一种4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法_2

文档序号：9318523阅读：来源：国知局

4-氯吲哚-3-乙酸进行表征。
[0054]I)、核磁共振氢谱数据如下：
[0055] 1H匪R(300K，DMS0) :S= 11. 2564(s，1H)，7. 38-7. 32 (m，2H)，7. 08-6. 98(m， 2H)，3. 9090 (s，2H)。如图3所示，经过鉴定，核磁共振氢谱测定结果确定为4-氯吲哚-3-乙酸。
[0056] II)、核磁共振碳谱数据如下：
[0057]13CNMR(300K，DMS0) :S= 173. 7503,137. 9351，126. 4700,124. 8737,124. 0118， 121. 8602,119. 2866, 110. 8873, 108. 1167。如图4所示，经过鉴定，核磁共振碳谱测定结果确定为4-氯吲噪-3-乙酸。
[0058]III)、LC-MS测定结果如下：
[0059] 如图5所示，质谱分子离子峰为：(M+1) 211. 1，（M+17) 227. 1，质谱测定结果确定为 4-氯吲哚-3-乙酸。
[0060] 实施例2
[0061] -种4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，其步骤如下：
[0062] 1)N,N_二甲基_2_氣_6_硝基苯乙稀胺的合成：同实施例1。
[0063] 2) 4-氯吲哚-3-乙酸乙酯的合成：将步骤1)制得的290g的N,N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺粗品溶于500ml甲醇溶剂中，溶解后，在氮气保护、15°C条件下，加入40g雷尼镍，并滴加300ml的浓度为80%的水合肼，将N，N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺中的_N02还原成-NH2，N，N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺中-C=C-N-中的C-N 键断裂，并在反应体系内进行关环反应，所得产物经过滤、滤液浓缩、减压蒸馏得到4-氯吲哚纯品112g，合并步骤1)和2)计算收率可得4-氯吲哚所得的摩尔收率为63.5%，其纯度大于99%。与实施例1相较可知：单纯地采用醇类作为溶剂的效果不如采用THF和醇类的混合溶剂好。
[0064] 3)4-氯吲哚-3-乙酸乙酯的合成：同实施例1。
[0065] 4) 4_氯吲噪_3_乙酸的合成：同实施例1，以200g的反应起始原料2_氯_6_硝基甲苯计算收率，4-氯吲哚-3-乙酸所得的摩尔收率为40. 51%。
[0066] 实施例3
[0067] -种4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，其步骤如下：
[0068] 1)N,N_二甲基_2_氣_6_硝基苯乙稀胺的合成：同实施例1。
[0069] 2)4-氯吲哚-3-乙酸乙酯的合成：同实施例1。
[0070] 3)4-氯吲哚-3-乙酸乙酯的合成：同实施例1。
[0071] 4)4-氯吲哚-3-乙酸的合成：将130g的4-氯吲哚-3-乙酸乙酯粗品溶于500ml 水和500ml甲醇的混合溶剂中，加入120g的氢氧化钠，加热至60~70°C回流反应3小时。而后将反应液减压浓缩至干，将残液溶于500ml水中，加入500ml二氯甲烷进行洗涤、分层，采用浓盐酸将水相pH调节至1~2,而后采用乙酸乙酯进行萃取，与有机相合并，再经过无水硫酸钠进行干燥，浓缩得到96g的4-氯吲哚-3-乙酸粗品，将粗品投入到500ml二甲苯溶液中，搅拌4小时后，过滤、滤饼干燥、用乙醇-水结晶后得到纯品4-氯吲哚-3-乙酸66g，合并步骤3)和4)计算收率可得4-氯吲哚-3-乙酸所得的摩尔收率为62. 8%，以200g的反应起始原料2-氯_6_硝基甲苯计算收率，4-氯H引噪_3_乙酸所得的摩尔收率为47. 98%，其纯度大于99%。与实施例1相比，可知，加入过量的强碱反而会降低4-氯吲哚-3-乙酸的摩尔收率。
[0072] 实施例4
[0073] -种4-氯B引哚-3-乙酸的制备方法，其步骤如下：
[0074] 1)N,N_二甲基_2_氣_6_硝基苯乙稀胺的合成：同实施例1。
[0075] 2) 4-氯吲哚的合成：按实施例1中的步骤1)制得的290g的N,N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺粗品溶于250mlTHF和250ml甲醇的混合溶剂中，溶解后，在氮气保护、25°C条件下，加入40g的FeCl3/C，并滴加300ml的纯度为80%的水合肼，将N，N-二甲基-2-氯_6_硝基苯乙稀胺中的_N02还原成-NH2,N,N-二甲基_2_氯_6_硝基苯乙稀胺中-C =C-N-中的C-N键断裂，并在反应体系内进行关环反应，合成步骤如下，所得产物进行过滤，滤液浓缩、减压蒸馏得到4-氯吲哚纯品68g，合并步骤1)和2)计算收率可得4-氯吲哚所得的摩尔收率为38. 5 %，与实施例1相比可知，采用FeCl3/C作为催化剂制备4-氯吲哚，所得的摩尔收率大大小于采用雷尼镍作为催化剂所得的收率。
