专利名称：使用碳酸二甲酯的吲哚化合物的甲基化反应的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用碳酸二甲酯(“DMC”)进行吲哚化合物的N-甲基化反应。
化合物3-(1-甲基吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮是蛋白激酶C(“PKC”)的选择性抑制剂，在口服治疗实体瘤以及治疗如风湿性关节炎的自身免疫性疾病中被用作抗有丝分裂剂。该化合物公开于U.S.P.5,057,614，其内容结合在此作为参考。制备该化合物的合成路径中用碘代甲烷作为甲基化试剂(参见例如U.S.申请号09/268,887，该申请说明了在吲哚甲基化中使用碘代甲烷来合成类似化合物，其内容结合在此作为参考)。不幸的是，碘代甲烷剧毒且沸点低。向大气中释放碘代甲烷是严格限制的。因此，需要无环境污染的吲哚化合物甲基化方法。
下面的流程图显示了一种制备3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-6-硝基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮的方法。 普通的甲基化试剂，如卤代甲烷(MeX；X＝Cl、Br、I)和硫酸二甲酯(“DMS”)可用于在温和的反应条件下甲基化O-、C-和N-。但是，如上述的碘代甲烷，这些试剂在环境和操作安全性方面存在严重的隐患。另一方面，碳酸二甲酯为比较安全、无毒且无环境污染的甲基化试剂。使用寸的副产品，甲醇和二氧化碳也没有处理上的问题。而且，对于上述这类抗有丝分裂剂，制备时需要对两个吲哚环进行甲基化，需要两个甲基。尽管已有报道(Tondo，P.，Selva，M.，and Bomben，A.，Org.Dynth.1998，76，169)DMC可用于甲基化芳基乙腈的α位，还没有人提出用DMC甲基化含吲哚环的化合物，N-甲基化吲哚环则更少。
不幸的是，用现有技术方法使用DMC一般需要高反应温度(＞180℃)、不锈钢高压釜、高压和大大过量的碳酸二甲酯(作为溶剂和甲基化试剂)。借助于催化剂，可以使用低一些的反应温度(100℃)。但是，这种催化剂(例如冠醚)一般是剧毒的，而且需要加压反应器。
在吲哚环N-甲基化中发明性地使用碳酸二甲酯组成了本发明的一部分，并公开于欧洲专利申请EP00/13026。
因此，本发明满足了本领域的如下需求在不需要高压或高温的条件下，甲基化吲哚化合物中氮原子的“绿色”方法。
本发明提供了制备分子式I的甲基化吲哚化合物的方法 其中R1选自卤素，C1-C6烷基，C1-C6链烯基，-OCH3，-NO2，-CHO，-CO2CH3和-CN；R2选自C1-C6烷基，-CO2CH3，-CN，-CHO，-NH2，-N(C1-C6烷基)2，-(CH2)nCOOH和-(CH2)nCN，其中n是1-4的整数，包括1和4。该方法包括化学式如下的化合物和碳酸二甲酯在合适的碱或催化剂存在下的常压反应 其中R1和R2如上。
在优选的实施方案中，当R1为硝基且位于6位时，R2为氢。在另一优选实施方案中，当R1是氢，R2为乙腈。
本描述中术语“烷基”，单独或组合使用时表示含1-6个碳原子的直链或支链烷基。直链和支化的C1-C6烷基的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基同分异构体和己基同分异构体。
术语“链烷基”指的是如对烷基所定义的烃链，其中含至少一个烯烃双键(包括，例如乙烯基、烯丙基和丁烯基)。
一般地，反应在约120℃～约134℃的温度下进行，更优选的温度为约126℃～约130℃。
优选反应在溶剂存在下进行，例如N，N-二甲基甲酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，最优选的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
