一种喹唑啉类化合物的合成方法
【专利摘要】本发明涉及化学领域，特别涉及到一种喹唑啉类化合物的合成方法，具体指代(E)?N?[4?[4?[(3?氟苄氧基)?3?氯苯基]氨基]?7?乙氧基?喹唑啉?6?基]?3?(吡咯烷?2?基)丙烯酰胺的制备方法，该方法以2?氨基?4?氟苯甲酸为原料经过一系列缩合、硝化、还原等步骤合成重要中间体4?氯?7?乙氧基?6?硝基喹唑啉；该化合物再与4?(3?氟苄氧基)?3?氯苯胺缩合反应生成N?[4?(3?氟苄氧基)?3?氯苯基]?7?乙氧基?6硝基喹唑啉?4?胺；以上化合物经过还原反应及缩合反应并脱除保护生成最终产物(E)?N?[4?[4?[(3?氟苄氧基)?3?氯苯基]氨基]?7?乙氧基?喹唑啉?6?基]?3?(吡咯烷?2?基)丙烯酰胺。本发明操作简单，原料易得且成本低，产率高，反应条件较为宽松，适合于工业化生产。
【专利说明】
一种喹唑啉类化合物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及有机化学领域，具体而言，本发明涉及到一种喹唑啉类化合物，即(E)-N-[4-[4-[ (3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙 烯酰胺的合成方法。
【背景技术】
[0002] 随着生活节奏的加快及环境污染的日趋严重，癌症已经成为影响人类健康的最大 杀手之一，在全球，尤其是在发展中国家癌症的发病率仍在持续快速的增长。目前，乳腺癌 及肺癌是最频发的癌症，2011年最新的全球肿瘤统计报告显示，在全球，2008年约有1亿 2700万癌症患者，其中760万人死亡。在所有新发的女性患者中，乳腺癌比例高达23% (138 万人），死亡率达14%(458400人），肺癌比例高居第四位，死亡率居第二位。在所有新发男性 患者中，肺癌比例高达17%。死亡人数占所有男性死亡人数的23%。而在我国肺癌已经成为 我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第一位。
[0003] 肺癌类型中，非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)占了所有肺癌 类型的80 %左右，它包括鳞状细胞肺癌，肺腺癌，大细胞肺癌等几种类型，与小细胞肺癌相 比其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚，正因如此，大约75%的患者发现并确诊时已 属晚期。尽管手术、化疗、放疗等综合治疗有所进步，但总体治疗效果并不理想，5年生存率 较低。而随着人们对肿瘤遗传学、基因组学和生物化学等方面的日益了解，肿瘤药物的发现 现在已经稳定的向基于肿瘤发生机制与分子靶点的现代药物转移□。和前者相比，后者具 有毒副作用小，选择性高，安全性大等优点。其中，尤其是以驱动性突变上皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor，EGFR)为革E位的药物研发最受人们关注。EGFR是一 种受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)，是c-erbBl原癌基因的表达产物， EGFR及HER2(human EGF receptor 2)，HER3和HER4共同构成了EGFR超家族，它们都定位于 细胞膜上，并广泛分布于血管组织和哺乳动物的上皮细胞膜上。其所有成员都具有直接或 间接通过磷酸化作用于酪氨酸残基调控自身或下游信号分子的特点，并在调控细胞增殖， 生存和转移等活动中发挥着极其重要的作用[]。因 EGFR，HER2过表达和/或突变而引起的信 号传递系统异常，是许多肿瘤恶变的共同特征。同时具有EGFR或HER2变化的癌症患者一般 有着更加严重的病情和不良的预后。
[0004]目前以EGFR为靶标的抗肿瘤药物分两类，一类是EGFR的克隆抗体，如西妥昔单抗 及帕尼单抗等，他们与EGF等配体竞争性结合于EGFR胞外区，从而阻止EGFR与配体的正常结 合，抑制EGFR的活化。第二类为小分子抑制剂，其与ATP竞争结合于EGFR胞内酪氨酸激酶催 化结构域，干扰ATP与受体结合，抑制激酶的催化活性，从而使其无法进行自磷酸化，达到抑 制EGFR信号传导的目的。在过去的几十年中，小分子抑制剂得以广泛而快速的发展及应用， 目前为止已经发展出三代的靶标药物。第一代药物如易瑞莎(Gefitinib，吉非替尼）、特罗 凯(Elotinib,厄罗替尼）、泰康达(Lapatinib,拉帕替尼），凯美纳（Icotinib,埃克替尼）已 经投放市场，用于对肺癌、乳腺癌等癌症的治疗，并表现出显著的临床效果。
[0005] 虽然以上的一些小分子抑制剂取得一定的临床效果，但由于它们与靶标的结合是 可逆的，使得它们对癌细胞生长仅产生抑制效果，而无法有效灭杀癌细胞，例如，Iressa， Tarceva只对部分具有EGFR突变的、约20 %左右非小细胞肺癌患者有效，除了受EGFR分子状 态所限制外，由于肿瘤细胞遗传的多变性，如产生耐药性突变或其它信号系统的变异，这些 药物的长期使用最终会导致肿瘤的耐药，以致治疗失败，限制了它们在临床上的应用效果， 因此催生了 EGFR不可逆抑制剂的高速发展。
[0006] EGFR-TKIs单药治疗对NSCLC患者都有着毒性低，有效率高，疾病控制时间长等优 点，但由于肿瘤的复杂性、可变性及异质性，仍然存在很多急待解决的问题。因此不断致力 于各种不同类型的小分子抑制剂是非常有必要的。
【发明内容】
[0007] 针对上述问题，本发明的目的在于提供一种毒性低，有效率高，疾病控制时间长的 一种喹唑啉类化合物的合成方法。
[0008] 本发明的技术方案是:一种喹唑啉类化合物的合成方法，所述的喹唑啉类化合物 是指具有通式I所示结构的化合物，
[0009]
[0010] 其特征是包括以下步骤：
[0011] 步骤(1)、将2-氨基-4-氟苯甲酸原料在有机试剂及酸性添加剂的作用下经过一系 列缩合、硝化、还原等步骤合成重要中间体一:4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉；
[0012] 所述的有机试剂独立且任意的选自正已烷、甲酰胺、氯化亚砜、乙醇、石油醚、甲 苯、二甲基甲酰胺、异丙醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或相溶的几种，所述的酸性添加剂独立 且任意地选自浓硫酸、发烟硝酸、盐酸中的一种或相溶的几种；
[0013]步骤(2)、将步骤（1)中所得的化合物4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉与4-(3-氟苄 氧基)-3-氯苯胺在有机溶剂的作用下发生缩合反应，随后经缩合反应后所得产物在还原剂 的作用下发生还原反应，生成一种新的化合物:N-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]-7-乙氧基-6氨基喹唑啉-4-胺，其中所述的有机溶剂独立且任意选自无水乙醇、冰醋酸、二氯甲烷、二 甲亚砜、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或相溶的几种，所述的还原剂独立且任意选 自活泼的金属单质如钠、镁、铝、铁中的一种；
[0014]步骤(3)、将N-B0C-脯氨醇原料在有机溶剂及无机试剂的作用下发生氧化反应、缩 合反应及水解反应，生成重要中间体二:N-B0C-丙烯酸，所述的有机溶剂独立且任意地选自 正已烷、二氯甲烷、草酰氯、乙醇、二甲亚砜、三乙胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、膦酰基乙 酸三乙酯中的一种或相溶的几种，所述的无机试剂包括盐酸、碳酸氢钠、氯化钠、无水硫酸 镁、氢氧化锂中的一种或相溶的几种；
[0015]步骤⑷、将步骤⑵和（3)中所得的化合物N-[4-(3-氟节氧基)-3-氯苯基]-7-乙 氧基-6氨基喹唑啉-4-胺和N-BOC-丙烯酸再次在有机试剂作用下，经过缩合反应并脱除保 护生成最终产物：（E)-N-[4-[4-[(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺，其中，所述有机试剂独立且任意选自正已烷、二氯甲烷、草 酰氯、乙醇、二甲亚砜、三乙胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、三氟乙酸中的一种或相溶的几 种。
[0016] 其中，所述步骤(1)、（2)和(4)中反应体系为回流反应体系。
[0017] 其中，所述步骤(3)需要在低温及氮气保护条件下反应。
[0018] 各步骤具体合成方法如下：
[0019] -、雷要中间体一 ：4-氯-7-乙氣某-6硝某喹唑啉的合成：
[0020] j
