一种4-硝基吲哚的合成方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及一种4-硝基吲哚的合成方法，属于化学合成领域。
【背景技术】：
[0002] 4-硝基吲哚是制取其他简单4-取代吲哚的重要中间体，也是合成染料和药物的重 要原料。关于4-硝基吲哚的合成方法国内相关文献报道较少，国外研究比较多：如通过2-甲 基-3-硝基苯胺关环合成4-硝基吲哚、通过间硝基苯腙环化后水解制取4-硝基吲哚、通过间 二硝基苯衍生物制取4_硝基Π 引噪、通过4_硝基Π 引噪琳制取4_硝基Π 引噪等。但是上述合成4_ 硝基吲哚的方法中具有价值的是以2-甲基-3-硝基苯胺为起始原料在二烷基草酸盐的促进 下通过碱诱导制取4-硝基吲哚，其他几种方法有的原料昂贵，有的要求的工艺条件较高，有 的反应副产物较多，不易分离。
[0003] 中国发明专利CN201310238174.7公开了一篇名为《一种重要医药化工中间体4-硝 基吲哚的合成工艺》，其内容为:2_甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯对甲苯磺酸催化下，反 应生成N-( 2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亚胺。N-( 2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亚胺与乙 醇钾及草酸二乙酯反应，生成4-硝基吲哚。重结晶，然后真空升华，得到浅黄色产品，即为4-硝基吲哚，总收率在35%左右，该发明在何光洪上述文献基础上限制了n(2-甲基3-硝基苯 胺）：n(原甲酸三乙酯）=1:1.1-1.3;110-(2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亚胺）：11(乙醇钾 与草酸二乙酯）=1:1.1-1.5;以及其他的一些反应条件，其收率仍然由于重结晶及生化收 率低二导致最终总收率低。
[0004] 何光洪在《科学技术与工程》期刊第2009年1月份第9卷第2期公开了一篇名为《4-硝基吲哚的合成研究》2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯(n(2-甲基3-硝基苯胺）：n(原甲 酸三乙酯）=1:1.2)在120°C及对甲苯磺酸催化下，反应3 .Oh生成N-(2-甲基-3-硝基苯基） 乙氧基甲亚胺，收率82.58% <^-(2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亚胺与乙醇钾及草酸二乙 酯(n(N-(2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亚胺）：n(乙醇钾与草酸二乙酯）=1:1.15)在35°C 反应2.5h，生成4-硝基吲哚，粗产品收率98.8%。水-乙醇重结晶，重结晶收率55.1 %，然后 真空升华，得到浅黄色产品，升华收率63%。反应总收率30%以上，产品经红外确认。该合成 方法N-(2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亚胺及4-硝基吲哚粗产品收率均较高，但是重结晶 及真空生化收率较低，直接导致最终4-硝基吲哚收率低，影响了经济效益，该合成方法是本 发明的最接近现有技术，其合成路线为
[0005]
[0006]其中，N-(2_甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亚胺与草酸二乙酯及乙醇钾反应生成4- 硝基吲哚的反应历程如下：
[0007:
[0008] 在现有技术的基础上，通过改善工艺方法和参数，提高收率，具有重要意义。
【发明内容】
：
[0009] 本发明所解决的技术问题：
[0010] 在现有技术的基础上对工艺参数逐一优化，提高反应的总收率，减少反应时间，提 高合成经济效益。
[0011] 本发明提供如下技术方案：
[0012] 一种4-硝基吲哚的合成方法，将2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯在催化作用 下，反应生成N-(2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亚胺，将N-(2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲 亚胺与乙醇盐及草酸二乙酯反应生成4-硝基吲哚粗品，4-硝基吲哚粗品经过重结晶及真空 升华，得到4-硝基剛哚，其中：