[0076] 3)4-氯吲哚-3-乙酸乙酯的合成：同实施例1。
[0077] 4) 4_氯吲噪_3_乙酸的合成：同实施例1，以200g的反应起始原料2_氯_6_硝基甲苯计算收率，4-氯吲哚-3-乙酸所得的摩尔收率为24. 56%。
[0078] 上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
【主权项】
1. 一种4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，其特征在于，合成路线如下：其中：化合物iv中的X-为氯离子或溴离子；具体步骤如下： 1) 在80~120°C温度条件下、无水DMF溶剂中，化合物i与DMFDM进行缩合反应生成化合物ii; 2) 采用THF和醇类的混合溶剂将化合物ii溶解，在15~30°C温度条件下、惰性气氛中，加入雷尼镍并滴加水合肼进行反应，反应完全后得到化合物iii; 3) 采用溶剂将化合物iii溶解，加入无机强碱、相转移催化剂，在20~35°C温度条件下滴加化合物iv进行取代反应，滴加完毕后，升温回流，反应完全后得到化合物V; 4) 将化合物V水解制得目标产物4-氯吲哚-3-乙酸。2. 根据权利要求1所述的4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤4)的具体操作如下：将化合物V溶解在醇类与水的混合溶剂中，而后加入氢氧化钠，加温回流，反应完全后得到产物4-氯吲哚-3-乙酸。3. 根据权利要求2所述的4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤4) 中所投加的化合物V与氢氧化钠的质量比为1:0. 4~2。4. 根据权利要求1所述的4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，其特征在于：步骤1)中，化合物i与DMFDM的质量比为I:0.9~1.2 ;步骤2)中，化合物ii、水合肼的质量比为1:1~ 2 ;步骤3)中，化合物iii、无机强碱、化合物iv的质量比为1:0. 29~0. 5:0. 85~1。5. 根据权利要求1或4所述的4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述的无机强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或多种的混合物。6. 根据权利要求1所述的4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，其特征在于：步骤3)中用于溶解所述化合物iii的溶剂为甲苯、乙苯、二甲苯中的一种或多种的混合物。7. 根据权利要求1或6所述的4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述的相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种或多种的混合物。8. 根据权利要求7所述的4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述的相转移催化剂的投料质量为所述化合物iii的5%~15%。9. 根据权利要求1所述的4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，其特征在于：步骤2)中的所述雷尼镍的投料质量为所述化合物ii的5 %~20 %。
【专利摘要】本发明公开了一种4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，其具体步骤如下：1）在80~120℃温度条件下、无水DMF溶剂中，化合物ⅰ与DMFDMA进行缩合反应生成化合物ⅱ；2）采用THF和醇类的混合溶剂将化合物ⅱ溶解，在15~30℃温度条件下、惰性气氛中，加入雷尼镍并滴加水合肼进行反应，反应完全后得到化合物ⅲ；3）采用溶剂将化合物ⅲ溶解，加入无机强碱、相转移催化剂，在20~35℃温度条件下滴加化合物ⅳ进行取代反应，滴加完毕后，升温回流，反应完全后得到化合物ⅴ；4）将化合物ⅴ水解制得目标产物4-氯吲哚-3-乙酸。本制备方法中所采用的原料无剧毒品，整个反应过程安全。
【IPC分类】C07D209/18
【公开号】CN105037239
【申请号】CN201510428781
【发明人】曾鹏程, 顾晓春, 刘宁, 陆超
【申请人】苏州卡耐博生物技术有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年7月21日

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