液减压蒸馏，回收溶剂，加入700ml质量分数为20 %溴化钠溶液，质量分数为 40%草酸300ml，搅拌直到固体全部溶解，静置后分出油层，水层用质量分数为40%甲苯提 取5次，加入硫酸氢钾调节溶液pH为5，析出白色固体，抽滤，氯化钾溶液洗涤，质量分数为 60%硝基乙烷洗涤，无水碳酸钾脱水，在质量分数为75%对二甲苯中重结晶，得晶体2,4_二 氯-α-( IH-I，2，4-三唑-1-基）苯乙酮42.62g，收率91 %。
【主权项】
1. 一种氟康唑药物中间体2，4-二氯-α-(1Η-1，2，4-三唑-1-基）苯乙酮的合成方法，其 特征在于，包括如下步骤：（i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入1Η-1，2,4-三唑（3)0.21111〇1，己烷0.11111〇1，亚硫酸钠0.16111〇1，硝基甲烷1301111，控制搅拌速度 130-160rpm，降低溶液温度至5-9°C，滴加 α-氨基-2，4_二氟苯乙酮（2)0.26-0.29mol，加 完后升高溶液温度至40-45°C，反应8-9h，过滤，溶液减压蒸馏，回收溶剂，加入700ml溴化 钠溶液，草酸300ml，搅拌直到固体全部溶解，静置后分出油层，水层用甲苯提取3-5次，加 入硫酸氢钾调节溶液pH为4一5，析出白色固体，抽滤，盐溶液洗涤，硝基乙烷洗涤，脱水剂脱 水，在对二甲苯中重结晶，得晶体2，4-二氯-a- (1H-1，2，4-三唑-1 -基)苯乙酮（1);其中，步 骤（i)所述的溴化钠溶液质量分数为15-20 %，步骤（i)所述的草酸质量分数为35-40 %， 步骤(i)所述的甲苯质量分数为35-40%，步骤(i)所述的盐溶液为氯化钾、硝酸钠中的任 意一种。2. 根据权利要求1所述一种氟康唑药物中间体2，4_二氯-α-(1Η_1，2，4-三唑-1-基)苯 乙酮的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的硝基乙烷质量分数为55-60%。3. 根据权利要求1所述一种氟康唑药物中间体2，4_二氯-α-(1Η_1，2，4-三唑-1-基)苯 乙酮的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、活性氧化铝中的任意 一种。4. 根据权利要求1所述一种氟康唑药物中间体2，4_二氯-α-(1Η_1，2，4-三唑-1-基)苯 乙酮的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的对二甲苯质量分数为70-75%。
【专利摘要】一种氟康唑药物中间体2，4-二氯-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入1H-1,2,4-三唑0.21mol,己烷0.11mol,亚硫酸钠0.16mol,硝基甲烷130ml,控制搅拌速度130—160rpm,降低溶液温度至5--9℃，滴加α-氨基-2,4-二氟苯乙酮0.26—0.29mol,加完后升高溶液温度至40--45℃，反应8—9h,过滤，溶液减压蒸馏，回收溶剂，加入700ml溴化钠溶液，草酸300ml,搅拌直到固体全部溶解，静置后分出油层，水层用甲苯提取3—5次，加入硫酸氢钾调节溶液pH为4—5，析出白色固体，抽滤，盐溶液洗涤，硝基乙烷洗涤，脱水剂脱水，在对二甲苯中重结晶，得晶体2，4-二氯-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D249/08
【公开号】CN105541739
【申请号】CN201510999249
【发明人】彭飞
【申请人】成都切斯特科技有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2015年12月25日