[0021] 朱少：
[0022] 将20g的2-氨基-4-氟苯甲酸（1)投入到100ml的三口烧瓶中，加入甲酰胺60ml，在 130-150°C下保温反应20h，冷却至室温25°C，抽滤，用50ml有机试剂淋洗，再用100ml石油醚 洗，干燥箱中干燥即得产品7_氟喹唑啉_4 (3-氢)-酮约16g (2);
[0023]第二步：
[0024] 将16g的7-氟喹唑啉-4(3-氢)-酮(2)投入到100ml的三口瓶中，加入浓硫酸100ml， 降温到0°C，剧烈搅拌30min以上，滴加20ml发烟硝酸和20ml浓硫酸的混和物，加毕后在室温 下搅拌1.5-4h，升温到110°C再搅拌2h，反应完毕，缓慢倒入3000ml冰水中，反应体系变浑 池，如无浑池现象，再进一步加入500ml的冰水，搅拌30min后，用1500ml冰水洗，100ml无水 乙醇洗，干燥后即得产品7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮约15.5g(3);
[0025] 第三步：
[0026]将5.3g金属单质及200ml乙醇加入到100ml的三口瓶中，待金属单质完全溶解后， 加入15.5g的7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮(3)加热至回流后，反应2.5-4h，冷却至室温，抽 滤得到滤饼，将滤饼用400ml乙醇洗，干燥箱中干燥得产品7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4 (3H)-酮约 11.3g(4);
[0027] 第四步：
[0028] 将11.3g的7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮（4)和氯化亚砜88ml、三氯氧磷 17ml、二甲基甲酰胺2ml共同加入到100ml的三口瓶中，搅拌下回流反应3h，冷却到室温，旋 转蒸发仪减压浓缩，再用甲苯200ml溶解，继续浓缩，反复三次，干燥箱中干燥得重要中间体 一:4_氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉llg(5);
[0029] 二、重要中间体二:N-B0C丙烯酸的合成：
[0030]
[0031] 第五步：
[0032] 500ml四口烧瓶中依次加入200ml二氯甲烷和16ml草酰氯(氮气保护），干冰/乙醇 (混合）降温，滴加二甲亚砜26ml/50ml二氯甲烷混合溶液，计时30min。滴加16g的N-B0C-脯 氨醇（8)/100ml二氯甲烷溶液，计时lh，TLC(薄层层析)跟踪反应进程，所用流动相为正己 烷：乙酸乙酯=1:1，滴加三乙胺56ml，计时30min;撤去干冰/乙醇浴；内温升至0 °C后，冰水 浴，30min，加水100ml，将反应混合液转入2L烧杯，补加600ml二氯甲烷和200ml水，静置分 层，下层用500ml 1N盐酸，500ml饱和碳酸氢钠溶液，500ml饱和食盐水按顺序洗涤2次;无水 硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得残留化合物：（S)_叔丁基-2-甲酸基吡咯烷-1-羧酸酯（9)约 16.6g，直接用于下一步反应；
[0033] 第六步：
[0034] 500ml四口烧瓶中依次加入四氢呋喃200ml和氢化钠10.0g，氮气保护，冰水浴降 温，6°C下滴加21.5g膦酰基乙酸三乙酯/50ml四氢呋喃，计时lh，滴加上步化合物：（S)-叔丁 基-2-甲酸基吡咯烷-1 -羧酸酯(9) 16.6g/100ml的四氢呋喃，约1 h滴加完毕，计时1 h，撤冰水 浴，滴加饱和食盐水l〇〇ml猝灭反应;将反应液倒入600ml乙酸乙酯中，加500ml饱和食盐水； 分层，有机层再用500ml 1N盐酸和500ml饱和食盐水洗涤;有机层用无水硫酸镁干燥，过滤， 浓缩，得残留化合物：（S)_叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（10) 25.0g，直接用于下一步反应；
[0035] 第七步：
[0036] 500ml四口烧瓶中依次加入上步化合物：（S)-叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基）乙烯基） 吡咯烷-1-羧酸酯（10)25.0g、无水乙醇200ml、10g LiOH和125ml的水，28°C室温搅拌15-20 小时，浓缩至干，向残留加水300ml和乙酸乙酯300ml，分层，有机层用水100ml萃取;合并水 层，冰水浴下用1N盐酸调节成pHl .5左右强酸，继续搅拌15min左右，用300ml乙酸乙酯萃取； 有机层用300ml饱和食盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得重要中间体二:N-B0C丙烯 酸（11)约11.2g，直接用于下一步反应，
[0037] 三、化合物(E)-N-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯苯胺基）-7-乙氧基喹唑啉基-6-基)_3_( (S)-P比略烷基-2-基)丙稀酰胺的合成：
[0038]
[0039] 第八步：
[0040] 将12.8g的4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉(5)投入到100ml的三口瓶中，加入异丙醇 200ml和4-氯-4-(3-氟-苄氧基）苯胺12.8g，加热回流12-24h，降温过滤，异丙醇洗，干燥箱 中干燥得产品N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)约13g;
[0041 ] 第九步：
[0042] 将13g的N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)及无水 乙醇200ml，冰醋酸35ml，铁粉约12g加入到100ml的三口瓶中，先升温到60°C反应lh，然后升 温至回流反应4h，降温到30 °C以下，加入1000ml水及500ml乙酸乙酯，搅拌15min，过滤，分 液，水层再用500ml乙酸乙酯萃取，1L饱和食盐水洗，饱和NaHC0 3溶液300ml洗，浓缩得到产 品N-( 4-( 3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺约12.5g(7);
[0043] 第十步：
[0044] 取4.7g的重要中间体二:N-B0C丙烯酸（11)用60ml三氯甲烷溶解后加入100ml的三 口瓶中，滴加催化量的DMF，10ml的三乙胺，冰水浴降温，0 °C下滴加40ml草酰氯的三氯甲烷 溶液，滴加完毕后，继续搅拌20min后，自然升温至室温反应lh，油浴50°C，反应2h，加入化合 物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉_4,6_二胺(7)3g，回流反应13小时，撤油 浴，自然升温至室温，抽滤，滤液分别用水，5 %氢氧化钠水溶液，1N的盐酸洗涤，无水硫酸镁 干燥，过滤浓缩，后即得产品化合物(S)-叔丁基2-( (E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)_3_氯苯氨 基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯（12);
[0045] 第^^一步：
[0046] 上步所得化合物(S)-叔丁基2-((E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)-3_氯苯氨基)-7_乙 氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（12)溶解于二氯甲烷溶液中，在SOSO % CF3 ⑶ 0H 条件下 ，常温搅拌反应 2 小时， TLC 跟踪反应， 原料点 消失后 ，浓缩 ，残留物溶于 乙酸乙酯中，用饱和NaHC03洗涤，无水MgS〇4干燥，过滤浓缩得到最终产物:喹唑啉类化合物， 艮P(E)-N-[4-[4-[(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺。
[0047] 本发明的有益效果是:本发明涉及的一种喹唑啉类化合物的合成方法，操作简单， 原料易得且成本低，产率高，反应条件较为宽松，适合于工业化生产，并且毒性低，有效率 高，对疾病的控制时间长。
【附图说明】
[0048] 图1为本发明中化合物合成方法示意图。
【具体实施方式】
[0049] -种喹唑啉类化合物的合成方法，所述的喹唑啉类化合物是指具有通式I所示结 构的化合物，
[0050]
[0051 ]其特征是包括以下步骤：
