脲基连接的吲哚-苯并咪唑衍生物及其合成的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一类脲基连接的吲哚?苯并咪唑衍生物及其合成方法，以吲哚?3?甲酰胺及其衍生物和2?氨甲基苯并咪唑及其衍生物为原料，生成脲基连接的吲哚?苯并咪唑衍生物，其化学结构如下。式中取代基R1、R7可以为氢，甲基，乙基，烯丙基，苄基，甲酰基，乙酰基，甲磺酰基，苯磺酰基，对甲苯磺酰基；R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11可以为氢，甲基，乙基，烯丙基，苄基，磺酰基，苯磺酰基，对甲苯磺酰基，氟代甲基，氟代乙基，氟代丙基，氯代甲基，氯代乙基，氯代丙基，氰基，甲氨基，二甲氨基，乙胺基，二乙胺基，硝基，磺氨基，甲氧基，氨甲基，乙酰基，甲氧羰基，氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基。
【专利说明】
脲基连接的吲哚-苯并咪唑衍生物及其合成
技术领域：
[0001] 本发明涉及有机合成领域，具体涉及到吲哚-苯并咪唑衍生物及其合成方法，以吲 哚-3-甲酰胺及其衍生物和2-氨甲基苯并咪唑及其衍生物为原料，生成脲基连接的吲哚-苯 并咪唑衍生物。
【背景技术】：
[0002] 杂环化合物是有机化学的重要组成部分，是一类非常重要的有机化合物，其在生 物化工、日化、医药、材料等诸多方面具有广泛的应用，如吲哚衍生物舒尼替尼具有良好的 抗肿瘤作用，苯并咪唑衍生物咪唑斯汀和阿司咪唑具有治疗过敏性鼻炎的作用。含有吲哚 连接的苯并咪唑片段的药物研究已成为医药研发十分活跃的领域之一。近年来，有文献 (Shaukat A,Mirza H M,Ansari A H,et al.Benzimidazole derivatives : synthesis , leishmanicidal effectiveness,and molecular docking studies[J].Medicinal Chemistry Research, 2013,22(8): 3606-3620.)报道了一些有关吲哚衍生物和苯并咪唑衍 生物的合成、特性及生物活性，许多研究表明，含有吲哚或苯并咪唑结构片段的化合物具有 有效的抗肿瘤活性，因此脲基连接的吲哚-苯并咪唑衍生物作为抗肿瘤药物具有可开发潜 力，其应用前景广阔。
【发明内容】
：
[0003] 本发明提供了脲基连接的吲哚-苯并咪唑衍生物及其合成方法。
[0004] 本发明所涉及的化合物具有如下结构通式：
[0005]
[0006] 其中，式中取代基R^R/ST以为氢，甲基，乙基，稀丙基，苄基，甲酰基，乙酰基，甲磺 酰基，苯磺酰基，对甲苯磺酰基;1? 2、1?3、1?4、1?5、1?6、1? 8、1?9、1?1()、1?11可以为氢，甲基，乙基，烯丙基， 苄基，磺酰基，苯磺酰基，对甲苯磺酰基，氟代甲基，氟代乙基，氟代丙基，氯代甲基，氯代乙 基，氯代丙基，氰基，甲氨基，二甲氨基，乙胺基，二乙胺基，硝基，磺氨基，甲氧基，氨甲基，乙 酰基，甲氧羰基，氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基。
[0007] 本发明方法是以吲哚-3-甲酰胺及其衍生物和2-氨甲基苯并咪唑及其衍生物为原 料，生成脲基连接的吲哚-苯并咪唑衍生物。
[0008] 根据本发明，该系列化合物的制备方法如下：
[0009]
【具体实施方式】：
[0010] 通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
[0011] 实施例1:在装有温度计和磁力搅拌器的100mL三口烧瓶中加入吲哚-3-甲酰胺 0.4g(2.50mmol)、二氯甲烧10mL、草酰氯0.4mL(4.70mmol)，室温下反应2h，加入2-氨甲基苯 并咪唑0.37g(2.50mmol)，DMF 2mL，升温至60°C反应6h，反应结束后，冷却至室温，抽滤，二 氯甲烷冲洗滤饼，柱层析纯化，得N-(((1H-苯并咪唑-2-基）甲基)氨基甲酰)-1Η-吲哚-3-甲 酰胺〇.41g。
[0012]实施例2:在装有温度计和磁力搅拌器的100mL三口烧瓶中，加入吲哚-3-甲酰胺 0 · 32g(2 · OOmmo 1)，1，2-二氯乙烷6mL，冰浴降温至0~2 °C，加入草酰氯约0 · 3mL(3 · 55mmo 1)。 冰浴反应lh后，升温至45°C，反应3h后，升温至70°C，反应2h，TLC显示原料反应完全。蒸去溶 剂1，2-二氯乙烷，加入DMF 5mL，2-氨甲基苯并咪唑0.44g(2. OOmmo 1)，70°C反应约lh。反应 结束后，冷却至室温，抽滤，柱层析纯化，得N-(((1H-苯并咪唑-2-基）甲基)氨基甲酰)-1Η-吲哚-3-甲酰胺0.44g。
