本发明涉及一种氟康唑药物中间体2，4-二氯-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮的合成方法。
背景技术：
氟康唑药物属抗真菌药。抗真菌谱较广。口服及静注该品对人和各种动物真菌感染，如念珠菌感染(包括免疫正常或免疫受损的人和动物的全身性念珠菌病)、新型隐球菌感染(包括颅内感染)、糠秕马拉色菌、小孢子菌属、毛癣菌属、表皮癣菌属、皮炎芽生菌、粗球孢子菌(包括颅内感染)及荚膜组织胞浆菌、斐氏着色菌、卡氏枝孢霉等有效。该品的体外抗菌活性明显低于酮康唑，但该品的体内抗菌活性明显高于体外作用。该品的作用机制主要为高度选择性干扰真菌的细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成。毒理该品对真菌依赖的细胞色素P-450酶具有高度选择性。口服吸收良好，且不受食物、抗酸药、H2受体阻滞药的影响。空腹口服该品约可吸收给药量的90％。单次口服该品100mg，平均血药峰浓度(Cmax)为4.5～8mg/L。表观分布容积(Vd)接近于体内水分总量。该品血浆蛋白结合率低(11％～12％)，在体内广泛分布于皮肤、水疱液、腹腔液、痰液等组织体液中，尿液及皮肤中药物浓度约为血药浓度的10倍；水疱皮肤中约为2倍；唾液、水疱液、指甲中与血药浓度接近；脑膜炎症时，脑脊液中该品的浓度可达血药浓度的54％～85％。该品少量在肝脏代谢。主要自肾排泄，以原形自尿中排出给药量的80％以上。血消除半衰期(t1/2)为27～37小时，肾功能减退时明显延长。血液透析或腹膜透析可部分清除该品。氟康唑口服和静注的药动学性质相似。口服氟康唑后吸收良好，血药浓度(及全身的生物利用度)可达静注后浓度的90％以上。口服吸收不受同时摄入的食物影响。空腹服用氟康唑后0.5～1.5小时，血药浓度达到峰值，血浆消除半衰期约为30小时。血药浓度与剂量成正比。每日给药一次连续给药至第4-5日，血药浓度已达稳态浓度的90％。第1日给予负荷剂量即给予常规日剂量的2倍，第2日血药浓度即可接近稳态水平的90％。表观分布容积接近于体内水的总量。血浆蛋白结合率很低(11-12％)。氟康唑能良好地透入全身体液。氟康唑在唾液和痰中的浓度接近血药浓度。在真菌性脑膜炎患者的脑脊髓液中，氟康唑的浓度约为血药浓度的80％。氟康唑大部分经肾排出，所给剂量的80％以原形随尿排泄。氟康唑的清除率与肌酐清除率成正比。循环中未发现代谢物。而治疗其他真菌感染时，每日亦只需给药一次。2，4-二氯-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮作为氟康唑药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种氟康唑药物中间体2，4-二氯-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮的合成方法，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入1H-1,2,4-三唑(3)0.21mol,己烷0.11mol,亚硫酸钠0.16mol,硝基甲烷130ml,控制搅拌速度130—160rpm,降低溶液温度至5--9℃，滴加α-氨基-2,4-二氟苯乙酮(2)0.26—0.29mol,加完后升高溶液温度至40--45℃，反应8—9h,过滤，溶液减压蒸馏，回收溶剂，加入700ml溴化钠溶液，草酸300ml,搅拌直到固体全部溶解，静置后分出油层，水层用甲苯提取3—5次，加入硫酸氢钾调节溶液pH为4—5，析出白色固体，抽滤，盐溶液洗涤，硝基乙烷洗涤，脱水剂脱水，在对二甲苯中重结晶，得晶体2，4-二氯-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮(1)；其中，步骤(i)所述的溴化钠溶液质量分数为15—20％，步骤(i)所述的草酸质量分数为35—40％，步骤(i)所述的甲苯质量分数为35—40％，步骤(i)所述的盐溶液为氯化钾、硝酸钠中的任意一种，步骤(i)所述的硝基乙烷质量分数为55—60％，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、活性氧化铝中的任意一种，步骤(i)所述的对二甲苯质量分数为70—75％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种氟康唑药物中间体2，4-二氯-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入1H-1,2,4-三唑(3)0.21mol,己烷0.11mol,亚硫酸钠0.16mol,硝基甲烷130ml,控制搅拌速度130rpm,降低溶液温度至5℃，滴加α-氨基-2,4-二氟苯乙酮(2)0.26mol,加完后升高溶液温度至40℃，反应8h,过滤，溶液减压蒸馏，回收溶剂，加入700ml质量分数为15％溴化钠溶液，质量分数为35％草酸300ml,搅拌直到固体全部溶解，静置后分出油层，水层用质量分数为35％甲苯提取3次，加入硫酸氢钾调节溶液pH为4，析出白色固体，抽滤，氯化钾溶液洗涤，质量分数为55％硝基乙烷洗涤，无水碳酸钾脱水，在质量分数为70％对二甲苯中重结晶，得晶体2，4-二氯-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮38.40g,收率82％。
实例2：
在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入1H-1,2,4-三唑(3)0.21mol,己烷0.11mol,亚硫酸钠0.16mol,硝基甲烷130ml,控制搅拌速度140rpm,降低溶液温度至6℃，滴加α-氨基-2,4-二氟苯乙酮(2)0.27mol,加完后升高溶液温度至42℃，反应8h,过滤，溶液减压蒸馏，回收溶剂，加入700ml质量分数为17％溴化钠溶液，质量分数为37％草酸300ml,搅拌直到固体全部溶解，静置后分出油层，水层用甲苯提取4次，加入硫酸氢钾调节溶液pH为4，析出白色固体，抽滤，硝酸钠溶液洗涤，质量分数为57％硝基乙烷洗涤，活性氧化铝脱水，在质量分数为72％对二甲苯中重结晶，得晶体2，4-二氯-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮40.27g,收率86％。
实例3：
在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入1H-1,2,4-三唑(3)0.21mol,己烷0.11mol,亚硫酸钠0.16mol,硝基甲烷130ml,控制搅拌速度160rpm,降低溶液温度至9℃，滴加α-氨基-2,4-二氟苯乙酮(2)0.29mol,加完后升高溶液温度至45℃，反应9h,过滤，溶液减压蒸馏，回收溶剂，加入700ml质量分数为20％溴化钠溶液，质量分数为40％草酸300ml,搅拌直到固体全部溶解，静置后分出油层，水层用质量分数为40％甲苯提取5次，加入硫酸氢钾调节溶液pH为5，析出白色固体，抽滤，氯化钾溶液洗涤，质量分数为60％硝基乙烷洗涤，无水碳酸钾脱水，在质量分数为75％对二甲苯中重结晶，得晶体2，4-二氯-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮42.62g,收率91％。