[0052]步骤(1)、将2-氨基-4-氟苯甲酸原料在有机试剂及酸性添加剂的作用下经过一系 列缩合、硝化、还原等步骤合成重要中间体一:4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉；
[0053] 所述的有机试剂独立且任意的选自正已烷、甲酰胺、氯化亚砜、乙醇、石油醚、甲 苯、二甲基甲酰胺、异丙醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或相溶的几种，所述的酸性添加剂独立 且任意地选自浓硫酸、发烟硝酸、盐酸中的一种或相溶的几种；
[0054]步骤(2)、将步骤（1)中所得的化合物4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉与4-(3-氟苄 氧基)-3-氯苯胺在有机溶剂的作用下发生缩合反应，随后经缩合反应后所得产物在还原剂 的作用下发生还原反应，生成一种新的化合物:N-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]-7-乙氧基-6氨基喹唑啉-4-胺，其中所述的有机溶剂独立且任意选自无水乙醇、冰醋酸、二氯甲烷、二 甲亚砜、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或相溶的几种，所述的还原剂独立且任意选 自活泼的金属单质如钠、镁、铝、铁中的一种；
[0055]步骤(3)、将N-B0C-脯氨醇原料在有机溶剂及无机试剂的作用下发生氧化反应、缩 合反应及水解反应，生成重要中间体二:N-B0C-丙烯酸，所述的有机溶剂独立且任意地选自 正已烷、二氯甲烷、草酰氯、乙醇、二甲亚砜、三乙胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、膦酰基乙 酸三乙酯中的一种或相溶的几种，所述的无机试剂包括盐酸、碳酸氢钠、氯化钠、无水硫酸 镁、氢氧化锂中的一种或相溶的几种；
[0056] 步骤(4)、将步骤(2)和(3)中所得的化合物N- [4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]-7-乙 氧基-6氨基喹唑啉-4-胺和N-B0C-丙烯酸再次在有机试剂作用下，经过缩合反应并脱除保 护生成最终产物：（E)-N-[4-[4-[(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺，其中，所述有机试剂独立且任意选自正已烷、二氯甲烷、草 酰氯、乙醇、二甲亚砜、三乙胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、三氟乙酸中的一种或相溶的几 种。
[0057] 其中，所述步骤(1)、（2)和(4)中反应体系为回流反应体系。
[0058]其中，所述步骤(3)需要在低温及氮气保护条件下反应。
[0059]【具体实施方式】一：
[0060]各步骤具体合成方法如下：
[0061 ] 一、重要中间体4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉合成：
[0062]
[0063]第一步：
[0064] 将20g的2-氨基-4-氟苯甲酸（1)投入到100ml的三口烧瓶中，加入甲酰胺60ml，在 130-150°C下保温反应20h，冷却至室温25°C，抽滤，用50ml有机试剂如：乙醇、甲苯、异丙醇 等淋洗，再用l〇〇ml石油醚洗，干燥箱中干燥即得产品7-氟喹唑啉-4(3-氢)-酮约16g(2);质 谱鉴定MS(m/z): 164 · 5，核磁结果为1H NMR(400MHz，DMS〇-d6)δ 12 · 37(s，1H)，8 · 16(m，2H)， 7.37-7.73(m,2H)ppm；
[0065] 第二步：
[0066] 将16g的7-氟喹唑啉-4(3-氢)-酮(2)投入到100ml的三口瓶中，加入浓硫酸100ml， 降温到0°C，剧烈搅拌30min以上，滴加20ml发烟硝酸和20ml浓硫酸的混和物，加毕后在室温 下搅拌1.5-4h，升温到110°C再搅拌2h，反应完毕，缓慢倒入3000ml冰水中，反应体系变浑 池，如无浑池现象，再进一步加入500ml的冰水，搅拌30min后，用1500ml冰水洗，100ml无水 乙醇洗，干燥后即得产品7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮约15.5g(3);质谱鉴定MS(m/z): 209.5,核磁鉴定结果为 1H NMR(400MHz，DMS0-d6)Sl2.08-13.28(b，lH)，8.70-8.74(d，lH), 8.30(s,lH),7.75-7.78(d,lH)ppm；
[0067] 第三步：
[0068] 将5.3g金属单质及200ml乙醇加入到100ml的三口瓶中，待金属单质完全溶解后， 加入15.5g的7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮(3)加热至回流后，反应2.5-4h，冷却至室温，抽 滤得到滤饼，将滤饼用400ml乙醇洗，干燥箱中干燥得产品7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4 (3H)-酮约11.3g(4);质谱鉴定结果为MS(m/z):235;
[0069] 第四步：
[0070] 将11.3g的7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮（4)和氯化亚砜88ml、三氯氧磷 17ml、二甲基甲酰胺2ml共同加入到100ml的三口瓶中，搅拌下回流反应3h，冷却到室温，旋 转蒸发仪减压浓缩，再用甲苯200ml溶解，继续浓缩，反复三次，干燥箱中干燥得重要中间体 一 ：4_氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉llg(5);质谱鉴定结果MS(m/z): 253，核磁鉴定结果为 1HNMR(400MHz,CDCl3)59.05(s,lH),8.6(s,lH),4.30-4.40(d,2H),1.50-1.6(m,3H)ppm；
[0071] 二、重要中间体N-B0C丙烯酸的合成：
[0072]
[0073] 第五步：
[0074] 500ml四口烧瓶中依次加入200ml二氯甲烷和16ml草酰氯(氮气保护），干冰/乙醇 (混合）降温，滴加二甲亚砜26ml/50ml二氯甲烷混合溶液，计时30min;滴加16g的N-B0C-脯 氨醇（8)/100ml二氯甲烷溶液，计时lh，TLC(薄层层析)跟踪反应进程，所用流动相为正己 烷：乙酸乙酯=1:1，滴加三乙胺56ml，计时30min;撤去干冰/乙醇浴；内温升至0 °C后，冰水 浴，30min，加水100ml，将反应混合液转入2L烧杯，补加600ml二氯甲烷和200ml水，静置分 层，下层用500ml 1N盐酸，500ml饱和碳酸氢钠溶液，500ml饱和食盐水按顺序洗涤2次;无水 硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得残留化合物：（S)_叔丁基-2-甲酸基吡咯烷-1-羧酸酯（9)约 16.6g，直接用于下一步反应；
[0075] 第六步：
[0076] 500ml四口烧瓶中依次加入四氢呋喃200ml和氢化钠10.0g，氮气保护，冰水浴降 温，6°C下滴加21.5g膦酰基乙酸三乙酯/50ml四氢呋喃，计时lh，滴加上步化合物：（S)-叔丁 基-2-甲酸基吡咯烷-1 -羧酸酯(9) 16.6g/100ml的四氢呋喃，约1 h滴加完毕，计时1 h，撤冰水 浴，滴加饱和食盐水l〇〇ml猝灭反应;将反应液倒入600ml乙酸乙酯中，加500ml饱和食盐水； 分层，有机层再用500ml 1N盐酸和500ml饱和食盐水洗涤;有机层用无水硫酸镁干燥，过滤， 浓缩，得残留化合物：（S)_叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（10) 25.0g，直接用于下一步反应；核磁鉴定结果为1HNMR(CDCl3,300MHz)S6.92-6.76(m，lH)， 5.82(d，lH) ,4.56-4.32(m，lH)，4 ·25-4·12(ι?，2H)，3 ·48-3·27(ι?，2H)，2 ·20-1·98(ι?，1H)， 1.91-1.72(m,2H),1.43(s,9H),1.25(t,3H)ppm；
[0077] 第七步：