[0013] 将2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯在苯甲酸催化作用下，反应生成N-(2-甲 基_3_硝基苯基）乙氧基甲亚胺；
[0014] 2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯的摩尔质量比为0.9-1:1;
[0015] N-(2_甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亚胺与乙醇钠及草酸二乙酯反应生成4-硝基吲 噪粗品；
[0016]乙醇钠及草酸二乙酯的摩尔比为n(乙醇钠）：n(草酸二乙酯）=1.1-1.2:1;
[0017] 2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亚胺与乙醇钾和草酸二乙酯的摩尔比为:n-(2-甲 基-3-硝基苯基）乙氧基甲亚胺）：n(乙醇钾与草酸二乙酯）=1:1.05-1.1;
[0018] 将4-硝基吲哚粗品经过乙二酸乙醇重结晶。
[0019] 优选的，所述催化剂苯甲酸的添加量为2-甲基-3硝基苯胺物质的量的5-10%。
[0020]优选的，所述2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯的摩尔质量比为0.9:1。
[0021]优选的，所述乙醇钠及草酸二乙酯的摩尔比为n(乙醇钠）：n(草酸二乙酯）=1.1: 1〇
[0022]优选的，所述2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亚胺与乙醇钾和草酸二乙酯的摩尔比 为:n-(2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亚胺）：n(乙醇钾与草酸二乙酯）= 1:1.05。
[0023] 优选的，所述乙二酸乙醇重结晶4-硝基吲哚中，乙二酸与乙醇的重量比为1:4-5。 [0024] 优选的，所述乙醇为95%乙醇。
[0025]苯甲酸中羧基直接与苯环碳原子相连接的最简单的芳香酸。分子式C6H5C00H。苯 甲酸又称安息香酸。以游离酸、酯或其衍生物的形式广泛存在于自然界中，例如，在安息香 胶内以游离酸和苄酯的形式存在;在一些植物的叶和茎皮中以游离的形式存在;在香精油 中以甲酯或苄酯的形式存在;在马尿中以其衍生物马尿酸的形式存在。用于医药、染料载 体、增塑剂、香料和食品防腐剂等的生产，也用于醇酸树脂涂料的性能改进;另外苯甲酸具 有良好的抗真菌和消毒防腐功效，通常用作定香剂或者消毒防腐剂。本发明中将苯甲酸用 作催化2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯反应合成N-(2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亚 胺，能够减少反应时间，提高收率。
[0026] 草酸，即乙二酸，最简单的有机二元酸之一，结构简式HOOCCOOH，易溶于乙醇，溶于 水，微溶于乙醚，不溶于苯和氯仿。草酸根有很强的配合作用，当草酸与一些碱土金属元素 结合时，其溶解性大大降低，如草酸钙几乎不溶于水。因此草酸的存在对必须矿质的生物有 效性有很大影响；当草酸与一些过渡性金属元素结合时，由于草酸的配合作用，形成了可溶 性的配合物，其溶解性大大增加。草酸工业应用中被用作络合剂，掩蔽剂、沉淀剂及还原剂， 用作酚醛树脂合成的催化剂，催化反应温和，过程比较平稳，持续时间最长。草酸丙酮溶液 能催化环氧树脂固化反应，缩短固化时间。也用作合成脲醛树脂、三聚氰胺甲醛树脂的pH值 调节剂。还可加入聚乙烯醇缩甲醛水溶性胶黏剂中提高干燥速度和粘接强度。亦用作脲醛 树脂的固化剂、金属离子螯合剂。可用作KMn04氧化剂制备淀粉胶黏剂的促进剂，加快氧化 速度，缩短反应时间。本发明采用乙二酸与乙醇来重结晶4-硝基吲哚粗品，提高重结晶得 率。
[0027]本发明的合成方法过程为：