优选地，反应在相转移催化剂存在下进行，例如溴化四丁基铵或18-冠-6，最好的催化剂是溴化四丁基铵。相转移催化剂是本领域所已知的，公开于例如Surv.Prog Chem.9，1-54(1980)；Chem.Unserer Zeit 12，161-168(1978)；Makosza，in Scheffold，Modem Synthetic Methods，Bd.1，S.7-100，FrankfurtSalle u.Sauerlnder 1976.Polymer 20，1048 ff.(1979).Angew.Chem.91，464-472(1979)。
该方法可以包括在碱存在下的反应，例如氢氧化钾，氢氧化钠和碳酸钾，最优选的碱是碳酸钾。
碱可以是碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。当然反应可以在碱和催化剂同时存在的条件下进行。
例如，反应中优选碱选自氢氧化钾，氢氧化钠和碳酸钾，且催化剂是相转移催化剂。优选的碱选自氢氧化钾，氢氧化钠和碳酸钾，优选的催化剂选自溴化四丁基铵和18-冠-6。
反应时间可以变化，但很容易由有经验的技术人员决定。优选的反应寸间为0.75小时～36小时，优选1小时～26小时，更优选1小时～10小时。
优选的化合物包括R1在6位且R2是氢(R1优选硝基)，以及R1是氢且R2是乙腈的化合物。
本发明还涉及使用上述方法来制备化学式I的化合物和制备3-(1-甲基吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基吲哚-3-基)-14-吡咯-2，5-二酮。
特别是本发明涉及制备3-(1-甲基吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基吲哚-3-基)-14-吡咯-2，5-二酮的方法，该方法包括a)甲基化吲哚化合物中的氮原子，如前所述，该化合物中R1位于6位，且R2是氢，随后b)化学式I的化合物 和(COCl)2反应以获得化学式II的化合物； c)化学式II的化合物和化学式III的化合物偶合反应。 最后，本发明涉及用所述的和要求保护的方法制备的化学式I的化合物。
本发明将按照优选实施方案来描述。陈列这些实施方案是为了帮助理解本发明，而不要理解为对本发明的限制。
该N-甲基化方法一般只需要2.2当量的碳酸二甲酯，适合的温度和常压。此处所用的术语“常压”指的是正常的大气压。下列示范性的方法一般只需要催化数量的溴化四丁基铵(“TBAB”)或18-冠-6，而不需要使用碱。作为替代，或另外，也可以使用碱，例如氢氧化钾，氢氧化钠或碳酸钾。碳酸钾和TBAB都很容易用如下包括加水在内的分离方法从产品中除去。有经验的技术人员很容易确定催化数量的TBAB或18-冠-6，以及适当数量的碱，例如氢氧化钾，氢氧化钠或碳酸钾。一般，对于TBAB而言，这些催化剂/基质数量以重量计，为约百分之五(5％)～约百分之八十(80％)。催化剂/基质的优选范围以重量计，为约20％～约40％，最优选为约20％～约30％。对于18-冠-6，催化剂/基质的数量以重量计，一般为约5％～约10％。优选地，18-冠-6以催化剂/基质的重量比为约5％的数量存在。
所述方法可以以如下方式进行在碱或催化剂存在下，将吲哚基质和碳酸二甲酯混合于合适的溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)或1-甲基-2-吡咯烷酮(“NMP”)，接着短时间(一般2-3小时)地加热回流反应混合物。反应温度的选择很容易地由技术人员确定。反应温度通常高于反应物的沸点，对于DMC而言约90℃。反应可以通过加水终止，其后或者通过过滤或者用合适的溶剂萃取获得反应产物。该方法一般得到高产率、高质量的所需产物。例如，当使用6-硝基吲哚进行反应时，可获得96％纯度为99.5％(重量)的1-甲基-6-硝基吲哚。只检测到0.3％的一种杂质。