[0078] 500ml的四口烧瓶中依次加入上步化合物：（S)_叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基）乙烯 基)吡咯烷-1_羧酸酯（1〇)25.(^、无水乙醇20〇1111、1(^1^0!1和1251111的水，28°(：室温搅拌15-20小时，浓缩至干，向残留加水300ml和乙酸乙酯300ml，分层，有机层用水100ml萃取;合并 水层，冰水浴下用1N盐酸调节成pHl. 5左右强酸，继续搅拌15min左右，用300ml乙酸乙酯萃 取;有机层用300ml饱和食盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得重要中间体二:N-B0C 丙烯酸（11)约11.2g，直接用于下一步反应，核磁鉴定结果为1HNMR(ωα3,300ΜΗζ)δ6.71-6.91(m,lH),5.81(d,lH),4.26-4.38(m,lH),4.16(q,2H),3.40(brm,2H),1.95-2.10(m, lH),1.70-1.90(m,3H),1.4(s,9H)and 1.25(t,3H)ppm；
[0079] 三、化合物(E)-N-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯苯胺基）-7-乙氧基喹唑啉基-6-基)_3_( (S)-P比咯烷基_2_基)丙條酰胺的合成：
[008(
12345 第八步： 2
[0082] 将12.8g的4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉(5)投入到100ml的三口瓶中，加入异丙醇 200ml和4-氯-4-(3-氟-苄氧基）苯胺12.8g，加热回流12-24h，降温过滤，异丙醇洗，干燥箱 中干燥得产品N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)约13g;质谱 鉴定结果为MS(m/z)468.9; 3 第九步： 4
[0084] 将13g的N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)及无水 乙醇200ml，冰醋酸35ml，铁粉约12g加入到100ml的三口瓶中，先升温到60°C反应lh，然后升 温至回流反应4h，降温到30 °C以下，加入1000ml水及500ml乙酸乙酯，搅拌15min，过滤，分 液，水层再用500ml乙酸乙酯萃取，1L饱和食盐水洗，饱和NaHC0 3溶液300ml洗，浓缩得到产 品N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉_4,6_二胺约12.5g(7);质谱鉴定结果为 MS(m/z)439.0； 5 第十步：
[0086] 取4.7g的重要中间体二:N-B0C丙烯酸（11)用60ml三氯甲烷溶解后加入100ml的三 口瓶中，滴加催化量的DMF，10ml的三乙胺，冰水浴降温，0 °C下滴加40ml草酰氯的三氯甲烷 溶液，滴加完毕后，继续搅拌20min后，自然升温至室温反应lh，油浴50°C，反应2h，加入化合 物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉_4,6_二胺(7)3g，回流反应13小时，撤油 浴，自然升温至室温，抽滤，滤液分别用水，5 %氢氧化钠水溶液，1N的盐酸洗涤，无水硫酸镁 干燥，过滤浓缩，后即得产品化合物(S)-叔丁基2-( (E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)_3_氯苯氨 基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（12);质谱验证结果为MS (m/z)662.1,核磁鉴定结果4^^(4001^^01^0-(16)39.72(8,110，9·58(s，lH)，8·88(s，lH), 8.53(s,lH),8.01(s,lH),7.87-7.89(d,1H),7.37-7.38(m,1H),7.26(s,1H),7.21(d,1H), 6.72-6.78(m,lH),6.39-6.43(d,1H),4.11-4.41(m,5H),3.17(s,4H),2.08(s,lH),1.75-1.83(m,3H),1.23-1.46(m,9H)ppm；
[0087] 第^^一步：
[0088] 上步所得化合物（S)_叔丁基2-((E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)-3-氯苯氨基)-7-乙 氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（12)溶解于二氯甲烷溶液中，在SOSO % CF3 ⑶ 0H 条件下 ，常温搅拌反应 2 小时， TLC 跟踪反应， 原料点 消失后 ，浓缩 ，残留物溶于 乙酸乙酯中，用饱和NaHC03洗涤，无水MgS〇4干燥，过滤浓缩得到最终产物：（E)-N-[4-[4-[(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺;质 谱鉴定结果为 MS(m/z)561.9,核磁结果为1HNMR(400MHz，DMS0-d6W9.78(s，lH)，9.53(s， 1H)，8.91(s，lH)，8.52(s，lH)，8·13-8.15(m，lH)，7.79-7.81(m，lH)，7.39-7.43(m，lH)， 7.26(s，lH),6.67-6.69(m，2H),4.26-4.31(m，2H),4.09-4.10(m，lH),3.15-3.17(m，2H)， 3.04-3.08(m,lH),2.82-2.87(m,lH),2.77-2.79(m,lH),1.74-1.76(m,lH),1.47(m,3H), 1.14(s,lH)〇
[0089] 具体实施例二：
[0090] 一、重要中间体4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉合成：
[0091]
[0092] 第一步：
[0093] 将20g的2-氨基-4-氟苯甲酸（1)投入到100ml的三口烧瓶中，加入甲酰胺60ml，在 130 °C下保温反应20h，冷却至室温25°C，抽滤，用50ml有机试剂乙醇淋洗，再用100ml石油醚 洗，干燥箱中干燥即得产品7_氟喹唑啉-4 (3-氢)-酮约16g(2);质谱鉴定MS (m/z): 164.5，核 磁结果为1HNMR(400MHz，DMS〇-d6)δ 12 · 37(s，1H)，8 · 16(m，2H)，7 · 37-7 · 73(m，2H)ppm;
[0094] 第二步：
[0095] 将16g的7-氟喹唑啉-4(3-氢)-酮(2)投入到100ml的三口瓶中，加入浓硫酸100ml， 降温到0°C，剧烈搅拌30min以上，滴加20ml发烟硝酸和20ml浓硫酸的混和物，加毕后在室温 下搅拌1.5h，升温到110°C再搅拌2h，反应完毕，缓慢倒入3000ml冰水中，反应体系变浑浊， 如无浑池现象，再进一步加入500ml的冰水，搅拌30min后，用1500ml冰水洗，100ml无水乙醇 洗，干燥后即得产品7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮约15.5g(3);质谱鉴定MS(m/z): 209.5， 核磁鉴定结果为1H NMR(400MHz，DMS0-d6)Sl2 · 08-13 · 28(b，1H)，8 · 70-8 · 74(d，1H)，8 · 30(s， lH),7.75-7.78(d,lH)ppm；
[0096] 第三步：
[0097] 将5.3g金属钠及200ml乙醇加入到100ml的三口瓶中，待金属钠完全溶解后，加入 15.5g的7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮(3)加热至回流后，反应2.5-4h，冷却至室温，抽滤得 到滤饼，将滤饼用400ml乙醇洗，干燥箱中干燥得产品7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4 (3H)-酮约 11.3g(4);质谱鉴定结果为MS(m/z):235;
[0098] 第四步：
[0099] 将11.3g的7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮（4)和氯化亚砜88ml、三氯氧磷 17ml、二甲基甲酰胺2ml共同加入到100ml的三口瓶中，搅拌下回流反应3h，冷却到室温，旋 转蒸发仪减压浓缩，再用甲苯200ml溶解，继续浓缩，反复三次，干燥箱中干燥得重要中间体 一 :4-氯-7-乙氧基-6 硝基喹唑啉 llgGhMSU/zhSSS/HNMRHOOMHz'DChWg.OSbJH)， 8.6(s,lH),4.30-4.40(d,2H),1.50-1.6(m,3H)ppm；
[0100] 二、重要中间体N-B0C丙烯酸的合成：
[0101]
[0102] .