[0028]将2-甲基-3硝基苯胺，原甲酸三乙酯和对苯甲酸依次加入反应器(配备有分馏回 流装置和机械搅拌）中，开启搅拌，油浴缓慢加热，反应在回流状态下进行。当温度升到120 °C时维持反应3 . Oh，停止加热。将反应液真空精馏，收集（156-160) °C/6mm的馏份。得到淡 黄色固体N-( 2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亚胺。
[0029] N-(2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亚胺与DMF-起加入到三口烧瓶中，搅拌使之溶 解，待用。取另一支三□烧瓶，加入干燥的DFM及草酸二乙酯，冰水浴冷却5°C以下，剧烈搅拌 下缓慢加入乙酸钠。控制加入量，在5°C以下加完乙醇钠。将乙醇钠与草酸二乙酯的混和液 在快速搅拌下慢慢加入配制好的N-(2-甲基-3-硝基苯）乙氧基甲亚胺与DMF溶液中。溶液立 刻变为深红色。所得到的深红色溶液在室温慢速搅拌2.5h，然后倒入冰水中，立即有大量棕 黄色絮状物出现。抽滤，干燥后得到棕黄色粗产品。4-硝基吲哚粗产品用乙二醇乙醇重结 晶，将重结晶的产品在减压升华装置中真空升华，得到高含量的4-硝基吲哚。
[0030]本发明的有益效果：
[0031] 1.本发明在现有技术的基础上对工艺参数逐一优化，提高反应的总收率，减少反 应时间，提高合成经济效益。
[0032] 2.本发明提出将苯甲酸用作催化2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯反应合成N- (2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺，能够减少反应时间，提高收率。
[0033] 3.本发明采用乙二酸与乙醇来重结晶4-硝基吲哚粗品，提高重结晶得率，大大的 提高了 4-硝基吲哚综合收率。
【具体实施方式】：
[0034]下面对本发明的实施例做详细的说明，本实施例在以发明技术方案为前提下进行 实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但是本发明的保护范围不限于下述的实 施例。实施例中未注明具体条件的实验方案，通常按照常规条件或者制造商所建议的条件 实施。
[0035]本发明的合成方法为：
[0036]将2-甲基-3硝基苯胺，原甲酸三乙酯和对苯甲酸依次加入反应器(配备有分馏回 流装置和机械搅拌）中，开启搅拌，油浴缓慢加热，反应在回流状态下进行。当温度升到120 °C时维持反应3 . Oh，停止加热。将反应液真空精馏，收集（156-160) °C/6mm的馏份。得到淡 黄色固体N-( 2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亚胺。
[0037] N_(2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亚胺与DMF-起加入到三口烧瓶中，搅拌使之溶 解，待用。取另一支三□烧瓶，加入干燥的DFM及草酸二乙酯，冰水浴冷却5°C以下，剧烈搅拌 下缓慢加入乙酸钠。控制加入量，在5°C以下加完乙醇钠。将乙醇钠与草酸二乙酯的混和液 在快速搅拌下慢慢加入配制好的N-(2-甲基-3-硝基苯）乙氧基甲亚胺与DMF溶液中。溶液立 刻变为深红色。所得到的深红色溶液在室温慢速搅拌2.5h，然后倒入冰水中，立即有大量棕 黄色絮状物出现。抽滤，干燥后得到棕黄色粗产品。4-硝基吲哚粗产品用乙二醇乙醇重结 晶，将重结晶的产品在减压升华装置中真空升华，得到高含量的4-硝基吲哚。
[0038]根据工艺参数的不同，实施例做具体的阐述。
[0039] 实施例一
[0040] -种4-硝基吲哚的合成方法，主要工艺参数为：
[0041]将2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯在苯甲酸催化作用下，反应生成N-(2_甲 基-3-硝基苯基）乙氧基甲亚胺，苯甲酸的添加量为2-甲基-3硝基苯胺物质的量的5%;
[0042] 2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯的摩尔质量比为0.9:1;
[0043] N-(2_甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亚胺与乙醇钠及草酸二乙酯反应生成4-硝基吲 噪粗品；
[0044]乙醇钠及草酸二乙酯的摩尔比为n(乙醇钠）：n(草酸二乙酯）=1