一种适用于工业制备7-氟吲哚的方法
【技术领域】：
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种适用于工业制备7-氟吲哚的方法。
【背景技术】：
[0002] 吲哚又称苯并吡咯，是吡咯与苯并联的化合物，吲哚最早是由靛蓝降解而得。吲哚 及其同系物和衍生物广泛存在于自然界，如天然花油、茉莉花、水仙花等J引噪的衍生物种 类十分繁多，如氨基酸、色氨酸、生物碱、植物生长素等。
[0003] 吲哚系类产品具有多种重要的生物活性，因此对于吲哚系列产品的开发一直受到 化工医疗领域的重视。吲哚是一种亚胺，具有弱碱性，杂环的双键一般不发生加成反应，在 强酸和强碱的作用下可发生二聚合和三聚合作用，在特殊的条件下，能进行芳香亲电取代 反应，3位上的氢优先被取代，如用磺酰氯反应可以得到3-氯吲哚。
[0004] 中国专利01^ 10340892六(公开日2013.12.04)公开的一种4-氟吲哚的制备方法，以 2_氟-6-硝基甲苯为原料，经过N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)缩合反应生成中间体 (E )-2-( 2-氟-6-硝基苯基)-N，N_二甲基乙胺，然后在钯炭条件下氢化硝基还原成胺基，同 时和烯胺发生环化形成吲哚反应得到4-氟吲哚。该方法工艺较为简单，但是操作较为复杂， 工业化规模生产要求高，经济效益较差，市场难推广。中国专利CN 101250154B(公开日 2011.5.4)公开的一种工业化生产6-氟吲哚的方法，在氮气或惰性气体保护下，在酰胺类极 性溶剂中加入4-氟-2硝基甲苯与二甲基甲酰胺缩二醇进行缩合反应，然后以低级醇作为溶 剂，加入水合肼和W-2型催化剂雷尼镍经还原环合反应城市6-氟吲哚粗品，最后经水析、过 滤、醇水混合溶剂清洗、干燥精馏得到6-氟吲哚成品。该方法的工艺流程设计合理，反应温 和，毒性小，但是产品需要经过液相色谱定量分析，处理工艺较为复杂，效率不高。
[0005] 7-氟吲哚是吲哚系类产品中的一个重要品质，是医药和化工领域重要的中间体， 现在针对7-氟吲哚的公开的合成方法不多，相似吲哚系列产品的推广性又存在诸多问题， 为此，需要更为简易、更为有效的7-氟吲哚的制备方法，以求更加适应于工业化生产。
【发明内容】
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[0006] 本发明要解决的技术问题是提供一种适用于工业制备7-氟吲哚的方法，采用2-氟 苯酰胺作为原料，经环合、氢化还原、蒸馏分离得到收率高纯度高的7-氟吲哚产品。本发明 的制备方法简便，成本低廉，经济效益高，可进行大规模工业化生产7-氟吲哚。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
[0008] -种适用于工业制备7-氟吲哚的方法，其特征在于:包括以下步骤：
[0009] (1)按摩尔比计，以0.3-0.7份的2-氟苯酰胺为原料，在惰性气体保护下，在50-70 °C的条件下加入0.15-0.45份的丙烯酸叔丁酯和0.5-1份的甲硫基乙酸乙酯环合，再加入3-7份的水合肼和0.2-0.4份的雷尼镍经氢化还原得7-氟吲哚粗品；
[0010] (2)将步骤（1)制备的7-氟吲哚粗品经真空蒸馏和大孔树脂分离得到7-氟吲哚产 品。
[0011]作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中，惰性气体为氦气或者氩气。
[0012]作为上述技术方案的优选，所述步骤（1)中，环合的搅拌速度为500-1500rpm/min， 反应时间为15-24h。
[0013] 作为上述技术方案的优选，所述步骤（1)中，氢化还原的反应温度为40-65Γ，反 应时间为5_7h。
[0014] 作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中，7-氟吲哚粗品的产率不低于54%。 [0015]作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，真空蒸馏的真空度为50_80Pa。
[0016] 作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，真空蒸馏的的分离率不低于80%。
[0017] 作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，大孔树脂分离的分离率不低于84%。
[0018] 作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，7-氟吲哚产品的纯度不低于98%。
[0019] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0020] 本发明的制备方法采用的原料廉价，成本低廉，而且工艺流程简单，收率高，反应 条件温和，分离方法简便，分离效果好，产品纯度高，因此产品的经济效益好，适用于工业化 生产制备。
【具体实施方式】：
[0021] 下面将结合具体实施例来详细说明本发明，在此本发明的示意性实施例以及说明 用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
[0022] 实施例1:
[0023] (1)以装有搅拌器、温度计和冷却回流装置的三口烧瓶为装置，按摩尔比计，以0.3 份的2-氟苯酰胺为原料，在氦气保护下，在50°C的条件下加入0.15份的丙烯酸叔丁酯和0.5 份的甲硫基乙酸乙酯，以500rpm/min的速度，环合反应15h，然后再在40°C下加入3份的水合 肼和0.2份的雷尼镍，经氢化还原5h反应，得到产率为54%的7-氟吲哚粗品。
[0024] (2)将步骤（1)制备的7-氟吲哚粗品经真空度为50Pa的真空蒸馏装置分离出分离 率为80%的产品，再经大孔树脂分离，得到分离率为84%的7-氟吲哚产品。
[0025] 实施例2:
[0026] (1)以装有搅拌器、温度计和冷却回流装置的三口烧瓶为装置，按摩尔比计，以0.7 份的2-氟苯酰胺为原料，在氩气保护下，在70°C的条件下加入0.45份的丙烯酸叔丁酯和1份 的甲硫基乙酸乙酯，以1500rpm/min的速度，环合反应24h，然后再在65°C下加入7份的水合 肼和0.4份的雷尼镍，经氢化还原7h反应，得到产率为58 %的7-氟吲哚粗品。
[0027] (2)将步骤（1)制备的7-氟吲哚粗品经真空度为80Pa的真空蒸馏装置分离出分离 率为86%的产品，再经大孔树脂分离，得到分离率为88%的7-氟吲哚产品。
[0028] 实施例3:
[0029] (1)以装有搅拌器、温度计和冷却回流装置的三口烧瓶为装置，按摩尔比计，以0.5 份的2-氟苯酰胺为原料，在氩气保护下，在60°C的条件下加入0.2份的丙烯酸叔丁酯和0.7 份的甲硫基乙酸乙酯，以l〇〇〇rpm/min的速度，环合反应17h，然后再在50°C下加入5份的水 合肼和〇. 3份的雷尼镍，经氢化还原6h反应，得到产率为61 %的7-氟吲哚粗品。
[0030] (2)将步骤（1)制备的7-氟吲哚粗品经真空度为60Pa的真空蒸馏装置分离出分离 率为87%的产品，再经大孔树脂分离，得到分离率为89%的7-氟吲哚产品。
[0031] 实施例4:
[0032] (1)以装有搅拌器、温度计和冷却回流装置的三口