[0103] 500ml四口烧瓶中依次加入200ml二氯甲烷和16ml草酰氯(氮气保护），干冰/乙醇 (混合）降温，滴加二甲亚砜26ml/50ml二氯甲烷混合溶液，计时30min;滴加16g的N-B0C-脯 氨醇（8)/100ml二氯甲烷溶液，计时lh，TLC(薄层层析)跟踪反应进程，所用流动相为正己 烷：乙酸乙酯=1:1，滴加三乙胺56ml，计时30min;撤去干冰/乙醇浴；内温升至0 °C后，冰水 浴，30min，加水100ml，将反应混合液转入2L烧杯，补加600ml二氯甲烷和200ml水，静置分 层，下层用500ml 1N盐酸，500ml饱和碳酸氢钠溶液，500ml饱和食盐水按顺序洗涤2次;无水 硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得残留化合物：（S)_叔丁基-2-甲酸基吡咯烷-1-羧酸酯（9)约 16.6g，直接用于下一步反应；
[0104] 第六步：
[0105] 500ml四口烧瓶中依次加入四氢呋喃200ml和氢化钠10.0g，氮气保护，冰水浴降 温，6°C下滴加21.5g膦酰基乙酸三乙酯/50ml四氢呋喃，计时lh，滴加上步化合物：（S)-叔丁 基-2-甲酸基吡咯烷-1 -羧酸酯(9) 16.6g/100ml的四氢呋喃，约1 h滴加完毕，计时1 h，撤冰水 浴，滴加饱和食盐水l〇〇ml猝灭反应;将反应液倒入600ml乙酸乙酯中，加500ml饱和食盐水； 分层，有机层再用500ml 1N盐酸和500ml饱和食盐水洗涤;有机层用无水硫酸镁干燥，过滤， 浓缩，得残留化合物：（S)_叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（10) 25.0g，直接用于下一步反应；核磁鉴定结果为 1HNMR(CDCl3,300MHz)S6.92-6.76(m，lH)， 5.82(d，lH) ,4.56-4.32(m，lH)，4 ·25-4·12(ι?，2H)，3 ·48-3·27(ι?，2H)，2 ·20-1·98(ι?，1H)， 1.91-1.72(m,2H),1.43(s,9H),1.25(t,3H)ppm；
[0106] 第七步：
[0107] 500ml四口烧瓶中依次加入上步化合物：（S)-叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基）乙烯基） 吡咯烷-1-羧酸酯（10)25.0g、无水乙醇200ml、10g LiOH和125ml的水，28°C室温搅拌15-20 小时，浓缩至干，向残留加水300ml和乙酸乙酯300ml，分层，有机层用水100ml萃取;合并水 层，冰水浴下用IN盐酸调节成pHl .5左右强酸，继续搅拌15min左右，用300ml乙酸乙酯萃取； 有机层用300ml饱和食盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得重要中间体二:N-BOC丙烯 酸（11)约11.2g，直接用于下一步反应，核磁鉴定结果为 1HNMR(CDC13,300MHz)S6.71-6.91 (m，lH)，5.81((1,1H),4.26-4.38(m，lH)，4.16(q，2H)，3.40(brm，2H),1.95-2.10(m，lH)， 1.70-1.90(m,3H),1.4(s,9H)and 1.25(t,3H)ppm；
[0108] 三、化合物(E)-N-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯苯胺基）-7-乙氧基喹唑啉基-6-基)_3_( (S)-P比略烷基-2-基)丙稀酰胺的合成：
[0109]
[0110] 第八步：
[0111] 将12.8g的4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉(5)投入到100ml的三口瓶中，加入异丙醇 200ml和4-氯-4-(3-氟-苄氧基）苯胺12.8g，加热回流12-24h，降温过滤，异丙醇洗，干燥箱 中干燥得产品N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)约13g;质谱 鉴定结果为MS(m/z)468.9;
[0112] 第九步：
[0113] 将13g的N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基_ 6硝基喹唑啉-4-胺(6)及无水 乙醇200ml，冰醋酸35ml，铁粉约12g加入到100ml的三口瓶中，先升温到60°C反应lh，然后升 温至回流反应4h，降温到30 °C以下，加入1000ml水及500ml乙酸乙酯，搅拌15min，过滤，分 液，水层再用500ml乙酸乙酯萃取，1L饱和食盐水洗，饱和NaHC0 3溶液300ml洗，浓缩得到产 品N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉_4,6_二胺约12.5g(7);质谱鉴定结果为 MS(m/z)439.0；
[0114] 第十步：
[0115] 取4.7g的重要中间体二:N-B0C丙烯酸（11)用60ml三氯甲烷溶解后加入100ml的三 口瓶中，滴加催化量的DMF，10ml的三乙胺，冰水浴降温，0 °C下滴加40ml草酰氯的三氯甲烷 溶液，滴加完毕后，继续搅拌20min后，自然升温至室温反应lh，油浴50°C，反应2h，加入化合 物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉_4,6_二胺(7)3g，回流反应13小时，撤油 浴，自然升温至室温，抽滤，滤液分别用水，5 %氢氧化钠水溶液，1N的盐酸洗涤，无水硫酸镁 干燥，过滤浓缩，后即得产品化合物(S)-叔丁基2-( (E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)_3_氯苯氨 基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（12);质谱验证结果为MS (m/z)662.1,核磁鉴定结果4^^(4001^^01^0-(16)39.72(8,110，9·58(s，lH)，8·88(s，lH), 8.53(s,lH),8.01(s,lH),7.87-7.89(d,1H),7.37-7.38(m,1H),7.26(s,1H),7.21(d,1H), 6.72-6.78(m，lH)，6.39-6.43(d，lH)，4.n-4.41(m，5H)，3.17(s，4H)，2.08(s，lH)，1.75- 1.83(m,3H),1.23-1.46(m,9H)ppm；
[0116]第^^一步：
[0117]上步所得化合物(S)-叔丁基2-( (E)-2_( 4-(4-( 3-氟苯氧基)_3_氯苯氨基)_7_乙 氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（12)溶解于二氯甲烷溶液中，在SOSO % CF3 ⑶ 0H 条件下 ，常温搅拌反应 2 小时， TLC 跟踪反应， 原料点 消失后 ，浓缩 ，残留物溶于 乙酸乙酯中，用饱和NaHC03洗涤，无水MgS〇4干燥，过滤浓缩得到最终产物：（E)-N-[4-[4-[(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺;质 谱鉴定结果为 MS(m/z)561.9,核磁结果为1HNMR(400MHz，DMS0-d6W9.78(s，lH)，9.53(s， 1H)，8.91(s，lH)，8.52(s，lH)，8·13-8.15(m，lH)，7.79-7.81(m，lH)，7.39-7.43(m，lH)， 7.26(s，lH),6.67-6.69(m，2H),4.26-4.31(m，2H),4.09-4.10(m，lH),3.15-3.17(m，2H)， 3.04-3.08(m,lH),2.82-2.87(m,lH),2.77-2.79(m,lH),1.74-1.76(m,lH),1.47(m,3H), I. 14(s,lH)〇
【具体实施方式】 [0118] 三：
[0119] -、重要中间体4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉合成：
[0120]
[0121] 第一步：
