一种4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 4-氯吲哚-3-乙酸（4-CIAA)，是一种IAA(吲哚乙酸）类植物生长激素，既能促进 生长，也能抑制生长；既能催芽，也能抑制发芽；既能防止落花落果，又能疏花疏果，具备双 重性。
[0003] 现有的4-氯吲哚-3-乙酸的合成方法有以下几种：
[0004]Masato等人（Biosci.Biotechnol.Biochem.，64 (4)，808-815, 2000)以 2_氯-6-硝基苯为起始原料合成了 4-氯吲哚-3-乙酸及其相关的酯类化合物，该方法路线 较长，三步反应总收率为58. 9%，产物纯度低，同时使用了剧毒品氰化物，不利于产品的工 业化生产。其合成路线如下：
[0005]
[0006]SharonRossiter等人(Bioorganici&MedicinalChemistryLetters 12(2002)2523-2526)报道了如下路线，该路线虽然步骤较短，但总收率低，仅为38. 7%，同 时工艺中使用了丁基锂，其价格昂贵且存在高爆炸危险，而原料采用了溴乙酸乙酯，在生产 过程中会排放大量废气，无法实现大规模工业化生产。
[0007]
[0008]HiroyukiIshibashi等人（J.CHEM.S0C.PERKINTRANS. 1992)报道过类似物的合 成，采用了如下路线，该路线反应步骤较长，总收率低于40 %，采用了一个非市场化的含硫 原料，其成本昂贵，同时反应后处理繁琐，无法规模化生产。
[0009]
[0010] 因此，开发一种在保证反应收率的同时，确保反应安全的4-氯吲哚-3-乙酸的制 备方法是十分必要的。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的是提供一种4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，其反应操作简单、使用 原料无剧毒品、反应安全同时反应收率高。
[0012] 为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法， 合成路线如下：
[0013]
[0014] 其中：化合物iv中的X-为氯离子或溴离子；
[0015] 具体步骤如下：
[0016] 1)在80~120°C温度条件下、无水DMF溶剂中，化合物i与DMFDMA进行缩合反应 生成化合物ii;
[0017] 2)采用THF和醇类的混合溶剂将化合物ii溶解，在15~30°C温度条件下、惰性气 氛中，加入雷尼镍并滴加水合肼进行反应，反应完全后得到化合物iii;
[0018] 3)采用溶剂将化合物iii溶解，加入无机强碱、相转移催化剂，在20~35°C温度条 件下滴加化合物iv进行取代反应，滴加完毕后，升温回流，反应完全后得到化合物v;在这 里，回流温度为60~70°C;
[0019] 4)将化合物v水解制得目标产物4-氯吲哚-3-乙酸。
[0020] 在这里，化合物i为2-氯-6-硝基甲苯；化合物ii为N，N-二甲基-2-氯-6-硝基 苯乙烯胺；化合物iii为4-氯吲哚；化合物iv为氯代乙酸乙酯或溴代乙酸乙酯；化合物v为 4_氯吲哚-3-乙酸乙酯；DMFDMA为N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛；DMF为二甲基甲酰胺；THF为 四氢呋喃。
[0021] 因步骤1)中，经缩合反应得到的副产物为DMF，因此在这里，为减少反应体系中的 组分，所采用的溶剂为无水DMF。
[0022] 为了提高4-氯吲哚的摩尔收率，在这里，步骤2)中用于溶解所述化合物ii的溶剂 为THF与醇类的混合溶剂。
[0023] 在步骤2)中，为了在确保反应完全的前提下，减少催化剂的使用量，在这里该雷 尼镍的投料质量为化合物ii的5 %~20 %。
[0024] 作为一种具体的实施方式，所述步骤4)的具体操作如下：将化合物v溶解在醇类 与水的混合溶剂中，而后加入氢氧化钠，加温回流，反应完全后得到产物4-氯吲哚-3-乙 酸。采用该方法进行化合物v的水解，其反应速度快，且反应副产物少。
[0025] 进一步优选地，所述步骤4)中所投加的化合物v与氢氧化钠的质量比为1:0. 4~ 2〇
[0026] 优选地，步骤1)中，化合物i与DMFDMA的质量比为1 :0. 9~1. 2;步骤2)中，化 合物ii、水合肼的质量比为1:1~2 ;步骤3)中，化合物iii、无机强碱、化合物iv的质量比为 1:0. 29 ~0. 5:0. 85 ~1。
[0027] 进一步优选地，步骤3)中所述的无机强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化|丐中的 一种或多种的混合物。
[0028] 优选地，步骤3)中用于溶解所述化合物iii的溶剂为甲苯、乙苯、二甲苯中的一种 或多种的混合物。
[0029] 进一步优选地，步骤3)中所述的相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵、四丁基氟 化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种或多种的混合物。为了在确保反应完全的 前提下，减少催化剂的使用量，在这里，所述的相转移催化剂的投料质量为所述化合物iii的 5% ~15%〇