[0013]实施例3:在装有温度计和磁力搅拌器的100mL三口烧瓶中，加入吲哚-3-甲酰胺 0.32g(2 .OOmmol)，丙酮6mL，冰浴降温至0~2°C，加入草酰氯约0.3mL(3.55mmol)。冰浴反应 lh后，升温至70°C，反应5h，TLC显示原料反应完全。蒸去溶剂丙酮，加入DMF 5mL，2-氨甲基 苯并咪唑〇.448(2.0〇111111〇1)，70°(：反应约111。反应结束后，冷却至室温，抽滤，丙酮冲洗滤 饼，柱层析纯化，得N-(((1H-苯并咪唑-2-基）甲基)氨基甲酰)-1Η-吲哚-3-甲酰胺0.35g。
[0014]实施例4:向装有温度计和磁力搅拌器的100mL三口烧瓶中，加入1-对甲苯磺酰基-1H-吲噪-3-甲酰胺0.62g(2. OOmmol)、四氢咲喃6mL，冰浴降温至0~2°C，加入草酰氯0.3mL (3.55mmol)，刚加入时溶液变澄清，过几分钟后出现浑浊。冰浴反应lh后，将温度升至45°C 反应3h，继续升温至70°C反应2h，TLC显示原料反应完全。蒸去溶剂，加入DMF 5mL，2-氨甲基 苯并咪唑0.44g(2. OOmmol)，70°C反应约lh，TLC显示2-氨甲基苯并咪唑反应完全，反应过程 中有大量固体析出。反应结束后，冷却至室温，抽滤，柱层析纯化，得N-(((1H-苯并咪唑-2-基）甲基)氨基甲酰)-1_甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺0.71g。
[0015] 实施例5:在装有温度计和磁力搅拌器的100mL三口烧瓶中，加入1-对甲苯磺酰基- 5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺0.69g(2. OOmmol)，二氯甲烷7mL，冰浴降温至0~2°C，加入草 酰氯约0.3mL(3.55mmol)，冰浴反应lh后，升温至70°C，反应6h，TLC显示原料反应完全。蒸去 溶剂二氯甲烷，加入DMF 5mL，2-氨甲基苯并咪唑0.448(2.00!11111〇1)，70°(：反应约211。反应结 束后，冷却至室温，抽滤，柱层析纯化，得N-(((1H-苯并咪唑-2-基）甲基)氨基甲酰)-5-甲氧 基-1-甲基苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺0.66g。
[0016] 实施例6:在装有温度计和磁力搅拌器的100mL三口烧瓶中，加入5-甲氧基-1H-吲 哚-3-甲酰胺0.38g(2 . OOmmol)，二氯甲烷7mL，冰浴降温至0~2°C，加入草酰氯约0.3mL (3.55mmol)，冰浴条件下反应lh后，升温至55°C，反应6h后。蒸去溶剂，加入DMF 5mL，2-氨甲 基苯并咪唑0.44g(2. OOmmol)，70°C反应约2h。反应结束后，冷却至室温，抽滤，柱层析纯化， 得N-(((1H-苯并咪唑-2-基）甲基)氨基甲酰)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺0.43g。
【主权项】
1. 脲基连接的吲哚-苯并咪唑衍生物及其合成，以吲哚-3-甲酰胺及其衍生物和2-氨甲 基苯并咪唑及其衍生物为原料，生成脲基连接的吲哚-苯并咪唑衍生物，反应通式如下所 示：2. 根据权利要求1中方法所述，式中取代基Ri、R7可以为氢，甲基，乙基，烯丙基，苄基，甲 酰基，乙酰基，甲磺酰基，苯磺酰基，对甲苯磺酰基;R 2、R3、R4、R5、R6、R 8、R9、Riq、Rn可以为氢， 甲基，乙基，烯丙基，苄基，磺酰基，苯磺酰基，对甲苯磺酰基，氟代甲基，氟代乙基，氟代丙 基，氯代甲基，氯代乙基，氯代丙基，氰基，甲氨基，二甲氨基，乙胺基，二乙胺基，硝基，磺氨 基，甲氧基，氨甲基，乙酰基，甲氧羰基，氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基。3. 根据权利要求1中方法所述，反应中吲哚-3-甲酰胺及其衍生物与2-氨甲基苯并咪唑 及其衍生物的物料摩尔比为1: 0.5至1:50;吲哚-3-甲酰胺及其衍生物与溶剂的质量比为1: 1至1:100;吲哚-3-甲酰胺及其衍生物与草酰氯的物料摩尔比为1:0.5至1:50。4. 根据权利要求1中方法所述，反应时间为1至20小时，反应温度为-10°C至100°C。5. 根据权利要求1中方法所述，其特征在于，反应所用的溶剂可以为四氢呋喃、二氯甲 烷、丙酮、1，2_二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇。
【文档编号】C07D403/12GK106008472SQ201610412474
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月14日
【发明人】康从民, 王新颖, 刘益州, 焦林如
【申请人】青岛科技大学