[0122] 将20g的2-氨基-4-氟苯甲酸（1)投入到100ml的三口烧瓶中，加入甲酰胺60ml，在 140°C下保温反应20h，冷却至室温25°C，抽滤，用50ml有机试剂甲苯淋洗，再用100ml石油醚 洗，干燥箱中干燥即得产品7_氟喹唑啉-4 (3-氢)-酮约16g(2);质谱鉴定MS (m/z): 164.5，核 磁结果为1HNMR(400MHz，DMS〇-d6)δ 12 · 37(s，1H)，8 · 16(m，2H)，7 · 37-7 · 73(m，2H)ppm;
[0123] 第二步：
[0124] 将16g的7-氟喹唑啉-4(3-氢)-酮(2)投入到100ml的三口瓶中，加入浓硫酸100ml， 降温到0°C，剧烈搅拌30min以上，滴加20ml发烟硝酸和20ml浓硫酸的混和物，加毕后在室温 下搅拌2.5h，升温到110°C再搅拌2h，反应完毕，缓慢倒入3000ml冰水中，反应体系变浑浊， 如无浑池现象，再进一步加入500ml的冰水，搅拌30min后，用1500ml冰水洗，100ml无水乙醇 洗，干燥后即得产品7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮约15.5g(3);质谱鉴定MS(m/z): 209.5， 核磁鉴定结果为1H NMR(400MHz，DMS0-d6)Sl2 · 08-13 · 28(b，1H)，8 · 70-8 · 74(d，1H)，8 · 30(s， lH),7.75-7.78(d,lH)ppm；
[0125] 第三步：
[0126] 将5.3g金属镁及200ml乙醇加入到100ml的三口瓶中，待金属镁完全溶解后，加入 15.5g的7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮(3)加热至回流后，反应2.5-4h，冷却至室温，抽滤得 到滤饼，将滤饼用400ml乙醇洗，干燥箱中干燥得产品7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4 (3H)-酮约 II. 3g(4);质谱鉴定结果为MS(m/z):235;
[0127] 第四步：
[0128] 将11.3g的7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮（4)和氯化亚砜88ml、三氯氧磷 17ml、二甲基甲酰胺2ml共同加入到100ml的三口瓶中，搅拌下回流反应3h，冷却到室温，旋 转蒸发仪减压浓缩，再用甲苯200ml溶解，继续浓缩，反复三次，干燥箱中干燥得重要中间体 一 :4-氯-7-乙氧基-6 硝基喹唑啉 llgGhMSU/zhSSS/HNMRHOOMHz'DChWg.OSbJH)， 8.6(s,lH),4.30-4.40(d,2H),1.50-1.6(m,3H)ppm；
[0129] 二、重要中间体N-B0C丙烯酸的合成：
[0130]
[0131] 第五步：
[0132] 500ml四口烧瓶中依次加入200ml二氯甲烷和16ml草酰氯(氮气保护），干冰/乙醇 (混合）降温，滴加二甲亚砜26ml/50ml二氯甲烷混合溶液，计时30min;滴加16g的N-B0C-脯 氨醇（8)/100ml二氯甲烷溶液，计时lh，TLC(薄层层析)跟踪反应进程，所用流动相为正己 烷：乙酸乙酯=1:1，滴加三乙胺56ml，计时30min;撤去干冰/乙醇浴；内温升至0 °C后，冰水 浴，30min，加水100ml，将反应混合液转入2L烧杯，补加600ml二氯甲烷和200ml水，静置分 层，下层用500ml 1N盐酸，500ml饱和碳酸氢钠溶液，500ml饱和食盐水按顺序洗涤2次;无水 硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得残留化合物：（S)_叔丁基-2-甲酸基吡咯烷-1-羧酸酯（9)约 16.6g，直接用于下一步反应；
[0133] 第六步：
[0134] 500ml四口烧瓶中依次加入四氢呋喃200ml和氢化钠10.0g，氮气保护，冰水浴降 温，6°C下滴加21.5g膦酰基乙酸三乙酯/50ml四氢呋喃，计时lh，滴加上步化合物：（S)-叔丁 基-2-甲酸基吡咯烷-1 -羧酸酯(9) 16.6g/100ml的四氢呋喃，约1 h滴加完毕，计时1 h，撤冰水 浴，滴加饱和食盐水l〇〇ml猝灭反应;将反应液倒入600ml乙酸乙酯中，加500ml饱和食盐水； 分层，有机层再用500ml 1N盐酸和500ml饱和食盐水洗涤;有机层用无水硫酸镁干燥，过滤， 浓缩，得残留化合物：（S)_叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（10) 25.0g，直接用于下一步反应；核磁鉴定结果为 1HNMR(CDCl3,300MHz)S6.92-6.76(m，lH)， 5.82(d，lH) ,4.56-4.32(m，lH)，4 ·25-4·12(ι?，2H)，3 ·48-3·27(ι?，2H)，2 ·20-1·98(ι?，1H)， 1.91-1.72(m,2H),1.43(s,9H),1.25(t,3H)ppm；
[0135] 第七步：
[0136] 500ml四口烧瓶中依次加入上步化合物：（S)_叔丁基-2-( (E)-2-(乙酯基）乙烯基） 吡咯烷-1-羧酸酯（10)25.0g、无水乙醇200ml、10g LiOH和125ml的水，28°C室温搅拌15-20 小时，浓缩至干，向残留加水300ml和乙酸乙酯300ml，分层，有机层用水100ml萃取;合并水 层，冰水浴下用1N盐酸调节成pHl .5左右强酸，继续搅拌15min左右，用300ml乙酸乙酯萃取； 有机层用300ml饱和食盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得重要中间体二:N-B0C丙烯 酸（11)约11.2g，直接用于下一步反应，核磁鉴定结果为 1HNMR(CDC13,300MHz)S6.71-6.91 (m，lH)，5.81((1,1H),4.26-4.38(m，lH)，4.16(q，2H)，3.40(brm，2H),1.95-2.10(m，lH)， 1.70-1.90(m,3H),1.4(s,9H)and 1.25(t,3H)ppm；
[0137] 三、化合物(E)-N-(4-(4_(3-氟代苄氧基)-3-氯苯胺基）-7-乙氧基喹唑啉基-6-基)_3_( (S)-P比略烷基-2-基)丙稀酰胺的合成：
[0138]
[0139] 弟八步：
[0140] 将12.8g的4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉(5)投入到100ml的三口瓶中，加入异丙醇 200ml和4-氯-4-(3-氟-苄氧基）苯胺12.8g，加热回流12-24h，降温过滤，异丙醇洗，干燥箱 中干燥得产品N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)约13g;质谱 鉴定结果为MS(m/z)468.9;
[0141] 第九步：
[0142] 将13g的N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基- 7-乙氧基_6硝基喹唑啉-4-胺(6)及无水 乙醇200ml，冰醋酸35ml，铁粉约12g加入到100ml的三口瓶中，先升温到60°C反应lh，然后升 温至回流反应4h，降温到30 °C以下，加入1000ml水及500ml乙酸乙酯，搅拌15min，过滤，分 液，水层再用500ml乙酸乙酯萃取，1L饱和食盐水洗，饱和NaHC0 3溶液300ml洗，浓缩得到产 品N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉_4,6_二胺约12.5g(7);质谱鉴定结果为 MS(m/z)439.0；
[0143] 第十步：
[0144] 取4.7g的重要中间体二:N-B0C丙烯酸（11)用60ml三氯甲烷溶解后加入100ml的三 口瓶中，滴加催化量的DMF，10ml的三乙胺，冰水浴降温，0 °C下滴加40ml草酰氯的三氯甲烷 溶液，滴加完毕后，继续搅拌20min后，自然升温至室温反应lh，油浴50°C，反应2h，加入化合 物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉_4,6_二胺(7)3g，回流反应13小时，撤油 浴，自然升温至室温，抽滤，滤液分别用水，5 %氢氧化钠水溶液，1N的盐酸洗涤，无水硫酸镁 干燥，过滤浓缩，后即得产品化合物(S)-叔丁基2-( (E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)_3_氯苯氨 基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（12);质谱验证结果为MS (m/z)662.1,核磁鉴定结果4^^(4001^^01^0-(16)39.72(8,110，9·58(s，lH)，8·88(s，lH), 8.53(s,lH),8.01(s,lH),7.87-7.89(d,1H),7.37-7.38(m,1H),7.26(s,1H),7.21(d,1H), 6.72-6.78(m,lH),6.39-6.43(d,1H),4.11-4.41(m,5H),3.17(s,4H),2.08(s,lH),1.75-1.83(m,3H),1.23-1.46(m,9H)ppm；