下述的方法是一般的过程。如果产物不是固体，则无须过滤，取而代之，可用合适的溶剂，例如叔丁基·甲基醚或乙酸乙酯，将所需产物从水性混合物中提取出来。
研究了不同取代基对使用DMC进行吲哚体系甲基化的影响。表1记录了几种吸电子官能团对N-甲基化反应的影响。无论是在反应时间还是所得N-甲基化吲哚的产率上，当官能团位于吲哚体系的苯环或吡咯环上时，都没有大的差别。所有用这种方法测试的基质都给出了高产率(＞95％)，只有吲哚-3-甲醛例外，其所得的相应N-甲基化吲哚的产率为85％。
表1、吸电子取代基对吲哚N-甲基化的影响
R基团可以位于吲哚体系中除1位以外的任何位置。也研究了吲哚-3-羧酸和碳酸二甲酯之间的反应。O-甲基化和N-甲基化之间的选择性并没有预期的那么高。但是，正如预期的，在反应条件下，羧基的酯化反应要比N-甲基化反应快一些。例如，吲哚-3-丙酸和碳酸二甲酯在碳酸钾存在下、在DMF中的反应，在回流温度下反应4小时后同时得到产率为65％的O，N-二甲基化物，以及30％的O-甲基化产物。在反应混合物再加热回流4小时后，只获得单独产率为93％的O，N-二甲基化产物。如表2所演示的，对于吲哚-3-乙酸也观察到类似的结果。但是当吲哚-3-羧酸在典型反应条件下反应时，在获得50％的二甲基化产物的同时，分离到45％的N-甲基吲哚，该化合物是由于吲哚-3-羧酸在反应温度(128℃)下脱羧作用而产生的。
表2、吲哚羧酸用碳酸二甲酯进行N-和O-甲基化反应速率上的差别。
与上相同，取代基可以连接在吲哚核上除1位以外的任何位置上。
同样用碳酸二甲酯作为甲基化试剂，研究了含给电子基团的吲哚体系的N-甲基化反应。例如，用碳酸二甲酯对5-甲氧吲哚进行N-甲基化，回流5小时得到单产率为97％的1-甲基-5-甲氧吲哚。但是，其他吲哚物质，例如2-甲氨甲基吲哚，吲哚-3-甲醇，吲哚-3-乙醇和色胺的产物为不确定的复杂混合物。这些结果表明用碳酸二甲酯进行N-甲基化不适用于这种吲哚体系。
本发明的一方面还是利用本发明的方法来制备化学式I的化合物。
为了进一步解释如何利用本方法，用吲哚-3-乙腈作为基质来检验吲哚氮原子甲基化和分子中存在的活化亚甲基的C-甲基化之间的选择性。但是如表3中所见的，通过改变反应条件，碳酸二甲酯可用于优先N-甲基化吲哚-3-乙腈，而只有少量C-甲基化同时发生。在碳酸钾存在下，吲哚-3-乙腈除了生成89％的预期产物1-甲基吲哚-3-乙腈外，还产生8％的C，N-二甲基化副产物，rac.-2-(1-甲基吲哚-3-基)丙腈。借助相转移催化剂(“PTC”)，例如18-冠-6或溴化四丁基铵，二甲基化副产物的生成率被压制到约3％。在后者的反应条件下，分离得到约90％的所需产物，1-甲基吲哚-3-乙腈。
流程图3
表3、吲哚-3-乙腈的N-和C-甲基化之间的选择性
向装备了热电偶、冷凝器和加料漏斗的500ml三口瓶中加入吲哚-3-乙腈(10.0g，0.064mol)、碳酸钾(5.0g，36mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(60ml)和碳酸二甲酯(11.0ml，0.13mol)。加热该混合物至124±1℃。反应进程用HPLC监控。在此温度下10小时后，已经检测不到初始吲哚的存在。然后将反应混合物冷却至0～-5℃。加水(140ml)以形成沉淀。在-5℃下搅拌混合物1小时，然后过滤收集固体，用水(150ml)洗涤，45℃高真空干燥24h，得到褐色固体的1-甲基吲哚-3-乙腈(I和II，9.69g，89％)。
