系列伏立康唑盐的合成及其合成方法
【专利摘要】本发明公开了系列伏立康唑盐的合成及其合成方法。该合成方法具体如下：伏立康唑与一定比例的无机酸混合，溶解于一定量的水和有机溶剂中,然后将反应混合物转移到烧瓶中，加热回流一定时间后，反应液冷却至室温，静置一段时间后析出目标产物。如图是由单晶X?射线衍射确定伏立康唑硝酸盐晶体结构。化学式为(C16H15F3N5O)+(A)(A表示氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、高氯酸根、四氟硼酸根、硫酸根、磷酸根中任意一种离子)，该类化合物的合成方法简单。
【专利说明】
系列伏立康唑盐的合成及其合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学、有机化学、生物化学领域，涉及晶体的合成、结构表征的研 究。
【背景技术】
[0002] 伏立康唑为氟康唑衍生物，是第二代合成的三唑类抗真菌药，是一种广谱抗菌药。 由于伏立康唑的水溶性低，制备其注射剂型时首要解决的问题是如何提高其溶解度。为了 解决这个问题，有人提出用环糊精包合物的方法，该方法可增加伏立康唑药物溶解度。研究 表明，β-环糊精对伏立康唑有增溶作用（程民.羟丙基β-环糊精对伏立康唑增溶作用的研 究.安徽医药，2007,11(3): 207-208)。尽管用环糊精包合物能提高伏立康唑的溶解性，但是 制备这一包合物中，又额外引入β-环糊精这一物种，显然从药物角度来分析，这种包结物对 抗菌性能的提高是不利的。众所周知，伏立康唑是一个含有三氮唑和嘧啶环骨架的有机化 合物，这些杂环骨架上都含有氮原子，因此，这些氮原子可以部分质子化，从而形成带有正 电荷的阳离子，进而能改善其在水中溶解性能。因此，本发明提供系列伏立康唑盐的合成及 其合成方法。用无机酸与伏立康唑发生一个中和反应，从而得到系列伏立康唑盐。这些伏立 康唑盐很容易溶解在水中。这一发明不仅提高伏立康唑的溶解性能，而且还拓展药物化学 研究领域，拓宽药剂的筛选范围。
【发明内容】
[0003] 本发明提供系列伏立康唑盐的合成及其合成方法。其实验过程简单，合成时间短， 原材料来源充足且可用作抗菌药物。该类化合物是个新化合物，未见文献报道。
[0004] 本发明提供了系列伏立康唑盐的合成及其合成方法，并对部分化合物的结构、光 谱性质进行了研究。
[0005] 本发明提供实施例一、伏立康唑硝酸盐的合成 将伏立康唑0.035 g(0.1 mmol)和0.0063 g (0.1 mmol)硝酸溶于水和甲醇的混合液 中，然后将反应液转移到烧瓶中加热，反应温度为65度。反应液反应10分钟后降至室温，移 入试管中。10天后得到透明白色针状晶体，即伏立康唑硝酸盐。将所得伏立康唑硝酸盐经单 晶X-射线衍射分析确定其分子结构（图1)。
[0006] 由于伏立康唑含有多个氟原子、氮原子和一个羟基，这些官能团很明显可作为氢 键供受体，从而极易形成氢键。由于N3-H3A· · ·02和C9-H9A· · ·Ν2氢键的形成拓展出一维结 构（图2)，当在一维结构上加入C1-H1B· · .03Χ2-Η2Α· · .02、C3-H3B· · .04、C8-H8A· · .F1 形 成二维结构（图3)。
[0007] 本发明的有益效果：系列伏立康唑盐的合成及形成晶体的合成方法，制备方法简 单，易操作，合成时间短，产率高，反应快速，原料来源充足，生产成本低廉，合成出来的材料 缺陷少，结晶度高。实验重现性好，环境友好。
【附图说明】
[0008] 图1伏立康唑硝酸盐的晶体结构图。
[0009] 图2伏立康唑硝酸盐的一维结构图。
[0010] 图3伏立康唑硝酸盐的二维结构图。
[0011] 图4伏立康唑硝酸盐的紫外光谱图。
[0012] 图5伏立康唑硝酸盐的红外光谱图。
【具体实施方式】
[0013] 下面对本发明的实施例作详细的说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进 行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实 施例。