[0145] 第^^一步：
[0146] 上步所得化合物(S)-叔丁基2-((E)-2- (4-(4-(3-氟苯氧基)-3-氯苯氨基)-7-乙 氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（12)溶解于二氯甲烷溶液中，在SOSO % CF3 ⑶ 0H 条件下 ，常温搅拌反应 2 小时， TLC 跟踪反应， 原料点 消失后 ，浓缩 ，残留物溶于 乙酸乙酯中，用饱和NaHC03洗涤，无水MgS〇4干燥，过滤浓缩得到最终产物：（E)-N-[4-[4-
[(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺;质 谱鉴定结果为 MS(m/z)561.9,核磁结果为1HNMR(400MHz，DMS0-d6W9.78(s，lH)，9.53(s， 1H)，8.91(s，lH)，8.52(s，lH)，8·13-8.15(m，lH)，7.79-7.81(m，lH)，7.39-7.43(m，lH)， 7.26(s，lH),6.67-6.69(m，2H),4.26-4.31(m，2H),4.09-4.10(m，lH),3.15-3.17(m，2H)， 3.04-3.08(m,lH),2.82-2.87(m,lH),2.77-2.79(m,lH),1.74-1.76(m,lH),1.47(m,3H), I. 14(s,lH)〇
【具体实施方式】 [0147] 四：
[0148] 一、重要中间体4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉合成：
[0149]
[0150] 第一步：
[0151] 将20g的2-氨基-4-氟苯甲酸（1)投入到100ml的三口烧瓶中，加入甲酰胺60ml，在 150°C下保温反应20h，冷却至室温25°C，抽滤，用50ml有机试剂异丙醇淋洗，再用100ml石油 醚洗，干燥箱中干燥即得产品7-氟喹唑啉-4 (3-氢)-酮约16g (2);质谱鉴定MS (m/z): 164.5， 核磁结果为1H NMR(400MHz，DMS〇-d6)δ 12 · 37(s，1H)，8 · 16(m，2H)，7 · 37-7 · 73(m，2H)ppm;
[0152] 第二步：
[0153] 将16g的7-氟喹唑啉-4(3-氢)-酮(2)投入到100ml的三口瓶中，加入浓硫酸100ml， 降温到0°C，剧烈搅拌30min以上，滴加 20ml发烟硝酸和20ml浓硫酸的混和物，加毕后在室温 下搅拌4h，升温到110°C再搅拌2h，反应完毕，缓慢倒入3000ml冰水中，反应体系变浑浊，如 无浑池现象，再进一步加入500ml的冰水，搅拌30min后，用1500ml冰水洗，100ml无水乙醇 洗，干燥后即得产品7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮约15.5g(3);质谱鉴定MS(m/z): 209.5， 核磁鉴定结果为1H NMR(400MHz，DMS0-d6)Sl2 · 08-13 · 28(b，1H)，8 · 70-8 · 74(d，1H)，8 · 30(s， lH),7.75-7.78(d,lH)ppm；
[0154] 第三步：
[0155] 将5.3g金属铁及200ml乙醇加入到100ml的三口瓶中，待金属铁完全溶解后，加入 15.5g的7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮(3)加热至回流后，反应2.5-4h，冷却至室温，抽滤得 到滤饼，将滤饼用400ml乙醇洗，干燥箱中干燥得产品7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4 (3H)-酮约 II. 3g(4);质谱鉴定结果为MS(m/z):235;
[0156] 第四步：
[0157] 将11.3g的7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮（4)和氯化亚砜88ml、三氯氧磷 17ml、二甲基甲酰胺2ml共同加入到100ml的三口瓶中，搅拌下回流反应3h，冷却到室温，旋 转蒸发仪减压浓缩，再用甲苯200ml溶解，继续浓缩，反复三次，干燥箱中干燥得重要中间体 一 :4-氯-7-乙氧基-6 硝基喹唑啉 llgGhMSU/zhSSS/HNMRHOOMHz'DChWg.OSbJH)， 8.6(s,lH),4.30-4.40(d,2H),1.50-1.6(m,3H)ppm；
[0158] 二、重要中间体N-B0C丙烯酸的合成：
[0159]
[0160] 弟 土_ 步：
[0161] 500ml四口烧瓶中依次加入200ml二氯甲烷和16ml草酰氯(氮气保护），干冰/乙醇 (混合）降温，滴加二甲亚砜26ml/50ml二氯甲烷混合溶液，计时30min;滴加16g的N-B0C-脯 氨醇（8)/100ml二氯甲烷溶液，计时lh，TLC(薄层层析)跟踪反应进程，所用流动相为正己 烷：乙酸乙酯=1:1，滴加三乙胺56ml，计时30min;撤去干冰/乙醇浴；内温升至0 °C后，冰水 浴，30min，加水100ml，将反应混合液转入2L烧杯，补加600ml二氯甲烷和200ml水，静置分 层，下层用500ml 1N盐酸，500ml饱和碳酸氢钠溶液，500ml饱和食盐水按顺序洗涤2次;无水 硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得残留化合物：（S)_叔丁基-2-甲酸基吡咯烷-1-羧酸酯（9)约 16.6g，直接用于下一步反应；
[0162] 第六步：
[0163] 500ml四口烧瓶中依次加入四氢呋喃200ml和氢化钠10.0g，氮气保护，冰水浴降 温，6°C下滴加21.5g膦酰基乙酸三乙酯/50ml四氢呋喃，计时lh，滴加上步化合物：（S)-叔丁 基-2-甲酸基吡咯烷-1 -羧酸酯(9) 16.6g/100ml的四氢呋喃，约1 h滴加完毕，计时1 h，撤冰水 浴，滴加饱和食盐水l〇〇ml猝灭反应;将反应液倒入600ml乙酸乙酯中，加500ml饱和食盐水； 分层，有机层再用500ml 1N盐酸和500ml饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤， 浓缩，得残留化合物：（S)_叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（10) 25.0g，直接用于下一步反应；核磁鉴定结果为 1HNMR(CDCl3,300MHz)S6.92-6.76(m，lH)， 5.82(d，lH) ,4.56-4.32(m，lH)，4 ·25-4·12(ι?，2H)，3 ·48-3·27(ι?，2H)，2 ·20-1·98(ι?，1H)， 1.91-1.72(m,2H),1.43(s,9H),1.25(t,3H)ppm；
[0164] 第七步：
[0165] 500ml四口烧瓶中依次加入上步化合物：（S)-叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基）乙烯基） 吡咯烷-1-羧酸酯（10)25.0g、无水乙醇200ml、10g LiOH和125ml的水，28°C室温搅拌15-20 小时，浓缩至干，向残留加水300ml和乙酸乙酯300ml，分层，有机层用水100ml萃取;合并水 层，冰水浴下用1N盐酸调节成pHl .5左右强酸，继续搅拌15min左右，用300ml乙酸乙酯萃取； 有机层用300ml饱和食盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得重要中间体二:N-B0C丙烯 酸（11)约11.2g，直接用于下一步反应，核磁鉴定结果为 1HNMR(CDC13,300MHz)S6.71-6.91 (m，lH)，5.81((1,1H),4.26-4.38(m，lH)，4.16(q，2H)，3.40(brm，2H),1.95-2.10(m，lH)， 1.70-1.90(m,3H),1.4(s,9H)and 1.25(t,3H)ppm；