[0030] 由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明的4-氯 吲哚-3-乙酸的制备方法，这个合成路线中所使用的反应原料中均无剧毒品，且反应原料 易得、价格便宜，整个制备过程安全无危险，适于工业化生产。
【附图说明】
[0031] 附图1为4-氯吲哚的核磁共振氢谱图，横坐标是化学位移；
[0032] 附图2为4-氯吲哚的质谱图谱；
[0033] 附图3为4-氯吲哚-3-乙酸的核磁共振氢谱图，横坐标是化学位移；
[0034] 附图4为4-氯吲哚-3-乙酸的核磁共振碳谱图，横坐标是化学位移；
[0035] 附图5为4-氯吲哚-3-乙酸的质谱图谱。
【具体实施方式】
[0036] 下面结合具体实施例及附图来对本发明的技术方案作进一步的阐述。
[0037] 实施例1
[0038] -种4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，其步骤如下：
[0039] 1)N,N-二甲基_2_氣_6_硝基苯乙稀胺的合成：将200g的2_氣_6_硝基甲苯、 183g的DMFDMA加入到150ml无水DMF溶液中，加热至80~120°C，保温反应4小时，采用 GC检测器检测反应终点，待反应完全后，将所得产物冷却至室温，并向反应体系中加入1L 甲苯溶液将产物溶解，溶解后，采用饱和食盐水进行水洗，之后经无水硫酸钠干燥、过滤、减 压浓缩得到N，N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺粗品290g;
[0040] 2)4-氯吲哚的合成：将290g的N，N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺粗品溶于 250mlTHF和250ml甲醇的混合溶剂中，溶解后，在氮气保护、30°C条件下，加入40g雷尼镍， 并滴加300ml的纯度为80 %的水合肼，将N，N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺中的-N02 还原成-NH2,N，N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺中-C=C-N-中的C-N键断裂，并在反 应体系内进行关环反应，合成步骤如下，所得产物进行过滤，滤液浓缩、减压蒸馏得到4-氯 吲哚纯品135g，合并步骤1)和2)计算收率可得4-氯吲哚所得的摩尔收率为76. 4%; [0041 ]
[0042] 下面通过红外光谱、核磁共振氢谱、质谱对所得的4-氯吲哚进行表征。
[0043]I)、红外光谱数据如下：
[0044]IR(v，cm3 :3372. 8, 2916. 3, 1699. 0, 1399. 8, 1204. 5, 732. 4s。
[0045] II)、核磁共振氢谱数据如下：
[0046] 1H匪R(300K，CDC13) :S= 8. 3132 (s，1H)，7. 32-7. 23 (m，2H)，7. 18-7. 10 (m， 2H) 6. 6940 (s，1H);如图1所示），经过鉴定，核磁共振氢谱测定结果确定为4-氯吲哚。
[0047] III)、质谱仪测定结果如下：
[0048] EI-MS(m/z, % ) 152. 0,如图 2 所示。
[0049] 该化合物分子量为151. 5,谱图中出现了 152. 0的峰，152. 0处的峰为分子离子峰。 质谱测定结果确定为4-氯吲哚。
[0050] 3)4-氯吲哚-3-乙酸乙酯的合成：将76g的4-氯吲哚溶于1L甲苯溶液中，加入 22g的氢氧化钠及5. 7g三乙基苄基氯化铵，在20~35°C温度条件下滴加67g的氯乙酸乙 酯，滴加完毕后，升温至60°C回流反应16小时，趁热过滤，滤液减压浓缩得4-氯吲哚-3-乙 酸乙酯粗品130g;
[0051] 4)4-氯吲哚-3-乙酸的合成：将130g的4-氯吲哚-3-乙酸乙酯粗品溶于500ml 水和500ml甲醇的混合溶剂中，加入60g的氢氧化钠，加热至60~70°C回流反应3小时。 而后将反应液减压浓缩至干，将残液溶于500ml水中，加入500ml二氯甲烷进行洗涤、分层， 采用浓盐酸将水相pH调节至1~2,而后采用乙酸乙酯进行萃取，与有机相合并，再经过无 水硫酸钠进行干燥，浓缩得到95g的4-氯吲哚-3-乙酸粗品，将粗品投入到500ml甲苯溶 液中，搅拌4小时后，过滤、滤饼干燥、用乙醇-水结晶后得到纯品4-氯吲哚-3-乙酸67g。
[0052] 合并步骤3)和4)计算收率可得4-氯吲哚-3-乙酸所得的摩尔收率为63. 8% ; 而以200g的反应起始原料2-氯-6-硝基甲苯计算收率，4-氯吲哚-3-乙酸所得的摩尔收 率为48. 74 %，且其纯度大于99 %。
[0053] 下面通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱对所得的