将吲哚-3-乙腈(4.0g，25.6mmol)、氢氧化钾(片状(pallet)，2.5g)、碳酸二甲酯(8mL，94.9mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物和0.5g溴化四丁基铵混合在一起，128℃加热10小时。此时反应混合物的分析表明主要为两种化合物的混合物1-甲基吲哚-3-乙腈(94.4％)以及鉴定为rac.-2-(1-甲基吲哚-3-基)丙腈的第二个次要组分(3.1％)。检测不到初始的吲哚物质。将反应混合物冷却至室温，再用水(120ml)稀释。将混合物冷却至-15℃，形成沉淀。在该温度下搅拌混合物1h。滤掉产生的固体，庚烷(50ml)洗涤，25℃下真空干燥，得到3.60g 1-甲基吲哚-3-乙腈(I)和C，N-二甲基化副产物(II)。
权利要求
1.制造化学式I的甲基化吲哚化合物的方法， 其中R1选自卤素，C1-C6烷基，C1-C6链烯基，-OCH3，-NO2，-CHO，-CO2CH3和-CN；R2选自C1-C6烷基，-CO2CH3，-CN，-CHO，-NH2，-N(C1-C6烷基)2，-(CH2)nCOOH和-(CH2)nCN，其中n是1-4的整数，包含1和4，该方法包括化学式如下的化合物和碳酸二甲酯在碱和/或催化剂存在下的常压反应 其中R1和R2如上。
2.权利要求1的方法，其中反应在溶剂存在下进行。
3.权利要求1-2的方法，其中反应在溶剂存在下进行，该溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮。
4.权利要求1-3的方法，其中反应在N，N-二甲基甲酰胺存在下进行。
5.权利要求1-4的方法，其中反应在相转移催化剂存在下进行。
6.权利要求1-5的方法，其中反应在相转移催化剂存在下进行，该相转移催化剂选自溴化四丁基铵或18-冠-6。
7.权利要求1-6的方法，其中相转移催化剂为溴化四丁基铵。
8.权利要求1-7的方法，其中反应在碱存在下进行。
9.权利要求1-8的方法，其中反应在碱存在下进行，该碱选自氢氧化钾、氢氧化钠和碳酸钾。
10.权利要求1-9的方法，其中反应在碳酸钾存在下进行。
11.权利要求1-10的方法，其中反应在碱和催化剂同时存在下进行。
12.权利要求1-11的方法，其中反应在选自氢氧化钾、氢氧化钠和碳酸钾的碱以及相转移催化剂存在下进行。
13.权利要求1-12的方法，其中反应在选自氢氧化钾、氢氧化钠和碳酸钾的碱以及选自溴化四丁基铵和18-冠-6的催化剂存在下进行。
14.权利要求1-13的方法，其中R1位于6位，且R2是氢。
15.权利要求1-14的方法，其中R1是硝基。
16.权利要求1-13的方法，其中R1是氢，R2是乙腈。
17.制备3-(1-甲基吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基吲哚-3-基)-14-吡咯-2，5-二酮的方法，该方法包括d)如权利要求1-16定义的反应，其中R1位于6位，且R2是氢；接着e)化学式I的化合物 和(COCl)2反应以获得化学式II的化合物； 以及f)化学式II的化合物和化学式III的化合物偶合反应
18.采用权利要求1-16的方法制备化学式I的化合物。
19.采用权利要求1-17的方法制备3-(1-甲基吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基吲哚-3-基)-14-吡咯-2，5-二酮。
20.用权利要求1-16的方法制备的化学式I的化合物。
21.以上所述的新方法和用途。
全文摘要
在碱和/或催化剂存在下，常压下用碳酸二甲酯从非甲基化前体制造化学式(I)的甲基化吲哚化合物的方法，其中R
文档编号C07D209/12GK1425003SQ01808303
公开日2003年6月18日 申请日期2001年4月10日 优先权日2000年4月19日
发明者江兴龙 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司