[0166] 三、化合物(E)-N-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯苯胺基）-7-乙氧基喹唑啉基-6-基) _3_( (S)-P比略烷基-2-基)丙稀酰胺的合成：
[0167]
[0168] 第八步：
[0169] 将12.8g的4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉(5)投入到100ml的三口瓶中，加入异丙醇 200ml和4-氯-4-(3-氟-苄氧基）苯胺12.8g，加热回流12-24h，降温过滤，异丙醇洗，干燥箱 中干燥得产品N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)约13g;质谱 鉴定结果为MS(m/z)468.9;
[0170] 第九步：
[0171] 将13g的N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)及无水 乙醇200ml，冰醋酸35ml，铁粉约12g加入到100ml的三口瓶中，先升温到60°C反应lh，然后升 温至回流反应4h，降温到30 °C以下，加入1000ml水及500ml乙酸乙酯，搅拌15min，过滤，分 液，水层再用500ml乙酸乙酯萃取，1L饱和食盐水洗，饱和NaHC0 3溶液300ml洗，浓缩得到产 品N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉_4,6_二胺约12.5g(7);质谱鉴定结果为 MS(m/z)439.0；
[0172] 第十步：
[0173] 取4.7g的重要中间体二:N-B0C丙烯酸（11)用60ml三氯甲烷溶解后加入100ml的三 口瓶中，滴加催化量的DMF，10ml的三乙胺，冰水浴降温，0 °C下滴加40ml草酰氯的三氯甲烷 溶液，滴加完毕后，继续搅拌20min后，自然升温至室温反应lh，油浴50°C，反应2h，加入化合 物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉_4,6_二胺(7)3g，回流反应13小时，撤油 浴，自然升温至室温，抽滤，滤液分别用水，5 %氢氧化钠水溶液，1N的盐酸洗涤，无水硫酸镁 干燥，过滤浓缩，后即得产品化合物(S)-叔丁基2-( (E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)_3_氯苯氨 基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（12);质谱验证结果为MS (m/z)662.1,核磁鉴定结果4^^(4001^^01^0-(16)39.72(8,110，9·58(s，lH)，8·88(s，lH), 8.53(s,lH),8.01(s,lH),7.87-7.89(d,1H),7.37-7.38(m,1H),7.26(s,1H),7.21(d,1H), 6.72-6.78(m,lH),6.39-6.43(d,1H),4.11-4.41(m,5H),3.17(s,4H),2.08(s,lH),1.75-1.83(m,3H),1.23-1.46(m,9H)ppm；
[0174] 第^^一步：
[0175]上步所得化合物(S)_叔丁基2-( (E)-2_( 4-(4-( 3-氟苯氧基)-3-氯苯氨基)-7-乙 氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（12)溶解于二氯甲烷溶液中，在SOSO % CF3 ⑶ 0H 条件下 ，常温搅拌反应 2 小时， TLC 跟踪反应， 原料点 消失后 ，浓缩 ，残留物溶于 乙酸乙酯中，用饱和NaHC03洗涤，无水MgS〇4干燥，过滤浓缩得到最终产物：（E)-N-[4-[4-
[(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺;质 谱鉴定结果为 MS(m/z)561.9,核磁结果为1HNMR(400MHz，DMS0-d6W9.78(s，lH)，9.53(s， 1H)，8.91(s，lH)，8.52(s，lH)，8·13-8.15(m，lH)，7.79-7.81(m，lH)，7.39-7.43(m，lH)， 7.26(s，lH),6.67-6.69(m，2H),4.26-4.31(m，2H),4.09-4.10(m，lH),3.15-3.17(m，2H)， 3.04-3.08(m,lH),2.82-2.87(m,lH),2.77-2.79(m,lH),1.74-1.76(m,lH),1.47(m,3H), 1.14(s,lH)〇
【主权项】
1. 一种喹唑啉类化合物的合成方法，所述的喹唑啉类化合物是指具有通式I所示结构 的化合物，其特征是包括以下步骤： 步骤（1)、将2-氨基-4-氟苯甲酸原料在有机试剂及酸性添加剂的作用下经过一系列缩 合、硝化、还原等步骤合成重要中间体一:4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉； 所述的有机试剂独立且任意的选自正已烷、甲酰胺、氯化亚砜、乙醇、石油醚、甲苯、二 甲基甲酰胺、异丙醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或相溶的几种，所述的酸性添加剂独立且任 意地选自浓硫酸、发烟硝酸、盐酸中的一种或相溶的几种； 步骤（2)、将步骤（1)中所得的化合物4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉与4-(3-氟苄氧 基)-3_氯苯胺在有机溶剂的作用下发生缩合反应，随后经缩合反应后所得产物在还原剂的 作用下发生还原反应，生成一种新的化合物:N-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]-7-乙氧基-6 氨基喹唑啉-4-胺，其中所述的有机溶剂独立且任意选自无水乙醇、冰醋酸、二氯甲烷、二甲 亚砜、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或相溶的几种，所述的还原剂独立且任意选自 活泼的金属单质如钠、镁、铝、铁中的一种； 步骤(3)、将N-BOC-脯氨醇原料在有机溶剂及无机试剂的作用下发生氧化反应、缩合反 应及水解反应，生成重要中间体二:N-BOC-丙烯酸，所述的有机溶剂独立且任意地选自正已 烷、二氯甲烷、草酰氯、乙醇、二甲亚砜、三乙胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、膦酰基乙酸三 乙酯中的一种或相溶的几种，所述的无机试剂包括盐酸、碳酸氢钠、氯化钠、无水硫酸镁、氢 氧化锂中的一种或相溶的几种； 步骤(4)、将步骤(2)和(3)中所得的化合物N-[4_(3-氟节氧基)_3_氯苯基]-7-乙氧基-6氨基喹唑啉-4-胺和N-BOC-丙烯酸再次在有机试剂作用下，经过缩合反应并脱除保护生成 最终产物：（E)-N-[4-[4-[(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡 咯烷-2-基）丙烯酰胺，其中，所述有机试剂独立且任意选自正已烷、二氯甲烷、草酰氯、乙 醇、二甲亚砜、三乙胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、三氟乙酸中的一种或相溶的几种。2. 根据权利要求1所述的一种喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于，权利要求1中 所述步骤(1 )、（ 2)和(4)中反应体系为回流反应体系。3. 根据权利要求1中所述的一种喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于，权利要求1 中所述步骤(3)需要在低温及氮气保护条件下反应。
【文档编号】A61P35/00GK106008471SQ201610352749
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月25日
【发明人】曾骥孟, 胡鹏, 唐振州, 蒙明慧, 陈彪
【申请人】江苏医诺万细胞诊疗有限公司