[0014] 图1是由单晶衍射方法得到(C16H15F3N50) + (N03r结构，该化合物的X-射线衍射数据 是在Bruker smart Apex CCD面探衍射仪上，用Moka福射，以〇扫描方式收集并进行Lp因 子校正，吸收校正使用SADABS程序。用直接法解结构，然后用差值傅立叶法求出全部非氢原 子坐标，并用理论加氢得到氢原子位置。用最小二乘法对结构进行修正，计算工作在PC机上 用SHELXTL程序包完成。配体晶体学参数见表1，化合物1的氢键见表2 表1伏立康唑硝酸盐的晶体学参数
表2化合物1的氢键表
[0015] 实施例一、产品伏立康唑硝酸盐的合成 将伏立康唑0.035 g(0.1 mmol)和0.0063 g (0.1 mmol)硝酸溶于水和甲醇的混合液 中，然后反应液转移到烧瓶中加热，反应温度为65度。反应液反应10分钟后降至室温，并移 入试管中。10天后得到透明白色针状晶体，即伏立康唑硝酸盐。将所得产品伏立康唑硝酸盐 经单晶X-射线衍射分析确定其分子结构（图1)。
[0016] 实施例二、伏立康唑盐酸盐的合成 将0.1 mmol伏立康唑和0.1 mmol盐酸溶于水和甲醇的混合液中，然后反应液转移到烧 瓶中加热，反应温度为65度。反应液反应10分钟后降至室温，并移入试管中。10天后得到伏 立康唑盐酸盐。
[0017] 实施例三、伏立康唑硫酸盐的合成 将0.1 mmol伏立康唑和0.1 mmol硫酸溶于水和甲醇的混合液中，然后反应液转移到烧 瓶中加热，反应温度为65度。反应液反应10分钟后降至室温，并移入试管中。10天后得到伏 立康唑硫酸盐。
[0018] 实施例四、伏立康唑高氯酸盐的合成 将0.1 mmol伏立康唑和0.1 mmol高氯酸溶于水和甲醇的混合液中，然后反应液转移到 烧瓶中加热，反应温度为65度。反应液反应10分钟后降至室温，并移入试管中。10天后得到 伏立康唑高氯酸盐。
[0019]以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能 因此而理解为对本发明专利范围的限制，但凡采用等同替换或等效变换的形式所获得的技 术方案，均应落在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 系列伏立康唑盐的合成及其合成方法，将一定比例的伏立康唑和无机酸混合，溶于 一定量的水和有机溶剂中，然后将溶液转移到烧瓶中，加热、冷却、静置、过滤后得透明目标 产物并确定其晶体结构，其化学式为(C 16H15F3N50) + (A) (A表示任一种无机酸阴离子）。2. 根据权利要求书1所述的伏立康唑盐的合成及用途，其特征在于所述化合物的化学 式中A表示下列离子中任意一种，比如:氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、高氯酸根、 四氟硼酸根、硫酸根、磷酸根。3. 根据权利要求书1所述的伏立康唑盐的合成及用途，其特征在于无机酸为下列任意 一种，如:氢氟酸、盐酸、溴化氢、碘化氢、硝酸、高氯酸、四氟硼酸、硫酸、磷酸。4. 根据权利要求书1所述的伏立康唑盐的合成及用途，其特征在于所选的温度范围从 室温到100摄氏度。5. 根据权利要求书1所述的伏立康唑盐的合成及用途，其特征在于加热时间从5分钟到 120分钟。6. 根据权利要求书1所述的伏立康唑盐的合成及用途，其特征在于所选的有机溶剂为 含碳原子数为1-10的单元醇、丙酮、乙酸乙酯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、 三氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、石油醚、苯、甲苯的单一溶剂或 混合溶剂。7. 根据权利要求书1所述的伏立康唑盐的合成及用途，其特征在于水和有机溶剂的比 例为 1:0.0 ~1:15。8. 根据权利要求书1所述的伏立康唑盐的合成及用途，其特征在于伏立康唑和无机酸 的比例为1:0.1~1:5。
【文档编号】C07D403/06GK106008470SQ201610363380
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月30日
【发明人】汪永涛, 赵艳明, 汤桂梅, 丁兆云
【申请人】齐鲁工业大学